樊麗超 焦偉偉 吳浩宇 申阿東 陳禹

兒童及青少年結核病逐漸成為全球健康議題的重中之重。每年至少有110萬例兒童及15歲以下青少年罹患結核病，占全球所有結核病患者的11%，2020年僅有399 000例(36.5%)通報給國家結核病防治規(guī)劃(National Tuberculosis Control Programme，NTP)。按照2018—2022年聯(lián)合國高級別會議(UNHLM)里程碑目標，截止到2021年底，只有54%(190萬例)兒童結核病患者得到了妥善的治療(目標350萬例)和15%(1.7萬例)兒童耐多藥/利福平耐藥結核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者接受了對癥治療(目標11.5萬例)[1]。長期以來，全球對于兒童及青少年結核病的診斷、治療、關懷和管理缺乏系統(tǒng)的循證指南。

2022年3月21日，世界衛(wèi)生組織(Word Health Organization，WHO)發(fā)布了WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.Module5:managementoftuberculosisinchildrenandadolescents[2](簡稱《2022年版指南》)，以取代2014年發(fā)布的第二版Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren[3]提出的相關指南性建議?！?022年版指南》基于最新循證醫(yī)學證據(jù)對兒童和青少年結核病管理加以規(guī)范，并重點更新了兒童和青少年結核病啟用Xpert Ultra作為初始診斷及利福平耐藥檢測工具，啟用整合的治療決策路徑，非重癥患兒啟用療程4個月的治療方案，在6周歲以下MDR/RR-TB患兒中可啟用含貝達喹啉的治療方案，在3周歲以下MDR/RR-TB患兒中可啟用含德拉馬尼的治療方案，結核性腦膜炎可啟用療程6個月的強化治療備選方案(6H-R-Z-Eto；H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，Eto：乙硫異煙胺)，啟用向基層下沉的非中心化的結核病關懷模式和家庭為核心的整合的結核病關懷模式等8項內容。筆者現(xiàn)對《2022年版指南》進行介紹，并對其8個更新要點加以解讀，旨在基于循證依據(jù)為我國兒童和青少年結核病診療領域同道提供參考。

一、《2022年版指南》的總體思路和制定過程

《2022年版指南》目標是向政策制定者和臨床提供關于兒童和青少年結核病管理的循證建議，其支持在有結核感染風險的兒童和青少年中開展預防性干預措施；使用有效的護理模式改善結核病患兒的發(fā)現(xiàn)和治療；與全球目標相一致地降低兒童和青少年結核病相關的發(fā)病率和死亡率，包括可持續(xù)發(fā)展目標、WHO終止結核病策略和聯(lián)合國大會防治結核病問題高級別會議政治宣言?！?022年版指南》在確定更新范圍的過程中，參照了WHO于2018年提出的兒童和青少年個體結核感染、疾病發(fā)展及與連續(xù)護理階段路徑圖，并以此作為分析框架。該路徑包括兒童和青少年從接觸傳染性結核病患者開始，到隨后的結核分枝桿菌感染，直至其中一些個體發(fā)展為結核病等多個環(huán)節(jié)[4]。每個環(huán)節(jié)所涉及的多個步驟都需要提供相應的循證干預措施，以預防和減少兒童和青少年結核病的傳播，早期和準確診斷，并優(yōu)化藥物敏感結核病患兒或耐藥結核病患兒的治療手段。此外，《2022年版指南》更新范圍也納入了兒童和青少年的家庭友好型服務，以提升獲得高質量護理的機會。

《2022年版指南》中關注的人群為兒童和青少年，兒童指10歲以下人群，青少年指10～19歲(含19歲)人群。指南的制定過程承襲了 WHO 指南嚴謹?shù)难C過程，通過對一系列已經發(fā)表的兒童和青少年結核病診治的相關文獻數(shù)據(jù)進行薈萃分析，由WHO召集的指南指導小組審慎地采用國際證據(jù)推薦分級的評估、制定與評價方法，對所有新獲得符合條件的不同年齡組的臨床試驗和真實世界研究的數(shù)據(jù)進行評估和匯總，提出最終的推薦建議。

