易亞男 , 韓崇旭, 梁成通, 楊明瑜, 王孟婷

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116044;3. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的第5大原因[1]。盡管近年來手術(shù)技術(shù)(如腹腔鏡技術(shù)和達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng))和化療技術(shù)進(jìn)步巨大，但是卵巢癌患者的生存結(jié)局并無明顯改善。相關(guān)研究[2]稱，近70%患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率僅29%。另有研究[3]顯示，僅19%卵巢癌患者可被早期診斷(Ⅰ～Ⅱ期), 53%卵巢癌患者于Ⅲ期時(shí)確診，而此時(shí)可能已經(jīng)發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移。易轉(zhuǎn)移、癥狀隱匿、缺乏有效篩查和治療是造成晚期卵巢癌患者高病死率和不良預(yù)后的主要原因，而腹腔途徑、淋巴途徑和血液途徑是卵巢癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。肺轉(zhuǎn)移是卵巢癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一，能夠擾亂正常肺功能，引發(fā)胸痛、咳嗽、呼吸困難、肺部感染甚至咯血，并最終導(dǎo)致死亡[4-5]。目前，卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素在人群水平上尚未得到很好的評(píng)估。與美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)提出的傳統(tǒng)TNM分期相比，列線圖(Nomogram)能夠充分結(jié)合多個(gè)預(yù)后影響因素(例如患者年齡、種族、組織病理類型、分化程度、是否手術(shù)治療或放化療等)而更好地量化個(gè)體生存風(fēng)險(xiǎn)，在癌癥患者生存率評(píng)估方面具有重要價(jià)值[6-7]。盡管已有研究評(píng)估了卵巢癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素，但目前尚無公認(rèn)的可以量化卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型。本研究基于美國監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER)收集大量卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床特征數(shù)據(jù)，評(píng)估患者預(yù)后相關(guān)流行病學(xué)特征和影響因素，建立Nomogram預(yù)測(cè)模型并加以驗(yàn)證，以期提高卵巢癌肺轉(zhuǎn)移的臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從SEER數(shù)據(jù)庫中挑選2010—2015年符合世界衛(wèi)生組織(WHO)國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯第3版(ICD-O-3)中“ovary”定義的患者，排除年齡<20歲、通過尸檢或死亡證明得到診斷、生存時(shí)間/轉(zhuǎn)移狀態(tài)未知的患者，本研究最終共納入1 804例卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)年齡、診斷年份、種族、原發(fā)腫瘤部位、病理類型、腫瘤分化程度分級(jí)、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否化療、是否放療、糖類抗原125(CA125)水平、區(qū)域淋巴結(jié)陽性數(shù)目、其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位(腦、肝、骨)、腫瘤直徑、婚姻狀態(tài)等特征將隊(duì)列進(jìn)行分層，按2∶1比例分為建模集(1 203例)和驗(yàn)證集(601例)。

1.2 方法

采用多因素Cox回歸分析評(píng)估卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，并建立Nomogram預(yù)測(cè)模型。采用Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率相關(guān)因素，以累積發(fā)生率表示癌癥相關(guān)死亡率和競爭風(fēng)險(xiǎn)死亡概率，并生成Kaplan-Meier生存曲線。使用SPSS 20.0軟件(美國IBM公司)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用R軟件(4.1.0版本)建立卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者生存預(yù)測(cè)模型，并通過C指數(shù)、受試者工作特征(ROC)曲線和矯正曲線驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性和可靠性。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的臨床特征

SEER數(shù)據(jù)庫中, 2010—2015年共確診41 387例卵巢癌患者，其中伴有肺轉(zhuǎn)移者1 956例(4.73%), 按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除152例不符合要求的患者后，最終共納入1 804例患者，并按照2∶1比例分為建模集(1 203例)和驗(yàn)證集(601例)。建模集與驗(yàn)證集卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

