顏存糧，聶李平，謝聞悅，鄭若洋，姜 航，紀(jì) 玲

北京大學(xué)深圳醫(yī)院檢驗科，廣東深圳 518036

彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是一種以血液凝血-抗凝血與纖溶-抗纖溶失衡為病理特征的臨床血栓-出血綜合征，主要并發(fā)于感染性疾病、產(chǎn)科意外、外科手術(shù)及創(chuàng)傷、惡性腫瘤及白血病等。臨床上的DIC通常是指已出現(xiàn)了出血和/或多個器官功能障礙的繼發(fā)性纖溶期，即顯性DIC，其預(yù)后兇險且病死率極高[1]。所以，盡早準(zhǔn)確診斷DIC非常重要。日本衛(wèi)生福利部(JMHW)的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)囊括了早期DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國際血栓與止血協(xié)會(ISTH)于2001年推出了顯性DIC和非顯性DIC診斷的積分系統(tǒng)，仍處于初步應(yīng)用階段，上述評分系統(tǒng)與早期DIC診斷相關(guān)的應(yīng)用研究較少。2017年，我國在大樣本、多中心的回顧性和前瞻性研究結(jié)果基礎(chǔ)上形成了中國DIC診斷積分系統(tǒng)(CDSS)，但該標(biāo)準(zhǔn)中未明確早期DIC或非顯性DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。目前，CDSS標(biāo)準(zhǔn)在早期DIC診斷中的應(yīng)用研究很少，均是將CDSS標(biāo)準(zhǔn)作為DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于評價其他指標(biāo)早期診斷DIC的價值[3-14]。本課題組通過設(shè)計前瞻性觀察研究，探討了CDSS在ICU患者早期DIC診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)納入2019年1月至2022年4月入住本院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)且疑似DIC的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)24 h內(nèi)血小板計數(shù)(PLT)降低20×109/L或臨床初次申請DIC確診項目[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體和PLT]檢查的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次納入后3 d內(nèi)不能獲得至少連續(xù)3次(含首次)上述6項檢測指標(biāo)者；(2)期間使用華法林、肝素等抗凝藥物者；(3)第一次CDSS評分已達(dá)到DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集與分析 PLT計數(shù)采用Sysmex全自動血細(xì)胞分析儀和配套試劑檢測；PT、APTT、FIB、D-二聚體采用Stago全自動凝血分析儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測。

1.2.2DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)與分組 根據(jù)CDSS計算獲得的評分，參考文獻(xiàn)[1]中的標(biāo)準(zhǔn)(非惡性血液病的評分≥7分，惡性血液病的評分≥6分)判斷是否為DIC。(1)早期DIC組：若首次評分不符合DIC診斷，繼續(xù)每天重復(fù)1次相關(guān)指標(biāo)的檢測并進(jìn)行重復(fù)評分，每個患者連續(xù)評分3 d(特殊情況可增加評分次數(shù))，若第2或第3天評分診斷為DIC，則該患者納入早期DIC組，其在確診為DIC的前1次評分納入統(tǒng)計；(2)對照組：連續(xù)幾次監(jiān)測均未達(dá)到診斷為DIC的標(biāo)準(zhǔn)，將該患者第1、2、3天的CDSS評分?jǐn)?shù)據(jù)分類為3個不同的亞組分別記為CDSS1、CDSS2和CDSS3并納入統(tǒng)計。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行受試者工作特征(ROC)曲線分析、計算ROC曲線下面積(AUC)和確定最佳的診斷界值(cut-off值)。同時，計算診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和診斷比值比，結(jié)合臨床確定適用的最佳cut-off值作為臨床推薦應(yīng)用的cut-off值。為了便于統(tǒng)計分析，惡性血液病患者的CDSS評分均加1分再進(jìn)行ROC曲線分析。兩組之間年齡的比較用獨立樣本的t檢驗；性別及臨床疾病構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗；對照組內(nèi)的積分比較用配對t檢驗；對照組與早期DIC組之間的比較用獨立樣本的t檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入研究患者的臨床基本信息 本研究初次納入患者183例，根據(jù)CDSS標(biāo)準(zhǔn)判斷為早期DIC組66例，對照組117例。納入研究的患者以有感染的患者為主，占79.2%(145例)，手術(shù)或創(chuàng)傷患者15例，惡性血液病11例，產(chǎn)科2例(患者所占比例較低)，其他10例，見表1。DIC組和對照組間年齡、性別及臨床疾病構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 患者分組及臨床基本信息

2.2早期DIC組與對照組第1、2、3天的CDSS積分比較 早期DIC組的積分為(5.4±0.8)分，顯著高于對照組第1、2、3天的積分,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且對照組第1、2、3天的CDSS積分依次遞增，其中第2、3天的積分均較第1天高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而第2、3天積分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 早期DIC組與對照組第1、2、3天的CDSS積分比較

2.3CDSS積分標(biāo)準(zhǔn)在ICU患者中診斷早期DIC的價值 對照組患者第1、2、3天的CDSS積分的AUC分別為0.850(95%CI：0.793～0.908)、0.784(95%CI：0.716～0.853)和0.715(95%CI：0.641～0.789)。從ROC曲線可以看出CDSS應(yīng)用在ICU患者早期DIC識別具有較高的診斷價值，其中以首次評分作為對照組的診斷價值最大,見圖2。不同cut-off值水平下的診斷效能指標(biāo)包括診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和診斷比值比，見表2。

