徐歆桐 綜述 徐全剛 魏世輝 審校

1解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100853;2解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心,北京 100039;3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心,北京 100853

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一種以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)炎性脫髓鞘性疾病[1-2]。抗水通道蛋白4抗體(aquaporin 4 antibody,AQP4-Ab)與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AQP4結(jié)合是NMOSD疾病的關(guān)鍵觸發(fā)點(diǎn),抗AQP4-Ab存在于50%以上的NMOSD患者中[3]。但是抗體陰性的NMOSD患者的致病因素尚不明確。除了抗體檢測(cè)外,關(guān)于細(xì)胞因子水平變化的研究可能也有助于闡明NMOSD的免疫發(fā)病機(jī)制,一些證據(jù)提示CD4+T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子可能參與NMOSD的發(fā)病。

細(xì)胞因子是一類具有免疫活性的小分子多肽,它們常在細(xì)胞受到外界刺激時(shí),以旁分泌、自分泌及內(nèi)分泌的方式釋放,在CNS中可由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等分泌。它們?cè)跇O低濃度下即可與其靶細(xì)胞特異性的受體結(jié)合,并通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞,激活轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)免疫過(guò)程中的細(xì)胞功能。已知的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、干擾素(interferon,IFN)、集落刺激因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)等。已有研究發(fā)現(xiàn),具有異常免疫反應(yīng)相關(guān)感染或疾病的患者體液中的細(xì)胞因子水平升高[4]。目前越來(lái)越多的研究涉及腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)和血液生物標(biāo)志物水平及其在CNS脫髓鞘性疾病中的作用,也證實(shí)了NMOSD與細(xì)胞因子分泌失調(diào)有關(guān),而IL是其中至關(guān)重要的一員,且NMOSD患者CSF和血液中相關(guān)的IL水平會(huì)在發(fā)病的不同時(shí)期發(fā)生變化[5-6]。IL是否有可能作為診斷NMOSD的免疫生理標(biāo)志物,本文將對(duì)不同種類IL進(jìn)行綜述。

1 IL類細(xì)胞因子的生物學(xué)功能及臨床特征

IL是細(xì)胞因子中的一大類,其在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互傳遞信號(hào),激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL可以對(duì)不同的細(xì)胞發(fā)揮不同的生物功能,而不同的IL也可以發(fā)揮相似和重疊的功能。

1986年,Mosmann等[7]首次提出將CD4+T細(xì)胞分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞被定義為針對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的“細(xì)胞免疫”介體,其產(chǎn)生IL-2和IFN-γ,同時(shí)也產(chǎn)生其他細(xì)胞因子,如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和TNF;Th2細(xì)胞被定義為分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-10的細(xì)胞,參與針對(duì)細(xì)胞外病原體的“體液免疫”[7]。有研究發(fā)現(xiàn)另一種以產(chǎn)生IL-17為主的Th細(xì)胞系譜系,并將其定義為Th17細(xì)胞[8]。目前已有許多證據(jù)證明Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子,如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、TGF-β以及Th1和Th2細(xì)胞相關(guān)的IL與NMOSD的疾病進(jìn)展有關(guān)。另外調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞(Tregs)可通過(guò)限制包括Th細(xì)胞在內(nèi)的各種免疫細(xì)胞的活化、增生、存活和促炎功能,對(duì)免疫反應(yīng)起抑制作用。了解這些細(xì)胞因子的特性對(duì)于認(rèn)識(shí)細(xì)胞因子在不同微環(huán)境中的致病作用或調(diào)節(jié)作用,以及其對(duì)疾病的活動(dòng)性的影響具有重要意義。