二、《2022年版指南》重要更新和建議內容

與2014年版指南相比，《2022年版指南》有了眾多更新。這些更新包括：基于PICO (Population, Intervention, Comparator and Outcomes)原則參考相關的新證據(jù)給出新建議；納入自2014年起WHO發(fā)布的其他結核病指南中與兒童和青少年相關的建議；延續(xù)原指南中仍具有實用性的部分建議。筆者重點對指南制定小組會議中提出的8項新推薦建議及相關的循證依據(jù)進行解讀。

1.診斷方法：(1)對于具有肺結核體征和癥狀的患兒，應使用Xpert Ultra進行結核病的初始診斷和利福平的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，檢測樣本包括痰液、鼻咽抽吸物、胃液或糞便，而不是涂片鏡檢/培養(yǎng)和表型藥敏試驗(更新建議：強烈建議；糞便和胃液檢測準確性的證據(jù)確定性中等；痰液檢測準確性的證據(jù)確定性較低；鼻咽抽吸物檢測準確性的證據(jù)確定性非常低)。(2)在醫(yī)療機構就診的疑似肺結核患兒中，綜合治療決策路徑可用于診斷肺結核(新建議：中等、條件性推薦、證據(jù)確定性非常低)。

2.治療方案：(1)對于3個月至16歲的兒童和青少年患者，應使用4個月治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R；其中，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇]治療非重癥肺結核(新建議：強推薦，證據(jù)確定性中等)。(2)對于6歲以下的MDR/RR-TB患者，可以使用含貝達喹啉的全口服治療方案(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。(3)對于3歲以下的MDR/RR-TB患者，德拉馬尼可作為長期治療方案的一部分(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。(4)在細菌學或臨床確診為藥物敏感結核性腦膜炎的兒童和青少年患者中，6個月強化方案[6H-R-Z-Eto；其中，Eto：乙硫異煙胺]可作為12個月方案[2H-R-Z-E/10H-R]的替代方案(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。

3.關懷模式：(1)在結核病高負擔環(huán)境中，可以啟用向基層下沉的非中心化的結核病關懷模式?？捎糜谟薪Y核病體征和癥狀的兒童和青少年患者和(或)有結核病暴露風險者(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。該建議是指加強高級別專門兒童結核病衛(wèi)生服務體系外圍的關懷，包括接近于社區(qū)范圍的兒童和青少年結核病服務。特別是對那些難以獲得現(xiàn)有?？品蘸?或)結核病高流行地區(qū)的兒童，應優(yōu)先啟用。(2)除專門兒童結核病服務用于發(fā)現(xiàn)兒童結核病及給予感染者預防性治療外，以家庭為核心的整合的結核病關懷模式可用于有結核病體征和癥狀的兒童和青少年患者和(或)有結核病暴露風險者(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。該建議作為標準結核病服務的額外選擇，比如可以與其他方案或一般性保健服務進行部分整合。

三、PICO問題和循證證據(jù)

問題的提出來自于WHO全球結核病規(guī)劃項目向遏制結核病伙伴關系兒童和青少年結核病工作組的核心團隊對指南更新主題的詢問。WHO指南指導小組于2020年7月開始呼吁相關團體共享這些主題的數(shù)據(jù)。2020年9月至2021年10月定期召開會議溝通，起草新指南的范圍，審查初步證據(jù)，并為預備性網絡研討會和指南制定小組會議做準備。指導原則修訂的計劃提案于2020年12月提交WHO指導原則審查委員會，2021年1月修訂后獲得最終批準。