2.2 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存率的影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡>80歲(與<60歲相比,HR=1.42, 95%CI: 1.15～1.76,P<0.01)、腫瘤分化程度為中分化(與高分化相比,HR=3.96, 95%CI: 1.21～12.98,P=0.02)、腫瘤分化程度為低分化(與高分化相比,HR=4.24, 95%CI: 1.34～13.43,P=0.01)、腫瘤分化程度為未分化(與高分化相比,HR=3.03, 95%CI: 0.95～9.70,P=0.06)、N分期為Nx期(與N0期相比,HR=1.25, 95%CI: 1.06～1.47,P=0.01)、陽性淋巴結(jié)檢出數(shù)量≥10個(gè)(與<10個(gè)相比,HR=1.44, 95%CI: 1.01～2.10,P=0.04)、骨轉(zhuǎn)移(與無骨轉(zhuǎn)移相比,HR=1.42, 95%CI: 1.10～1.83,P=0.01)、肝轉(zhuǎn)移(與無肝轉(zhuǎn)移相比,HR=1.28, 95%CI: 1.12～1.47,P<0.01)、CA125升高(與正常相比,HR=1.89, 95%CI: 1.18～3.05,P=0.01)是卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，病理組織類型為Ⅱ型上皮性(與Ⅰ型上皮性相比,HR=0.70, 95%CI: 0.52～0.92,P=0.01)、手術(shù)R0切除(與未手術(shù)相比,HR=0.40, 95%CI: 0.31～0.51,P<0.01)、其他手術(shù)方式(與未手術(shù)相比,HR=0.54, 95%CI: 0.45～0.66,P<0.01)、化療(與未化療相比,HR=0.31, 95%CI: 0.26～0.36,P<0.01)、已婚狀態(tài)(與未婚狀態(tài)相比,HR=0.86, 95%CI: 0.75～0.99,P=0.04)是卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存率的獨(dú)立保護(hù)因素，見表2。

表1 建模集與驗(yàn)證集卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床特征比較 例

根據(jù)手術(shù)、化療、組織類型、CA125水平繪制生存曲線，見圖1。

其他原因引起的死亡可能會(huì)使預(yù)后評(píng)估結(jié)果出現(xiàn)偏差，故本研究采用Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率的影響因素進(jìn)行分析，見圖2。逐步篩選后進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡>80歲、未手術(shù)、未化療、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、CA125升高為卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存率影響因素的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析中僅列出結(jié)果有意義(P<0.05)的因素。

A: 手術(shù); B: 化療; C: 組織類型; D: CA125。圖1 不同影響因素下卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

A: 年齡; B: 手術(shù); C: 化療; D: 骨轉(zhuǎn)移; E: 肝轉(zhuǎn)移; F: CA125。各圖中, 1表示腫瘤導(dǎo)致的死亡, 2表示其他因素導(dǎo)致的死亡, a、b、c、d分別對(duì)應(yīng)各因素不同亞項(xiàng)。圖2 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者死亡事件Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)分析

表3 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率的多因素Cox回歸分析

2.3 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率預(yù)測(cè)模型的建立

根據(jù)建模集多因素Cox回歸分析結(jié)果，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個(gè)因素納入總生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè)患者1、3、5年生存率，見圖3A。根據(jù)建模集多因素Cox回歸分析結(jié)果和Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)因素納入癌癥特異性生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè)患者1、3、5年生存率，見圖3B。

2.4 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者生存率預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)

總生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型和癌癥特異性生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部、外部驗(yàn)證的C指數(shù)分別為0.767(95%CI: 0.754～0.780)、0.761(95%CI: 0.748～0.774)和0.750(95%CI: 0.737～0.764)、0.742(95%CI: 0.729～0.756); 總生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型和癌癥特異性生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型內(nèi)部、外部驗(yàn)證的曲線下面積(AUC)分別為0.775、0.783和0.749、0.764, 見圖4。無論是內(nèi)部驗(yàn)證還是外部驗(yàn)證，1、3、5年矯正曲線均顯示預(yù)測(cè)生存率與實(shí)際生存率具有高度一致性，說明本研究建立的2個(gè)預(yù)測(cè)模型具有高度的辨別能力和準(zhǔn)確性，見圖5、圖6。

A: 總生存率預(yù)測(cè)模型; B: 癌癥特異性生存率預(yù)測(cè)模型。圖3 卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的Nomogram預(yù)測(cè)模型

A: 總生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; B: 總生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證; C: 癌癥特異性生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; D: 癌癥特異性生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證。圖4 Nomogram預(yù)測(cè)模型內(nèi)部、外部驗(yàn)證的ROC曲線