1.1 Th2細(xì)胞介導(dǎo)的IL

1.1.1IL-4 IL-4主要來(lái)源于Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞[9]。IL-4通過(guò)其受體(IL-4 receptor a,IL-4Ra)誘導(dǎo)白細(xì)胞存活,對(duì)Th2分化和活化的巨噬細(xì)胞至關(guān)重要?，F(xiàn)已證明,IL-4兼具抗炎和促炎的作用。發(fā)生炎癥反應(yīng)后的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-4,以抑制炎癥細(xì)胞因子(如TNF)分泌,而巨噬細(xì)胞的激活也可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[10]。一方面,研究者利用IL-4基因敲除小鼠模型證實(shí)了IL-4對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)和保護(hù)作用,在沒(méi)有CNS衍生的IL-4的情況下,淋巴細(xì)胞和周圍浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量均顯著增加,導(dǎo)致更嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)[11-12]。另一方面,在既往實(shí)驗(yàn)研究中用IL-4預(yù)處理C57BL/6小鼠巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)多種促炎因子的分泌,例如TNF-α和IL-1α,進(jìn)而明確了其促炎的作用[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)患者的血清IL-4水平明顯高于對(duì)照組人群[10]。此外,與AQP4-Ab陰性的NMO患者相比,AQP4-Ab陽(yáng)性的NMO患者血清IL-4水平明顯升高,這提示AQP4-Ab也影響IL-4水平[10]。

1.1.2IL-10 IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子,在預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病中起著至關(guān)重要的作用。IL-10在獲得性免疫系統(tǒng)的許多細(xì)胞中都有表達(dá),包括Th1、Th2、Th17、Tregs、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞[6,14]。IL-10通過(guò)激活單核-巨噬細(xì)胞有效抑制IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、GM-CSF、粒細(xì)胞集落刺激因子、TNF及IL-10本身的產(chǎn)生,也能夠抑制與單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞募集有關(guān)的趨化因子的表達(dá),從而抑制炎癥反應(yīng)。在AQP4-Ab陽(yáng)性的NMOSD患者中,B細(xì)胞被認(rèn)為是主要致病細(xì)胞,特別是產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和漿細(xì)胞主要通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子(包括IL-10,IL-35和TGF-β)來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[15]。但一些研究表明,NMOSD患者的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞存在缺陷,如Cho等[16]發(fā)現(xiàn),與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)和健康個(gè)體相比,NMOSD患者血液中的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例和B細(xì)胞分泌IL-10均減少,其中AQP4-Ab陽(yáng)性患者的IL-10水平更低。

在動(dòng)物模型中證明,IL-10基因缺陷小鼠在腸道內(nèi)定植特定的微生物后比正常小鼠更易發(fā)展為炎癥性腸病[17],IL-10缺陷型小鼠轉(zhuǎn)移Tregs未能抑制EAE,表明Tregs可能依賴IL-10的機(jī)制來(lái)控制EAE[8,11]。在臨床研究中,Monteiro等[18]發(fā)現(xiàn),NMOSD患者血清IL-10水平明顯高于正常對(duì)照組;Wang等[19]也發(fā)現(xiàn)了NMO患者血清中IL-10的水平高于MS患者和正常對(duì)照組;Uzawa等[5]發(fā)現(xiàn)CSF中IL-10水平高于對(duì)照組人群,且與AQP4-Ab效價(jià)呈正相關(guān)。在一項(xiàng)檢測(cè)急性視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)患者血清和CSF細(xì)胞因子實(shí)驗(yàn)中,ON組CSF中IL-10水平高于對(duì)照組,且視力損害時(shí)間越短的ON患者CSF和血清中IL-10水平也越高,因此該研究認(rèn)為癥狀持續(xù)時(shí)間較短的ON患者CSF和血清中IL-10水平升高可能提示存在抗炎反應(yīng)[20]?；谝陨涎芯?我們推測(cè)IL-10是一種重要的調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。

1.2 Th17細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)IL

Th17細(xì)胞是CD4+T淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞組,是高度促炎的效應(yīng)T細(xì)胞,其特征是產(chǎn)生大量的IL-6、IL-8、IL-17、IL-21、IL-23和粒細(xì)胞集落刺激因子等[21]。Th17細(xì)胞已被證明參與了許多自身免疫疾病的病理過(guò)程,例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和MS[22]。Th17細(xì)胞具有破壞血-腦屏障(blood-brain barrier,BBB)和進(jìn)入CNS的能力,并在CNS自身免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用?，F(xiàn)多認(rèn)為Th17相關(guān)的細(xì)胞因子與NMOSD的疾病進(jìn)展有關(guān)。

1.2.1IL-6 IL-6是一種促炎性細(xì)胞因子,可由多種免疫細(xì)胞和活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌[5]。IL-6具有多種功能,能夠促進(jìn)活化的B細(xì)胞合成免疫球蛋白,并促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化為Th17或細(xì)胞毒性T細(xì)胞[6,23]。