在2021年2—5月期間，指南制定小組成員、系統(tǒng)評審員和WHO指南指導小組舉行了4次在線研討會，討論各種證據(jù)審查的范圍、PICO問題、結局評分、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計分析計劃。指南制定小組隨后于2021年5—6月舉行會議，安排指南制定小組的一個亞組和致力于治療決策算法的證據(jù)審查員完成了其他的工作，以開發(fā)新的治療決策算法，并通過電子郵件和在線會議討論工作進展。此外，還舉行了兩次WHO專家咨詢會，作為指南制定小組會議的后續(xù)行動。2021年9月21日召開了一次關于胸內結核病分類的會議，2021年10月26—27日召開了第二次關于貝達喹啉、德拉馬尼和短期強化結核性腦膜炎治療方案的會議。經過上述過程，《2022年版指南》提出了基于兒童和青少年結核病診治流程下的診斷策略、藥物敏感結核病診治、耐藥結核病新藥治療、結核性腦膜炎治療及患者護理管理模式等問題，并給出了相關循證醫(yī)學證據(jù)。

(一)兒童結核病診斷方法的循證證據(jù)

1.在醫(yī)療機構就診的10歲以下疑似肺結核患兒中使用綜合治療決策路徑診斷肺結核的循證證據(jù)：為了開發(fā)在不同條件下均有很好適用性的綜合治療決策路徑/算法，指南制定小組進行了個體參與者數(shù)據(jù)集(individual patient data，IPD)薈萃分析。2021年2月要求研究者提供數(shù)據(jù)，IPD的數(shù)據(jù)來自一組不同地理區(qū)域的結核病高負擔國家的幾項研究，參照Union Desk Guide算法評價了這些算法的敏感度和特異度。為了充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)比較這些算法在不同設置下的性能，對缺失變量進行了插補，壓縮了變量的異構定義，并對算法或評分進行了輕微修改，以便能夠使用IPD中可用的變量。共納入14項(包括5494條記錄，其中4811條納入IPD分析)來自13個國家[包括12個結核病、MTB/HIV雙重感染和(或)MDR-TB高負擔國家]的研究。該建議納入的薈萃分析隊列人群的年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為26.0(13.4，58.3)個月；38%的研究對象患有結核病，其中，30%經細菌學證實；20%的研究對象感染HIV；14%的研究對象患有重度急性營養(yǎng)不良(severe acute malnutrition，SAM)。

研究確定了7種現(xiàn)行的算法或評分系統(tǒng)進行評價，將每種算法/評分的敏感度和特異度的合并估計值與構成10歲以下兒童、HIV感染兒童、SAM兒童和1歲以下兒童參考標準的標準護理算法(Union Desk Guide算法)進行比較。對于10歲以下兒童的總體人群，7種算法或評分系統(tǒng)的合并敏感度范圍為16%(Marais等的標準)至95%(Gunasekera 等的算法)，而合并特異度范圍為9%(Gunasekera等的算法)至89%(Marais等的標準)。指南制定小組綜合評估后認為，現(xiàn)有證據(jù)不適合支持任何特定算法的建議，而是決定對治療決策的使用提出一般建議。同時，指南制定小組也提及，應盡可能使用WHO推薦的快速檢測方法聯(lián)合適當?shù)膬和颊邩吮?包括糞便、鼻咽抽吸物、誘導痰、痰液或胃液)進行細菌學確認，作為綜合治療決策路徑的一部分。