A: 1年總生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; B: 1年總生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證; C: 3年總生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; D: 3年總生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證; E: 5年總生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; F: 5年總生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證。圖5 總生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型的矯正曲線

A: 1年生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; B: 1年生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證; C: 3年生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; D; 3年生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證; E: 5年生存率預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證; F: 5年生存率預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證。圖6 癌癥特異性生存率Nomogram預(yù)測(cè)模型的矯正曲線

3 討 論

既往研究[7-8]報(bào)道了上皮性卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究則基于卵巢癌全部病理類型進(jìn)行回顧性研究，并量化分析卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立Nomogram模型對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫中與卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行可視化分析，并探討競爭風(fēng)險(xiǎn)事件存在情況下關(guān)鍵的預(yù)后危險(xiǎn)因素，該模型在預(yù)測(cè)患者生存率方面顯示出良好的準(zhǔn)確性和一致性，可為預(yù)后判斷提供關(guān)鍵信息，有利于個(gè)體化治療方案的選擇。本研究結(jié)果顯示，年齡、組織類型、N分期、化療、手術(shù)、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、CA125、婚姻狀態(tài)和區(qū)域淋巴結(jié)陽性數(shù)量均與卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)。由于突變的積累和免疫系統(tǒng)的受損，衰老被認(rèn)為是癌癥的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，老年卵巢癌患者的總生存期較短，不受分期和組織學(xué)亞型的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，患者預(yù)后越來越差，進(jìn)一步證明年齡是宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。根據(jù)不同的分子生物學(xué)特點(diǎn)和病理學(xué)形態(tài)，上皮性卵巢癌可分為Ⅰ型和Ⅱ型上皮性腫瘤，其中Ⅰ型上皮性腫瘤包括內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、漿液性癌、黏液性癌和移行細(xì)胞癌，Ⅱ型上皮性腫瘤主要包括未分化癌、高級(jí)別漿液性癌和癌肉瘤[9-10]。雖然Ⅱ型上皮性腫瘤通常表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性和更差的預(yù)后[10-11]，但另一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫的涉及10 383名研究對(duì)象的研究[12]稱，多因素Cox回歸分析顯示Ⅱ型上皮細(xì)胞性腫瘤與卵巢癌患者的良好預(yù)后相關(guān)(與Ⅰ型上皮細(xì)胞性腫瘤相比,HR=0.78, 95%CI: 0.70～0.86,P<0.001)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者中，Ⅱ型上皮性腫瘤的預(yù)后更好(與Ⅰ型上皮性相比,HR=0.70, 95%CI: 0.52～0.92,P=0.01), 但其生物學(xué)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

目前, CA125在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和靶向治療中的作用已得到廣泛關(guān)注, CA125可分別與間皮素、β-catenin表達(dá)和p120連環(huán)蛋白(p120ctn)易位之間發(fā)生相互作用而促進(jìn)轉(zhuǎn)移過程, E-cadherin表達(dá)的減少也參與了腫瘤細(xì)胞的形態(tài)變化和腫瘤的發(fā)生。此外, CA125可誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞功能衰減和Treg細(xì)胞富集，促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃逸[3]。美國食品藥品管理局(FDA)建議應(yīng)用CA125水平反映治療效果，或監(jiān)測(cè)一線治療后的病灶殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。血清CA125水平已被證實(shí)與臨床分期及生存率相關(guān)[13]，還有研究[14-15]稱術(shù)后或化療后CA125水平過高與預(yù)后不良相關(guān)。本研究結(jié)果亦顯示, CA125水平正常的患者預(yù)后較好，生存率更高。值得注意的是, CA125水平并不能充分反映腫瘤狀態(tài)，因?yàn)榉悄[瘤細(xì)胞(如間皮細(xì)胞)也會(huì)在促炎環(huán)境(如腹水)中分泌CA125[14]。

