苗浩，段洋，裴思雨，陸遠(yuǎn)，徐晤，李承宗

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）是ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的主要治療方法，術(shù)后90%以上的梗死相關(guān)動(dòng)脈血流可以恢復(fù)[1]。隨著介入技術(shù)進(jìn)步以及胸痛中心建設(shè)的推進(jìn)，STEMI 患者的診斷和管理取得了顯著進(jìn)展，患者從入門到導(dǎo)絲通過時(shí)間大幅度縮短，但死亡率并未隨之下降，反而逐年上升[2]。其原因可能是盡管閉塞的冠狀動(dòng)脈重新開放，但心肌仍灌注不足，即出現(xiàn)無復(fù)流[3]。在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中，冠狀動(dòng)脈造影無復(fù)流患者的全因死亡率達(dá)到了22%，冠狀動(dòng)脈無復(fù)流是患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。近年來，人們不斷探究預(yù)防術(shù)中無復(fù)流的方法，但有效方法仍有限，雖術(shù)前靜脈或冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用藥物可減少無復(fù)流的發(fā)生[5-7]，但效果不一。當(dāng)前，術(shù)中改善冠狀動(dòng)脈無復(fù)流常用給藥方式多為經(jīng)指引導(dǎo)管大劑量給藥、經(jīng)微導(dǎo)管給藥或抽吸導(dǎo)管給藥[8-9]，但微導(dǎo)管和抽吸導(dǎo)管價(jià)格昂貴，操作復(fù)雜，增加手術(shù)難度及操作時(shí)間。國(guó)內(nèi)不少學(xué)者對(duì)已使用過的預(yù)擴(kuò)球囊進(jìn)行改良，送至病變血管遠(yuǎn)端給藥，即穿孔球囊技術(shù)，起到了較好的靶向灌注作用[10-11]，但臨床上仍缺乏大樣本試驗(yàn)來進(jìn)一步論證。本研究以微循環(huán)梗阻（MVO）為微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo)，觀察不同給藥方式對(duì)STEMI 患者PPCI 術(shù)中無復(fù)流后發(fā)生微循環(huán)阻塞的影響，并初步探究其療效及短期意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2020 年7 月至2021 年7 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院709 例接受PPCI 治療的STEMI 患者的手術(shù)資料，經(jīng)篩選后納入81 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合最新STEMI 診斷指南[12]中的STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首次發(fā)作，成功行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）；（3）符合無復(fù)流定義：血管造影證實(shí)閉塞冠狀動(dòng)脈重新開放，無限制血流的殘余狹窄（＜50%）、夾層、血管痙攣或血栓負(fù)荷；血管造影顯示TIMI分級(jí)≤2 級(jí)，藥物處理后恢復(fù)TIMI 血流3 級(jí)；（4）PPCI 術(shù)后（5±2）d 進(jìn)行初次心臟磁共振成像（CMR）檢查且圖像質(zhì)量滿足要求；（5）隨訪6 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有心肌梗死、PCI 史或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史；（2）嚴(yán)重腎功能不全；（3）CMR 檢查的其他禁忌證（心律失常、起搏器、金屬植入物、幽閉恐怖癥、對(duì)釓對(duì)比劑過敏）。按照給藥方式將81例患者分為經(jīng)微導(dǎo)管給藥組（n=46）和穿孔球囊給藥組（n=35）。本研究經(jīng)過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（項(xiàng)目編號(hào)：XYFY2022-KL374-02）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

穿孔球囊給藥組：穿孔球囊給藥組通過在冠狀動(dòng)脈開口放置微導(dǎo)管，導(dǎo)絲送至閉塞冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端段。使用2.0 mm×15.0 mm 球囊，球囊用壓力泵以10 atm（1 atm=101.325 kPa）體外充氣，用針頭對(duì)球囊膜進(jìn)行6～10 次穿刺，形成數(shù)個(gè)微孔，讓生理鹽水從穿孔的節(jié)段滲出，以清除所有可能的微氣泡。將穿刺的球囊送至無復(fù)流動(dòng)脈的遠(yuǎn)端，壓力泵負(fù)壓抽吸，直至看到血液充滿壓力泵頭端的管腔，無氣泡。通過穿孔球囊往冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端注射硝普鈉（悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，北京）[11]。根據(jù)TIMI血流情況初次給予硝普鈉50～100 μg，觀察藥物輸注后的心率和血壓的變化以及1 min 后復(fù)查血管造影，以評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，無效者重復(fù)給藥（每次50～100 μg）。如果術(shù)中血壓小于90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或基礎(chǔ)血壓下降大于30 mmHg，則采用靜脈泵給予多巴胺。具體穿孔球囊制作圖及術(shù)中操作見圖1、2。