2.與微生物學/復合參考標準相比，10歲以下兒童使用胃液或糞便標本進行Xpert Ultra診斷肺結核和利福平耐藥的循證證據(jù)：指南制定小組于 2021年1月進行了系統(tǒng)的文獻檢索。本次更新特別關注Xpert Ultra在胃液標本和糞便標本中診斷10歲以下兒童結核病和利福平耐藥的準確性。確定了9項評價Xpert Ultra在兒童胃液和(或)糞便標本中診斷準確性的研究。對于薈萃分析，6項研究(653例受試者)提供了胃液標本的數(shù)據(jù)，6項研究(1278例受試者)提供了糞便標本的數(shù)據(jù)。該綜述發(fā)現(xiàn)，相對于微生物參考標準，胃液標本Xpert Ultra 在0～9歲兒童中檢測的敏感度為64%，特異度為95%。對于糞便，Xpert Ultra在0～9歲兒童中檢測的敏感度為53%，特異度為98%。兩種標本類型相對于復合參比標準的敏感度估計值均較低，陽性檢測結果可準確確定結核病患者，但陰性檢測結果不能排除結核病。沒有研究評價Xpert Ultra使用胃液或糞便標本檢測利福平耐藥性的診斷準確性，與使用Xpert Ultra診斷利福平耐藥性相關的結論是基于2020年快速診斷指南評估的成人數(shù)據(jù)得出。

4項研究(259例受試者，其中9例結核病患者)分析了使用Xpert Ultra檢測SAM患兒胃液的效能；3項研究(428例參與者，其中19例結核病患者)分析了使用Xpert Ultra檢測SAM患兒糞便標本的效能。對SAM患兒糞便樣本進行Xpert Ultra檢測研究的薈萃分析顯示，其檢測準確性與總體分析相似(敏感度為63.2%，特異度為98.5%)。由于數(shù)據(jù)不足，無法對患兒胃抽吸物使用Xpert Ultra檢測的效能進行薈萃分析；同時，由于缺乏數(shù)據(jù)，亦無法對HIV感染兒童的糞便或胃抽吸物樣本使用Xpert Ultra檢測的效能進行薈萃分析。

基于年齡別的薈萃分析顯示，對于1歲以下兒童的胃液標本，Xpert Ultra檢測的合并敏感度和特異度分別為67.3%(95%CI：43.5%～84.6%)和94.0%(95%CI：84.7%～97.8%)(5項研究，182例參與者；敏感度證據(jù)確定性低，特異度證據(jù)確定性中等)；對于1～4歲兒童的胃液標本，Xpert Ultra檢測的合并敏感度和特異度分別為71.5%(95%CI：40.0%～90.4%)和94.0%(95%CI：73.8%～98.9%)(4項研究，327例參與者，證據(jù)確定性低)；對于1歲以下兒童的糞便標本，Xpert Ultra檢測的合并敏感度和特異度分別為65.2%(95%CI：33.7%～87.3%)和96.2%(95%CI：88.9%～98.7%)(4項研究，295例參與者；敏感度證據(jù)確定性非常低，特異度證據(jù)確定性中等)；對于1～4歲兒童的糞便標本，Xpert Ultra檢測的合并敏感度和特異度分別為43.3%(95%CI：27.1%～61.2%)和97.1%(95%CI：74.8%～99.7%)(3項研究，331例參與者；敏感度證據(jù)確定性非常低，特異度證據(jù)確定性低)。兩種樣本涉及的研究對象數(shù)量較少，限制了估計值精確度的置信度。

(二)縮短兒童和青少年非重癥結核病治療療程的循證證據(jù)

大多數(shù)兒童結核病的嚴重程度低于成人，較短療程的治療方案可能實現(xiàn)有效治療，但迄今為止缺乏確鑿的證據(jù)。較短療程的治療方案可降低醫(yī)療服務支出成本，潛在毒性較小，降低HIV感染兒童發(fā)生藥物間相互作用的風險，并提高治療依從性。針對藥物敏感結核病和耐藥結核病患兒的療程更短，以及更安全和有效的治療方案可為結核病患兒及其家庭帶來獲益。近期完成的一項兒童和青少年藥物敏感結核病短程治療試驗的新證據(jù)為該問題提供了很好的解答。