NMOSD的病理生理過(guò)程和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)十分復(fù)雜,目前尚未完全了解清楚。研究者認(rèn)為,IL-6誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞,進(jìn)而為活化B細(xì)胞提供支持。IL-6還促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,誘導(dǎo)AQP4-Ab的產(chǎn)生。BBB對(duì)抗體的通透性增加,促炎性細(xì)胞滲透到CNS中,導(dǎo)致AQP4-Ab與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AQP4通道結(jié)合。進(jìn)一步激活補(bǔ)體產(chǎn)生炎性介質(zhì)是NMOSD的一個(gè)重要致病機(jī)制[24]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一個(gè)內(nèi)肽酶家族,可以介導(dǎo)降解大腦毛細(xì)血管的細(xì)胞外基質(zhì)成分(包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原纖維等)參與BBB的破壞。Uchida等[25]發(fā)現(xiàn)NMO患者CSF/血清白蛋白比值與CSF中MMP-2和IL-6濃度呈正相關(guān),進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),MMP-2水平與IL-6水平也呈顯著正相關(guān),推測(cè)IL-6和MMP-2可能對(duì)NMO患者BBB的破壞有特殊作用。Tasaki等[26]也證實(shí)這一觀點(diǎn),發(fā)現(xiàn)直接給正常動(dòng)物靜脈注射或腹腔注射AQP4-Ab不能成功誘導(dǎo)疾病的發(fā)生,因而考慮NMO的發(fā)病機(jī)制中存在著觸發(fā)BBB破壞的關(guān)鍵分子,除了AQP4-Ab的作用外,血清中的細(xì)胞因子可能通過(guò)自分泌增加MMP-2/9而降低BBB的屏障功能使抗體進(jìn)入CNS觸發(fā)炎癥反應(yīng)[26]。還有研究發(fā)現(xiàn),鞘內(nèi)IL-6的水平與星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失的程度以及AQP4-Ab滴度相關(guān);與MS相比,NMO患者CSF中IL-6水平明顯更高,而且疾病的嚴(yán)重性也與IL-6水平相關(guān),凸顯了IL-6在NMOSD中的特殊重要性[25,27-28]。

另外,也有文獻(xiàn)報(bào)道小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞可引起髓磷脂吞噬。在被診斷為NMOSD的患者大腦皮層中,小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加,與表現(xiàn)出NMOSD疾病特征的膠質(zhì)纖維酸性蛋白-IL6小鼠(IL-6靶向介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)基因小鼠模型)腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)特征相當(dāng)[29]。鑒于NMO患者CSF中IL-6水平升高[6,30]以及病變組織界面附近的高反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞,推測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞參與IL-6介導(dǎo)的病理反應(yīng)[29]。

越來(lái)越多的研究提出,IL-6可以作為標(biāo)志物區(qū)分NMOSD和其他CNS自身免疫疾病。一項(xiàng)Th17相關(guān)細(xì)胞因子水平分析的研究顯示,NMOSD患者CSF和血清中IL-6水平均高于MS組和正常對(duì)照組[31];Monteiro等[18]發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,NMOSD患者血漿中IL-6水平明顯升高;Wei等[6]發(fā)現(xiàn),AQP4-Ab陽(yáng)性的NMOSD患者的CSF中IL-6水平顯著高于AQP4-Ab陰性的NMOSD、MS和對(duì)照組患者,且IL-6水平與血清AQP4-Ab滴度呈正相關(guān),推測(cè)這是由于IL-6增強(qiáng)了漿細(xì)胞的存活能力,從而促進(jìn)了AQP4-Ab的產(chǎn)生[5,6,18]。另外有研究還發(fā)現(xiàn)IL-6水平與AQP4-Ab陽(yáng)性NMOSD患者復(fù)發(fā)的頻率和擴(kuò)大殘疾狀態(tài)量表評(píng)分呈正相關(guān)[31]。上述研究都提示IL-6參與NMOSD疾病進(jìn)展過(guò)程中的病理生理活動(dòng)。