圖1 穿孔球囊制備

圖2 穿孔球囊技術(shù)處理梗死相關(guān)動(dòng)脈無復(fù)流

經(jīng)微導(dǎo)管給藥組：采用經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈微導(dǎo)管，常規(guī)通過長(zhǎng)導(dǎo)絲至無復(fù)流相關(guān)動(dòng)脈遠(yuǎn)端后撤出導(dǎo)絲，注射藥物和評(píng)價(jià)方法同穿孔球囊給藥組。

穿孔球囊給藥組及經(jīng)微導(dǎo)管給藥組的治療操作均由同一團(tuán)隊(duì)醫(yī)護(hù)人員完成。

1.2.2 檢查方法

所有患者均采用仰臥位檢查，采用標(biāo)準(zhǔn)心電圖觸發(fā)裝置和屏氣技術(shù)成像。使用3.0T 掃描儀（Ingenia3.0T，飛利浦，荷蘭）采用True FISP 序列獲得標(biāo)準(zhǔn)的2、3、4 室電影圖及左心室流出道切面、左心室短軸電影。以0.10～0.15 mmol/kg 體重的劑量注射對(duì)比劑，15 min 后行相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)的T1加權(quán)成像掃描，包括8～10 層左心室短軸切面、左心室兩腔心切面以及四腔心切面各一層。

1.3 分析方法

1.3.1 預(yù)后分析

主要療效終點(diǎn)是比較經(jīng)微導(dǎo)管給藥組和穿孔球囊給藥組患者恢復(fù)TIMI 血流3 級(jí)的時(shí)間、給藥次數(shù)、術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生率及初次CMR 中MVO 占心肌質(zhì)量百分比（MVO%）。其他療效終點(diǎn)包括隨訪6 個(gè)月期間的主要不良心血管事件（MACE），包括心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、非計(jì)劃血運(yùn)重建、心力衰竭再入院。臨床隨訪時(shí)間分別為30 d、3 個(gè)月、6 個(gè)月。

1.3.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)分析

靶血管TIMI 分級(jí)[13]：TIMI 血流評(píng)分由進(jìn)入心外膜動(dòng)脈的血流程度來定義，按照對(duì)比劑充盈、消散的速度分為0～3 級(jí)。

MVO 被定義為一個(gè)延遲強(qiáng)化區(qū)域內(nèi)的非增強(qiáng)核心區(qū)域（圖3）。定量MVO 由CMR 實(shí)驗(yàn)室（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）使用CVI42（Circle Cardiovascular Imaging，加拿大）進(jìn)行分析獲得，所有圖像均由1名有超過5 年心臟放射學(xué)經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行分析。分析過程如下：首先調(diào)整圖像的亮度，以達(dá)到心內(nèi)膜和血池的最佳識(shí)別能力。在舒張內(nèi)膜圖像上，軟件將自動(dòng)追蹤左心室的心內(nèi)膜和心外膜輪廓，如果不合適，則手動(dòng)調(diào)整初始輪廓。通過計(jì)算機(jī)輔助閾值＞5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差檢測(cè)梗死區(qū)域，并手動(dòng)調(diào)整，納入無復(fù)流區(qū)，排除偽影和左心室血池，并使用多短軸切片視圖進(jìn)行量化。上述所有測(cè)量結(jié)果均以質(zhì)量（g）和左心室百分比（%）表示。

圖3 使用CVI42 軟件定量MVO%

其他相關(guān)指標(biāo)：兩組從出現(xiàn)無復(fù)流到恢復(fù)TIMI血流3 級(jí)的時(shí)間、給藥次數(shù)、給藥劑量、給藥后低血壓和室性心律失常發(fā)生率、除支架外的手術(shù)費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 26.0 進(jìn)行。定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，根據(jù)檢驗(yàn)方法的適用條件選擇使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法進(jìn)行比較。采用Shapiro-wilk 檢驗(yàn)對(duì)定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；若符合偏態(tài)分布則以中位數(shù)（P25，P75）表示，并采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。出院后MACE 的風(fēng)險(xiǎn)比較采用單因素Logistic 回歸分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較（表1）

表1 兩組患者基線特征比較 [例(%)]

81 例患者的平均年齡為（57.5±13.2）歲，男性占86.4%。兩組患者在年齡、性別、糖尿病、高血壓等慢性疾病及吸煙史、冠心病家族史、血脂、藥物干預(yù)等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者手術(shù)資料比較（表2）

表2 兩組患者手術(shù)資料比較 [例(%)]