SHINE研究(Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children)是目前首個大型的評價非嚴重藥物敏感結核病患兒治療持續(xù)時間的Ⅲ期臨床試驗。SHINE研究是一項多中心、開放標簽、平行組、非劣效性、隨機、對照、雙臂研究，比較了16歲以下典型非重癥結核病患兒的4個月(16周)治療方案與標準6個月(24周)治療方案的結局。研究對象接受利福平、異煙肼、吡嗪酰胺聯(lián)合或不聯(lián)合乙胺丁醇治療，采用適合兒童的推薦劑量。研究主要療效終點包括治療失敗(包括超出治療時間、治療藥物變化或因疑似治療失敗而重新開始治療)、治療期間失訪、72周隨訪期間結核病復發(fā)或死亡(從隨機化開始)的復合終點，不包括未達到16周隨訪的患兒(改良意向治療)。主要療效結局的非劣效性界值為6%，主要安全性結局為結核病治療期間記錄的3～5級不良事件。

SHINE研究入組標準為：(1)年齡<16歲；(2)體質量≥3 kg；(3)無已知耐藥性；(4)胃液或其他呼吸道標本涂片陰性(允許GeneXpert MTB/RIF檢測陽性，利福平敏感)；(5)臨床醫(yī)師決定采用標準一線抗結核方案治療；(6)過去2年未接受抗結核治療；(7)已知HIV感染狀態(tài)(陽性或陰性)。研究共納入2016年7月至2018年7月期間1204例非重癥結核病患兒(外周淋巴結結核或呼吸系統(tǒng)結核，包括不復雜的胸內淋巴結病，局限于1個肺葉，無空洞，無明顯氣道阻塞癥狀，無并發(fā)胸腔積液，無粟粒性結核)。入組研究對象的年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為3.5歲(2個月，15歲)，52%為男性，11%為HIV感染，14%為細菌學證實的結核病。到72周時仍留在試驗組(16周方案組)和對照組(24周方案組)的比例分別為95%和94%。16周方案組和24周方案組分別有16例(2.8%)和18例(3.1%)研究對象達到主要療效終點(治療失敗)，未調整的差異為-0.3%(95%CI：-2.3%～1.6%)。97.1%接受16周方案的受試者和96.9%接受24周方案的受試者治療成功[相對危險度(RR)為1.00(95%CI：0.98～1.02)]。在958例(80%)基線結核病患兒中，發(fā)現(xiàn)16周方案組不劣于24周方案組，且在意向性分析、符合方案分析及關鍵二次分析中，結果一致。

16周方案組共有7.8%的研究對象發(fā)生3～5級不良事件，而24周方案組為8.0%(RR=0.98，95%CI：0.67～1.44)。在95例(8%)研究對象中發(fā)生了115起治療期間≥3級的不良事件，16周方案組有47例(8%)，24周方案組有48例(8%)；雙臂試驗中共發(fā)生115起不良事件，最常見的是肺炎或其他胸部感染(29起，25%)或肝損傷(11起，10%)。有17例研究對象發(fā)生的3級或4級不良事件可能與試驗藥物相關，所有不良事件均發(fā)生在治療的前8周。共有128例HIV感染患兒入組SHINE研究，其中，65例(11%)納入16周方案組，62例(10%)納入24周方案組。入組時，16周方案組和24周方案組分別有49%和43%的HIV感染患兒正在接受抗逆轉錄病毒治療。在HIV感染亞組分析中，16周方案非劣效于24周方案。

指南制定小組將胸部X線攝影檢查確定為評價胸內疾病嚴重程度的關鍵工具。但在部分地區(qū)胸部X線攝影檢查的自付費用對結核病診斷和合格兒童和青少年肺結核患者獲得較短治療方案構成了潛在障礙。在SHINE研究中，GeneXpert MTB/RIF檢測陽性但痰涂片陰性的患兒有資格入選，這一點在臨床工作中可以作為參考。同時，對于4個月的短程方案，在治療完成時應對患兒進行監(jiān)測，還應進行適當?shù)碾S訪，以避免不良結局的發(fā)生。