注：ROC曲線分析獲得的最佳cut-off值為5分。

表2 不同cut-off值水平下的診斷效能

3 討 論

納入研究的183例疑似DIC的患者根據(jù)CDSS標(biāo)準(zhǔn)判斷分為早期DIC組66例和對照組117例，患者類型以感染患者為主，占79.2%(145例)，其余為手術(shù)或創(chuàng)傷(15例)、惡性血液病(11例)、產(chǎn)科(2例,患者比例較低)，可能與惡性血液病病情進(jìn)展快，首次評分診斷為DIC的比例更多有關(guān)。所有患者在第2次及以后的評分中被確診為DIC的例數(shù)為66例，發(fā)生率為36.1%，稍高于WADA等[15]的研究報道(29.5%)。

由于DIC患者的病情進(jìn)展快速，為了更早識別DIC，需要連續(xù)動態(tài)監(jiān)測和評分。本研究結(jié)果顯示，早期DIC組的平均積分為(5.4±0.8)分，顯著高于對照組第1、2、3天的積分(P<0.05)，且對照組第1、2、3天的CDSS積分依次遞增，其中第2、3天的積分均較第1天高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而第2、3天積分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，對照組第1、2、3天CDSS評分的AUC依次遞減，分別為0.850(0.793～0.908)、0.784(0.716～0.853)和0.715(0.641～0.789)。這可能與CDSS納入的5個檢測項目(PLT、PT、APTT、FIB、D-二聚體)均與凝血-纖溶系統(tǒng)的激活有關(guān)。對照組患者的評分動態(tài)升高提示凝血-纖溶系統(tǒng)的激活程度逐步增強，第2、3天的評分與早期DIC患者的評分越來越接近而更難鑒別，提示對照組患者的病理生理過程與DIC患者的早期狀態(tài)相似，二者很難鑒別，這與其他研究者的觀點一致[11-15]。

ROC曲線分析已廣泛用于綜合評價診斷性試驗的診斷價值，通過計算ROC曲線AUC的大小可以直觀比較不同試驗的診斷價值大小，AUC越大提示診斷價值越大。對照組患者首次評分最低且AUC最大，提示對照組患者在首次CDSS評分時更易與早期DIC組患者進(jìn)行區(qū)分。ROC曲線確定最佳診斷cut-off值為5分，若將該值應(yīng)用于臨床的漏診率和誤診率均不低，分別為12.1%和32.5%，同時cut-off值水平下的診斷比值比并不是最高的，因而不推薦該值應(yīng)用于臨床。

對于動態(tài)監(jiān)測的指標(biāo)來說，臨床醫(yī)生期望在初期能得到一個漏診率較低且陰性預(yù)測值較高的判斷界值，盡可能排除一部分患者，保留高風(fēng)險的患者繼續(xù)監(jiān)測。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)cut-off值設(shè)定為4分或6分時，其診斷比值比相對較高。若將上述判斷界值應(yīng)用于臨床，可以這樣理解：(1)假定某醫(yī)院疑似DIC患者中早期DIC的患病率約為36.1%時,若某疑似DIC患者的首次評分≥4分且未達(dá)到DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)時，判定其處于早期DIC狀態(tài)的概率為48.1%(即陽性預(yù)測值)，此時的漏診率較低，為4.5%，但誤診率較高，為59.0%，因此需要繼續(xù)關(guān)注并動態(tài)監(jiān)測評分并再次判斷是否會進(jìn)展為早期DIC；而當(dāng)其首次評分<4分時，判定為非早期DIC且繼續(xù)監(jiān)測不會進(jìn)展為早期DIC的概率為96.6%(即陰性預(yù)測值)，除非必要可暫停繼續(xù)監(jiān)測；(2)若某疑似DIC患者的首次評分≥6分且未達(dá)到DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)時，判定其處于早期DIC狀態(tài)的概率為80.4%，此時的漏診率雖高為39.4%但誤診率較低為8.5%，提示其需要密切關(guān)注并進(jìn)一步動態(tài)監(jiān)測評分再次判斷是否會進(jìn)展為DIC；而當(dāng)首次評分<6分時，判定為非早期DIC且繼續(xù)監(jiān)測不會進(jìn)展為早期DIC的概率為81.2%?？偠灾?，CDSS首次評分<4分時基本可排除早期DIC，≥4分時則建議進(jìn)一步監(jiān)測再次評分加以判斷是否會進(jìn)展為早期DIC；若首次評分≥6分判定為早期DIC的可能性較大，建議密切關(guān)注再次評分判斷是否會進(jìn)展為DIC，必要時結(jié)合臨床適當(dāng)干預(yù)。

綜上所述，對于疑似DIC的ICU患者，CDSS在早期DIC的診斷中具有較高的價值。由于本研究為前瞻性觀察研究，有相當(dāng)一部分疑似DIC患者因缺乏連續(xù)動態(tài)觀察數(shù)據(jù)被排除，可能帶來一定的選擇性偏倚；本研究納入的樣本量相對較少，上述結(jié)論尚需在臨床上擴(kuò)大樣本應(yīng)用中得到進(jìn)一步應(yīng)用證實。早期DIC與非DIC患者難以鑒別，已有不少關(guān)于分子標(biāo)志物應(yīng)用于在早期DIC診斷的研究提示可以更好地加以區(qū)分，但其對早期DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有比較明確的定義[11-15]。因此，在此研究的基礎(chǔ)上，聯(lián)合CDSS和分子標(biāo)志物用于診斷早期DIC值得進(jìn)一步探討。