1.2.2IL-17 IL-17除了由Th17細(xì)胞產(chǎn)生外,還由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生,包括γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[32-33]。IL-17的產(chǎn)生可能以多種方式增強(qiáng)B細(xì)胞的反應(yīng),包括通過(guò)促進(jìn)IL-21、IL-22、IL-32的分泌來(lái)刺激B細(xì)胞增生分化和IgG的產(chǎn)生,Wang等[34]提出在NMO患者的自身免疫反應(yīng)中存在著更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。Veldhoen等[35]發(fā)現(xiàn),在體外用TGF-β和IL-6刺激后的幼稚CD4+T細(xì)胞可分泌IL-17;Sallusto等[36]也證明,在人體中IL-6、IL-1β和IL-21為Th細(xì)胞中IL-17表達(dá)的啟動(dòng)子;另外IL-17依賴轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的表達(dá)也受轉(zhuǎn)錄因子RORγt驅(qū)動(dòng)[35]。另外一篇報(bào)道發(fā)現(xiàn),IL-17+CD4+T細(xì)胞可以加重小鼠EAE疾病的發(fā)展,而在誘導(dǎo)期用抗IL-17中和抗體治療可抑制疾病的發(fā)展[37]。這些觀察結(jié)果均提示IL-17在致敏和誘導(dǎo)階段均參與EAE的疾病發(fā)展。

在臨床研究中,也有許多證據(jù)表明IL-17細(xì)胞因子具有作為NMOSD生物標(biāo)志物的潛力。Monteiro等[18]研究發(fā)現(xiàn),NMOSD患者血漿中的IL-17水平較健康對(duì)照組顯著升高,Li等[22]也發(fā)現(xiàn)NMO患者的血清IL-17水平明顯高于正常組人群。另外,Hou等[30]在meta分析中證明了NMOSD患者CSF和血漿中的IL-17水平均高于健康對(duì)照受試者;與MS患者相比,NMOSD患者血漿中IL-17水平較高。

1.2.3IL-21 Th17細(xì)胞亞群除了能夠產(chǎn)生IL-17細(xì)胞因子外,還可以產(chǎn)生其他促炎細(xì)胞因子,例如IL-21。IL-21被認(rèn)為與B細(xì)胞活化和分化密切相關(guān),特別是在CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞協(xié)同作用過(guò)程中,IL-21可以誘導(dǎo)B細(xì)胞的增生和漿細(xì)胞的產(chǎn)生[38]。在自身免疫疾病中,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中分泌IL-21的CD4+T細(xì)胞增多[18]。實(shí)驗(yàn)證明,在誘導(dǎo)IL-21-/-或者IL-21R-/-小鼠EAE過(guò)程中,Th17細(xì)胞的發(fā)育和功能并沒(méi)有改變,這表明IL-21信號(hào)在驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞分化和組織炎癥反應(yīng)中起著不可或缺的作用[39]。

在研究NMOSD患者IL-21的變化時(shí),Monteiro等[18]研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,NMOSD患者血漿中的IL-21水平顯著升高;在另一項(xiàng)研究中,Zhao等[40]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的NMOSD患者血漿IL-21水平顯著高于正常對(duì)照組患者。Wu等[41]報(bào)道,NMO患者CSF中IL-21濃度顯著升高。還有證據(jù)表明,NMOSD患者的血漿和CSF中IL-21水平都升高,且血漿中IL-21水平與患者抗AQP4-Ab的滴度呈正相關(guān)[42]。

1.2.4IL-23 根據(jù)不同分子的程序調(diào)控機(jī)制,Th17細(xì)胞可分為致病性Th17(pTh17)和非致病性Th17細(xì)胞。研究表明pTh17細(xì)胞的發(fā)育依賴于IL-1β/IL-6/IL-23的細(xì)胞因子組合,而IL-23缺乏環(huán)境下不易促進(jìn)EAE的形成,這表明IL-23信號(hào)在pTh17細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起重要作用[39]。IL-23/IL-23R信號(hào)能促進(jìn)Th17細(xì)胞的穩(wěn)定和存活,這對(duì)Th17細(xì)胞的致病性是必不可少的。Langrish等[37]已經(jīng)證明,IL-23可驅(qū)動(dòng)以IL-17產(chǎn)生為特征的高度致炎性Th細(xì)胞的發(fā)育。同時(shí)也有證據(jù)支持IL-23的致炎性作用,Li等[22]報(bào)道了NMO患者血清IL-23水平明顯高于健康對(duì)照組,在注射大劑量甲潑尼龍治療后,患者血清中的IL-23水平明顯降低。