(三)MDR/RR-TB治療的循證證據(jù)

1.在 6歲以下MDR/RR-TB患兒中使用含貝達喹啉的全口服治療方案的循證證據(jù)：目前，貝達喹啉用于6歲以下肺結核患兒的經驗有限，但其用于青少年患者、肺外結核患者和合并HIV感染的肺結核患者的經驗正在增加。早期關于較長治療方案組成的建議指出，貝達喹啉也可以納入6～17歲肺結核患者的治療方案中，含貝達喹啉的全口服治療方案也有條件地推薦用于符合條件的6歲及以上兒童和青少年肺結核患者。

適用于兒童肺結核患者應用貝達喹啉治療的建議是基于成人療效數(shù)據(jù)，并結合6～17歲兒童肺結核患者Ⅱ期臨床試驗的藥代動力學和安全性數(shù)據(jù)外推給出的。然而，由于缺乏證據(jù)(尤其是關于藥代動力學、安全性和耐受性的證據(jù))，既往不可能提出將貝達喹啉用于6歲以下兒童肺結核患者治療的建議。為了回答關于貝達喹啉是否適合用于6歲以下兒童肺結核患者治療的問題，指南制定小組審查了兩項Ⅱ期臨床試驗(TMC207-C211和IMPAACT P1108)的數(shù)據(jù)。TMC207-C211是一項Ⅱ期、開放性、單臂研究，旨在評估貝達喹啉聯(lián)合MDR-TB背景治療方案治療0～17歲經細菌學證實或臨床診斷的耐多藥肺結核患兒的藥代動力學、安全性、耐受性和殺菌活性。IMPAACT P1108是一項Ⅰ/Ⅱ期用藥劑量探索和治療方案改良的年齡減量研究，旨在評估貝達喹啉聯(lián)合優(yōu)化的個體化MDR-TB治療方案治療臨床診斷或確診肺結核或部分形式的肺外耐多藥結核病(如外周淋巴結結核、腹腔結核、粟粒性結核)患兒的藥代動力學、安全性和耐受性。

貝達喹啉藥代動力學和安全性數(shù)據(jù)的審查主要依賴于IMPAACT P1108的研究數(shù)據(jù)。盡管用于審查的中期數(shù)據(jù)的樣本量較小(12例)，但指南制定小組得出結論，在0～6歲兒童中，貝達喹啉心臟安全性與成人中無差異。研究中幾乎所有研究對象同時接受氯法齊明治療，無QT間期延長>60 ms者，3例(27%，3/11)研究對象QT間期延長30～60 ms，無心臟相關嚴重不良事件發(fā)生。兩項研究的群體藥代動力學模型表明，在接受貝達喹啉治療的大多數(shù)兒童患者中可達到在成人中觀察到的藥物暴露量，但可能需要根據(jù)兒童的年齡和體質量進行一定的劑量調整。此外，《2022年版指南》對MDR/RR-TB患兒IPD進行了描述性分析(來自全球的24 231條記錄，大多數(shù)來自印度和南非)。分析納入了40例接受貝達喹啉治療的6歲以下兒童結核病患者和68例6～12歲兒童結核病患者。在匹配分析中，貝達喹啉的使用與更短的治療時間呈明顯相關。接受全口服治療方案的6歲以下兒童結核病患者與未接受者在治療成功結局方面無明顯差異(治療成功率分別為89%和97%，P=0.900)。該數(shù)據(jù)異質性較高，需要謹慎進行分析。

目前，關于兒童友好型貝達喹啉劑型(20 mg片劑)正在<6歲的兒童肺結核患者中進行研究，間接生物等效性試驗表明，兩種劑量型片劑具有相同的生物利用度，在相同的總劑量下可互換使用。貝達喹啉壓碎研究的結果也顯示，混懸于水中的貝達喹啉片劑的生物利用度與整片吞服的片劑的生物利用度相同。