盡管近年來卵巢癌的內(nèi)科和外科治療策略不斷發(fā)展，但細(xì)胞毒性化療和手術(shù)治療仍然是當(dāng)前治療卵巢癌的主要手段，且是否化療和是否手術(shù)對(duì)患者預(yù)后影響較大。DU BOIS A等[16]回顧AGO研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與R0切除相比，腫瘤殘留1～10 mm患者總生存率下降了2.7倍，與腫瘤殘留超過1 cm的患者相比，腫瘤殘留1～10 mm的患者有近7個(gè)月的生存優(yōu)勢(shì)，表明患者可從最大程度腫瘤切除中獲益。KEYVER-PAIK M D等[17]對(duì)來自3個(gè)中心的1 000多例卵巢癌進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，晚期卵巢癌(FIGO分期Ⅱ～Ⅳ期)的R0切除率超過了60%。有研究[18]指出，晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療包括6個(gè)周期的卡鉑AUC5和紫杉醇175 mg/m2, 每3周為1個(gè)周期。然而，順鉑類藥物和紫衫醇類藥物易發(fā)生耐藥反應(yīng)(耐藥機(jī)制主要包括凋亡途徑、多耐藥基因、腫瘤微環(huán)境和非編碼RNA等生物進(jìn)程)，因此，目前常用的卵巢癌治療手段(手術(shù)聯(lián)合化療為主)效果并不理想，腫瘤復(fù)發(fā)率較高。SOLO1試驗(yàn)將奧拉帕尼作為一線維持療法單用藥物，可使BRCA基因突變的卵巢癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低70%[18]。

關(guān)于婚姻對(duì)疾病的益處現(xiàn)已有許多解釋，且其也適用于癌癥患者。對(duì)于患者而言，確診癌癥可能帶來比確診其他疾病更多的痛苦[19], 婚姻的存在則可在一定程度上給予患者社會(huì)支持，不僅能改善患者的預(yù)后，而且能平緩患者確診后的負(fù)面情緒(如痛苦、抑郁和焦慮等)，其重要原因之一是伴侶可以分擔(dān)負(fù)擔(dān)且提供一定的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)支持。SIN N L等[20]證實(shí)抑郁癥與非依從性存在相關(guān)性，而提升患者對(duì)治療方案和醫(yī)囑的依從性可改善患者預(yù)后[21]。另外，已婚女性定期接受癌癥篩查，可大大提高早期癌癥檢出率，從而積極尋求醫(yī)療救助。AIZER A A等[22]研究表明，雖然調(diào)整了一些已知的復(fù)雜因素，但是未婚癌癥患者仍然存在較高的轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)。喪偶患者預(yù)后最差可能與以下因素有關(guān): 首先，喪偶患者確診癌癥后，更復(fù)雜的精神因素和心理壓力可能使其更容易發(fā)生抑郁癥[23], 加之其獲得的照顧較少，故而病死率升高[24]; 其次，喪偶患者可能不會(huì)關(guān)注自身健康狀況[25], 使得卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加; 再次，老年人免疫力較低[26], 而心理支持的減少會(huì)改變?nèi)梭w免疫功能，削弱機(jī)體抑制腫瘤進(jìn)展的作用，導(dǎo)致喪偶患者生存期縮短[27]; 最后，喪偶患者很可能超過60歲，而年齡會(huì)影響治療方案的選擇[28], 老年患者通常傾向于選擇保守治療。因此，政策制定者應(yīng)該努力改善處于不良婚姻狀態(tài)(包括喪偶、未婚、離婚/分居)的卵巢癌患者各方面的社會(huì)支持狀況。

Nomogram模型可幫助醫(yī)生進(jìn)行臨床決策，而基于臨床特征的預(yù)后評(píng)估可能在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代發(fā)揮關(guān)鍵作用。但本研究存在一些局限性: ①部分患者的死亡很難確定是否與宮頸癌有關(guān)，這會(huì)對(duì)癌癥特異性死亡分析造成不良影響; ②SEER數(shù)據(jù)庫主要收錄美國癌癥患者的詳細(xì)信息，難免存在種族偏差; ③SEER數(shù)據(jù)庫未記錄詳細(xì)治療方案、是否復(fù)發(fā)、并發(fā)癥等顯著影響預(yù)后的因素信息，這可能在很大程度上影響本研究建立模型在實(shí)際病例中的適用性，故分析結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

綜上所述，篩選出卵巢癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素并建立可以定量的可視化Nomogram預(yù)測(cè)模型，有助于臨床醫(yī)師更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的生存率。