在總?cè)巳褐?，左前降支?0.6%）是最常見的罪犯血管，39 例（48.1%）顯示為多支血管病變，71 例（87.7%）選擇了單個(gè)支架置入。兩組患者間胸痛至球囊時(shí)間、門至球囊時(shí)間、術(shù)前Killip 心功能分級(jí)、支架總長(zhǎng)度、支架直徑、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏使用、血栓抽吸使用、術(shù)前TIMI 血流分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。所有無復(fù)流患者給藥后均恢復(fù)TIMI 血流3 級(jí)。兩組間輸注硝普鈉劑量、給藥次數(shù)及給藥后低血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），但穿孔球囊給藥組與經(jīng)微導(dǎo)管給藥組相比，恢復(fù)TIMI 血流3 級(jí)的時(shí)間較短[（2.4±0.8）min vs.（4.2±1.4）min，P＜0.01]，除支架外費(fèi)用較低[（2 185.6±212.0）元vs.（5 151.8±252.3）元，P＜0.01]。

2.3 兩組患者CMR 指標(biāo)比較（表3）

表3 兩組患者心臟磁共振成像指標(biāo)比較[例(%)]

所有無復(fù)流患者中，平均左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（42.8±11.5）%，平均梗死面積百分比為（30.2±14.4）%，中位MVO%為0.23%（0.05%，0.70%），64 例（79.0%）患者發(fā)生MVO，其中MVO%＞1.55%的患者有12 例（14.8%）。穿孔球囊給藥組與經(jīng)微導(dǎo)管給藥組比較，發(fā)生MVO 的比例（65.7% vs.89.1%，P＜0.05）、MVO%＞1.55% 的比例（5.7% vs.21.7%，P＜0.05）及MVO%[0.17%（0%，0.35%）vs.0.32%（0.09%，1.20%），P＜0.05]均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者間LVEF 和梗死面積百分比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 兩組MACE 發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較（表4）

表4 兩組主要不良心血管事件發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較[例(%)]

隨訪期間共有13 例患者發(fā)生MACE，發(fā)生率為16.0%。經(jīng)微導(dǎo)管給藥組和穿孔球囊給藥組的MACE發(fā)生率分別為19.6%（9/46）和11.4%（4/35），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中心力衰竭再入院發(fā)生率分別為13.0%（6/46）和5.7%（2/35），再發(fā)心肌梗死發(fā)生率分別為4.3%（2/46）和2.9%（1/35），心原性死亡率分別為2.2%（1/46）和0%（0/35），非計(jì)劃血運(yùn)重建發(fā)生率分別為8.7%（4/46）和0%（0/35），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，經(jīng)微導(dǎo)管給藥組發(fā)生MACE（HR=1.885，95%CI：0.529～6.718，P=0.328）、心力衰竭再入院（HR=2.475，95%CI：0.468～13.087，P=0.286）、再發(fā)心肌梗死（HR=1.545，95%CI：0.134～17.763，P=0.727）的風(fēng)險(xiǎn)高于穿孔球囊給藥組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

急性心肌梗死患者在PPCI 術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率為20%，主要發(fā)生在灌注后的前2 h 內(nèi)，是急診手術(shù)中最嚴(yán)重的并發(fā)癥和主要失敗原因之一[8,14]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)無復(fù)流發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前考慮原因有動(dòng)脈粥樣硬化血栓物質(zhì)栓塞、血管收縮、炎癥級(jí)聯(lián)激活、中性粒細(xì)胞堵塞、血小板聚集、氧自由基生成和心肌水腫等[15]。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，無復(fù)流的患者通常預(yù)后更差，其特征是慢性心力衰竭、心原性休克發(fā)生率和死亡率顯著升高[16-17]。既往處理無復(fù)流的經(jīng)驗(yàn)中，中位劑量的硝普鈉（200 μg）對(duì)血管造影血流和血流速度均有非常顯著和快速的改善[18]。經(jīng)微導(dǎo)管介導(dǎo)遠(yuǎn)端血管給藥是治療無復(fù)流的一種新型方式，可以提高病變血管局部藥物濃度，同時(shí)減少了藥物用量和不良反應(yīng)的發(fā)生。但因價(jià)格昂貴，手術(shù)操作要求高，部分醫(yī)院設(shè)備缺乏，尤其在急性情況下交換設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)增大，大大限制了臨床應(yīng)用[11,17]。