在一定條件下去除貝達喹啉使用的年齡限制，意味著所有年齡的確診MDR/RR-TB且無氟喹諾酮類藥物耐藥的兒童患者均可接受短程全口服的治療方案。貝達喹啉20 mg劑型已被納入2021年10月發(fā)布的第8版WHO兒童基本醫(yī)學列表[5]。如果無法獲得20 mg貝達喹啉制劑，可以使用溶解在水中的粉碎的100 mg制劑對年齡較小的兒童患者給藥，不會影響其生物利用度。

2.在3歲以下MDR/RR-TB兒童患者中使用含德拉馬尼的全口服治療方案的循證證據(jù)：為了回答關于德拉馬尼用于3歲以下兒童肺結核患者的問題，指南制定小組審查了一項Ⅰ期、開放性、年齡減量試驗的數(shù)據(jù)，該試驗旨在評估使用最佳背景方案治療的MDR/RR-TB兒童患者中，德拉馬尼每日2次給藥，持續(xù)10 d的藥代動力學、安全性和耐受性(方案242-12-232和相應的開放性擴展研究方案242-12-233)。對隊列1(年齡12～17歲)、隊列2(年齡6～11歲)、隊列3(年齡3～5歲)和隊列4(年齡0～2歲)中兩種方案的35個數(shù)據(jù)進行了審查。0～2歲年齡組的暴露量低于3歲及以上兒童，需要使用建模/模擬方法進行給藥。在0～2歲兒童中未觀察到不同于成人報告的心臟安全性問題，藥效學模擬顯示，即使使用更高劑量達到與成人相當?shù)乃幬锉┞读浚?歲以下兒童也不太可能出現(xiàn)有臨床意義的QT間期變化(即延長)。

在德拉馬尼的說明書中，將其對成人和兒童的中樞神經系統(tǒng)影響(感覺異常、震顫、焦慮、抑郁和失眠)列為該藥品重要的潛在安全性問題。2021年3月，研究申辦方發(fā)布了一份意向聲明，將幻覺納入不良反應中。這種新的安全性問題在兒童中更為普遍，14例2～16歲的兒童結核病患者報告了15例次相關的不良事件，7例兒童同時接受環(huán)絲氨酸治療。

除試驗數(shù)據(jù)外，同樣對兒童耐藥結核病IPD數(shù)據(jù)進行了描述性分析，但數(shù)據(jù)中僅有7例接受德拉馬尼治療的3歲以下患兒、14例3～6歲患兒和69例 6～12歲患兒。21例6歲以下患兒均治療成功，但樣本量不足以進行匹配分析。

(四)在藥物敏感結核性腦膜炎兒童和青少年患者中使用6個月強化治療方案作為替代方案的循證證據(jù)

感染結核分枝桿菌后，幼兒進展為重癥的風險很高，其中最嚴重的疾病為結核性腦膜炎。結核性腦膜炎發(fā)病高峰年齡為2～4歲，高達15%的兒童結核病可能表現(xiàn)為結核性腦膜炎，結核分枝桿菌感染是細菌性腦膜炎的主要原因[6]。結核性腦膜炎與患兒死亡率和發(fā)病率明顯相關。在2014年發(fā)表的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，0～14歲結核性腦膜炎患兒的死亡風險估計為19.3%，結核性腦膜炎存活者中發(fā)生神經系統(tǒng)后遺癥的風險估計為36.7%。即使在沒有嚴重神經系統(tǒng)后遺癥的患兒中，注意力缺陷和行為障礙也很常見，給其家庭和社會帶來了極大的人力和經濟負擔。WHO目前推薦的結核性腦膜炎治療方案為12個月療程，包括前2個月每日給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，隨后10個月每日給予異煙肼和利福平(2H-R-Z-E/10H-R)。