1.2.5IL-1β和IL-8 IL-1β和IL-8作為Th17相關(guān)的細(xì)胞因子,也參與了NMOSD的發(fā)病過(guò)程。IL-1在受到各種刺激因子如抗原、病毒、細(xì)菌等微生物誘導(dǎo)后,主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞合成及分泌,而在CNS內(nèi)可來(lái)源于激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等。IL-1通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮合酶、MMP等效應(yīng)蛋白的表達(dá)在免疫調(diào)節(jié)及炎癥進(jìn)程中扮演著重要的角色。IL-1分為IL-1α和IL-1β,其中IL-1β作為一種致炎細(xì)胞因子,廣泛參與了人體組織破壞、水腫形成等多種病理?yè)p傷過(guò)程。在NMO病變中,IL-1β可能有助于病灶附近的嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)入和發(fā)生BBB分解,這可能是病變形成的重要因素[43]。有研究顯示,與健康對(duì)照組相比,在NMOSD患者中包括IL-1β在內(nèi)的促炎因子的產(chǎn)生顯著增加[44]。Hou等[30]研究結(jié)果顯示NMOSD患者CSF和血漿中IL-1β水平均高于正常對(duì)照。上述結(jié)果均揭示IL-1β在NMOSD發(fā)病機(jī)制中可能起著至關(guān)重要的作用。

IL-8是一種炎性趨化因子,由多種細(xì)胞產(chǎn)生,包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。它能吸引并激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群,還具有很強(qiáng)的血管生成作用。IL-8在急性CNS炎癥過(guò)程中具有高敏感性,但其特異性卻相對(duì)較低,例如在MS、急性細(xì)菌性腦膜炎和Miller Fisher綜合征患者中都可以觀察到CSF中IL-8含量升高[45-48]。有研究報(bào)道NMO患者CSF中IL-8水平明顯高于MS患者,且與CSF中的膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)、細(xì)胞計(jì)數(shù)和患者擴(kuò)大殘疾狀態(tài)量表評(píng)分呈正相關(guān)[5]。另外,Rossi等[49]在研究急性O(shè)N的CSF細(xì)胞因子時(shí)發(fā)現(xiàn),CSF中IL-8的水平與ON急性期和緩解后持續(xù)性功能障礙相關(guān),即IL-8水平越高,其視覺誘發(fā)電位P100波峰延遲時(shí)間和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的丟失程度越嚴(yán)重,患者的視覺功能恢復(fù)越差,推測(cè)IL-8是與視神經(jīng)炎脫髓鞘和繼發(fā)性神經(jīng)變性相關(guān)的主要炎性細(xì)胞因子[49]。

1.3 Tregs細(xì)胞介導(dǎo)的IL

Tregs的整體功能可概括為通過(guò)抑制或淬滅抗微生物免疫反應(yīng)維持免疫穩(wěn)態(tài)[8],在EAE中已經(jīng)廣泛研究了Tregs在調(diào)節(jié)自身免疫性CNS炎癥中的作用。IL-2通過(guò)對(duì)Tregs的作用以及效應(yīng)器淋巴細(xì)胞反應(yīng)的優(yōu)化和微調(diào),在維護(hù)免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在靜止?fàn)顟B(tài)下,低水平且恒定的IL-2產(chǎn)生主要用于Tregs的發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持,進(jìn)而通過(guò)抑制自身反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞維持外周免疫耐受[50]。而在免疫激活狀態(tài)下,T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-2[51-52],與此同時(shí),被激活的T細(xì)胞,包括CD4+T和CD8+T細(xì)胞,開始分泌大量IL-2供自身使用,并以旁分泌方式刺激鄰近高表達(dá)IL-2受體的細(xì)胞[51,53]?，F(xiàn)已證明血清高IL-2水平與自身免疫性疾病,如硬皮病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和慢性乙型肝炎感染的進(jìn)展相關(guān)[54]。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn),NMO患者血清中IL-2水平高于MS患者和健康對(duì)照組;而Jones等[55]則發(fā)現(xiàn)NMO患者的血清IL-2水平低于對(duì)照組。結(jié)果不統(tǒng)一可由多因素造成,例如標(biāo)本的質(zhì)量、測(cè)量方法、數(shù)據(jù)分析過(guò)程中都可能產(chǎn)生誤差,其相關(guān)性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。目前,仍缺乏關(guān)于CSF中IL-2水平與NMOSD的臨床聯(lián)系的相關(guān)研究,未來(lái)需要在臨床上收集更多的NMOSD患者的CSF或血液樣本進(jìn)行細(xì)胞因子檢測(cè),也許會(huì)得到更加有意義的結(jié)果。