Patel 等[17]報(bào)道了一種新型穿孔球囊技術(shù)，通過改良預(yù)擴(kuò)球囊，將藥物從人工塑成的微孔向遠(yuǎn)端輸注。穿孔球囊技術(shù)操作簡(jiǎn)單，時(shí)間消耗更少，技術(shù)易于使用，可重復(fù)性高。由于氣球上有多個(gè)孔，可以使藥物傳遞的流速更均勻，而不會(huì)產(chǎn)生高速的潛在創(chuàng)傷性射流。此外，同一球囊可多次到達(dá)病變遠(yuǎn)端進(jìn)行藥物灌注而不丟失冠狀動(dòng)脈導(dǎo)線通路。Sinha 等[19]使用穿孔球囊技術(shù)給71 例無復(fù)流患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注尼可地爾，84.5%的患者血流恢復(fù)至TIMI 血流3 級(jí)，TIMI 血流等級(jí)從1.03 級(jí)提高到2.58 級(jí)，TIMI 血流計(jì)幀數(shù)從（52.9±11.0）幀回歸到（16.5±5.0）幀（P＜0.01）。張霞等[11]比較了微導(dǎo)管和穿孔球囊技術(shù)改善無復(fù)流的療效，結(jié)果顯示，穿孔球囊技術(shù)恢復(fù)血流的效果不劣于微導(dǎo)管，且給藥速度更快，更經(jīng)濟(jì)。

本研究中，81 例STEMI 患者均成功經(jīng)穿孔球囊（35 例）或經(jīng)微導(dǎo)管（46 例）于梗死相關(guān)動(dòng)脈靶病變處給藥，給藥后兩組冠狀動(dòng)脈血流均達(dá)到TIMI 血流3 級(jí)，兩組間給藥劑量、給藥次數(shù)及給藥后低血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在改善冠狀動(dòng)脈血流的效果及安全性上，穿孔球囊給藥不劣于經(jīng)微導(dǎo)管給藥。而在無復(fù)流至恢復(fù)TIMI 血流3 級(jí)的時(shí)間方面，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），穿孔球囊給藥組相比經(jīng)微導(dǎo)管給藥組的給藥時(shí)間更短。此外，穿孔球囊給藥組術(shù)中除支架外的耗材費(fèi)用明顯低于經(jīng)微導(dǎo)管給藥組（P＜0.01）。

MVO 是指微血管嚴(yán)重的功能障礙或完整性喪失，在CMR 上表現(xiàn)為在高增強(qiáng)梗死區(qū)域內(nèi)缺乏釓增強(qiáng)。一項(xiàng)大規(guī)模研究表明，STEMI 患者PPCI 術(shù)后通過CMR 測(cè)量的MVO 發(fā)生比例和程度（即MVO%）與1 年內(nèi)因心力衰竭死亡和住院的發(fā)生率密切相關(guān)[20]。王嵐等[21]應(yīng)用心肌聲學(xué)造影檢測(cè)了73 例前壁STEMI 患者的微循環(huán)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)74.0%的患者存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（CMD），且這部分患者較無CMD 的患者遠(yuǎn)期心功能差。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)微導(dǎo)管給藥組發(fā)生MVO 的比例高于穿孔球囊給藥組，MVO%高于穿孔球囊給藥組，MVO%＞1.55%的比例高于穿孔球囊給藥組（P均＜0.05）。6 個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，經(jīng)微導(dǎo)管給藥組和穿孔球囊給藥組的MACE發(fā)生率分別為19.6%和11.4%，兩組心原性死亡率、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率、非計(jì)劃血運(yùn)重建率、心力衰竭再入院率無差異（P均＞0.05），提示在短期預(yù)后方面，穿孔球囊給藥不劣于經(jīng)微導(dǎo)管給藥。

綜上所述，穿孔球囊技術(shù)介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端給藥作為一種新型的給藥方式，制作簡(jiǎn)單，不受技術(shù)條件和設(shè)備限制，經(jīng)濟(jì)成本低廉。并且，同一途徑可多次通過進(jìn)行藥物灌注而不丟失原來的導(dǎo)線通路，給藥節(jié)段更廣，可以隨時(shí)回撤，更適合應(yīng)用于手術(shù)緊急情況。當(dāng)應(yīng)用MVO 作為微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較兩種方法時(shí)，發(fā)現(xiàn)穿孔球囊給藥組MVO 發(fā)生比例和MVO%低于經(jīng)微導(dǎo)管給藥組。6 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，穿孔球囊給藥組患者預(yù)后并不劣于經(jīng)微導(dǎo)管給藥組。然而，穿孔球囊技術(shù)尚有不足之處，例如既往支架置入可能導(dǎo)致穿孔球囊回撤困難。此外，目前尚未對(duì)該技術(shù)進(jìn)行多中心的大樣本量研究，指南也尚未推薦。但本研究肯定了穿孔球囊技術(shù)的安全性和有效性，期待未來該項(xiàng)技術(shù)的推廣可以使更多的STEMI 患者從中獲益。最后，本研究是回顧性研究，樣本量小，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，需要進(jìn)一步增加樣本量和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果來驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突