為得出關于兒童和青少年結核性腦膜炎治療的建議，指南制定小組進行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，以比較短程治療方案與當前WHO推薦的12個月方案的有效性，主要干預組使用的是目前在南非使用的方案。5篇研究符合系統(tǒng)綜述的入選標準，2個未發(fā)表的隊列研究符合入選條件，總共確定了4項干預方案研究(3項已發(fā)表，1項未發(fā)表)和3項對照方案研究(2項已發(fā)表，1項未發(fā)表)。共有837例結核性腦膜炎患兒接受了干預方案，年齡中位數(shù)范圍為2.3～5.5歲(年齡范圍為2個月至15歲)。在接受對照方案治療的282例患兒中，歐洲研究的年齡中位數(shù)為3.3歲，而印度研究未報告年齡匯總數(shù)據(jù)。

在干預方案的研究中，0.0%～9.6%的患兒在6個月內死亡；大多數(shù)死亡發(fā)生在入院早期，主要涉及基線時診斷為Ⅲ期的患兒。在對照方案(即標準治療方案)研究中，7.1%～30.0%的患兒死亡。在其中一項研究中，第3階段的診斷率與死亡率的相關性最強，盡管未報告階段特異性結局數(shù)據(jù)。在一項隨機效應薈萃分析中，接受干預和對照方案的兒童和青少年結核性腦膜炎患者的死亡合并比例分別為6.0%(95%CI：2.0%～13.0%)和24.0%(95%CI：18.0%～32.0%)；治療成功率在干預方案研究中的隨機效應合并比例為78.5%～100.0%，在對照方案研究中的隨機效應合并比例為70%～85.7%。不同研究對神經系統(tǒng)后遺癥的定義和評估不同。在接受干預方案治療的結核性腦膜炎患兒中，50.0%～66.7%有神經系統(tǒng)后遺癥，多歸類為輕度；其中，絕大多數(shù)是在Ⅱ期或Ⅲ期診斷的患兒中。在接受對照方案治療的結核性腦膜炎患兒中，31.9%～50.0%有神經系統(tǒng)后遺癥。在印度的一項對照藥物治療方案研究中，29例結核性腦膜炎患兒中有17例(58.6%)被歸類為輕度。干預方案和對照方案存活者中，發(fā)生神經系統(tǒng)后遺癥的隨機效應合并比例分別為66.0%(95%CI：55.0%～75.0%)和36.0%(95%CI：30.0%～43.0%)。

基于所納入研究均為觀察性研究，偏倚風險非常嚴重，治療方案之間存在嚴重或非常嚴重的不一致，以及非常嚴重的間接性，認為所有結局的證據(jù)確定性非常低。指南制定小組基于以上分析，認為整體的數(shù)據(jù)確定性非常低，短程方案的可行性取決于獲得醫(yī)療服務環(huán)境、接受度、兒童劑型藥物可及性等因素，僅進行條件性推薦。

四、總結

采取有效措施解決全球兒童及青少年結核病疫情是實現(xiàn)WHO終止結核病策略和聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展目標的關鍵組成。WHO發(fā)布的《2022版指南》全面系統(tǒng)地給出了關于對兒童和青少年結核病篩查、預防、診斷、治療、關懷模式等的建議。筆者認為，學習借鑒國際指南的同時，要結合我國兒童和青少年結核病診療現(xiàn)狀及現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)綜合分析；同時，應積極開展基于我國兒童和青少年結核病患者的隊列研究，善于從真實世界數(shù)據(jù)和臨床實踐中獲得循證依據(jù)，以制定適合我國兒童和青少年結核病診療管理模式的指南。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻樊麗超：起草文章、行政/技術/材料支持、支持性貢獻；焦偉偉：起草文章；吳浩宇：起草文章、支持性貢獻；申阿東：醞釀和設計實驗、對文章的知識性內容作批評性審閱、指導、支持性貢獻；陳禹：醞釀和設計實驗、起草文章、對文章的知識性內容作批評性審閱、指導、支持性貢獻