越來(lái)越多的IL被發(fā)現(xiàn),其中一些具有促炎特性,一些則具有抑制炎癥的特性,還有一些兼具了促炎與抗炎的作用,這是一種機(jī)體自身限制或平衡活躍的細(xì)胞因子反應(yīng)的機(jī)制。細(xì)胞因子間相互作用的機(jī)制并未得到清楚的闡述。為了深入研究NMOSD的免疫機(jī)制,需要更多樣本量和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)進(jìn)一步研究。

2 NMOSD與IL相關(guān)的治療

細(xì)胞因子在不同的疾病中表達(dá)水平不同,許多觀察結(jié)果已經(jīng)應(yīng)用于臨床實(shí)踐,并證明了針對(duì)細(xì)胞因子治療免疫性疾病的有效性。

Th17細(xì)胞與自身免疫疾病的免疫病理學(xué)密切相關(guān),已被用于干預(yù)一些自身免疫疾病,例如抗IL-17A抗體Secukinumab和抗IL-17A受體抗體Brodalumab在臨床中已經(jīng)顯示出不錯(cuò)的效果。Isankizumab、Guselkumab和Ustekinumab是針對(duì)阻斷IL-23信號(hào)的單克隆抗體,在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和克羅恩病的臨床試驗(yàn)中帶來(lái)了可喜的結(jié)果,然而,在治療晚期復(fù)發(fā)-緩解型MS或強(qiáng)直性脊柱炎中未取得滿意結(jié)果。NMOSD與Th17細(xì)胞介導(dǎo)疾病的發(fā)生密切相關(guān),因此這些藥物是否能夠應(yīng)用于治療NMOSD患者也有待進(jìn)一步研究[39]。

針對(duì)IL-6的藥物例如Tocilizumab和Satralizumab也廣泛應(yīng)用于治療慢性免疫相關(guān)疾病,如炎性關(guān)節(jié)炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和Castleman病[55]。Tocilizumab是一種抗人IL-6受體的中和抗體,可阻止IL-6與其受體的結(jié)合,從而抑制經(jīng)典和反式信號(hào)。研究已證實(shí),Tocilizumab能夠有效降低AQP4-Ab陽(yáng)性NMOSD患者復(fù)發(fā)率和減緩疾病進(jìn)展。Satralizumab是人源化IgG2亞型重組抗IL-6受體單克隆抗體,通過(guò)提高酸性環(huán)境中IL-6受體抗體與IL-6受體的解離,同時(shí)保持其與血漿中IL-6受體的結(jié)合力,進(jìn)而提高血漿中IL-6受體的清除率來(lái)發(fā)揮作用。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,在NMOSD患者AQP4-Ab陽(yáng)性亞組中,與安慰劑組相比,使用Satralizumab治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低79%,明顯高于NMOSD患者AQP4-Ab陰性亞組[57]。目前,中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)Satralizumab用于治療12歲以上的AQP4-Ab陽(yáng)性的NMOSD患者。

3 展望

細(xì)胞因子作為人類疾病的診斷、預(yù)測(cè)和治療的重要介質(zhì),已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。綜上所述可以發(fā)現(xiàn)NMOSD患者生物學(xué)樣品類型不同,IL變化水平也有所不同,但關(guān)于這些變化的明確機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。雖然先前的研究已將不同IL水平與臨床特征相關(guān)聯(lián),但因?yàn)镮L種類繁多,缺乏廣泛的CSF細(xì)胞因子譜,不同研究報(bào)道的結(jié)果可能存在一定的差異。如果能發(fā)現(xiàn)哪些因素影響中樞炎癥活動(dòng)水平,將有助于我們更深入了解其致病機(jī)制,以便更好地對(duì)患者進(jìn)行分層和治療。如果我們能通過(guò)測(cè)量NMOSD患者血液和CSF中不同IL水平,了解它們與NMOSD的相關(guān)性,并結(jié)合數(shù)學(xué)模型進(jìn)行比較分析,確定幾個(gè)標(biāo)志性的診斷性細(xì)胞因子,可能有助于預(yù)測(cè)抗體陰性患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突