梅宛平，洪雅華，李 斯，汪 靜，郜 萍

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

早期腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)對危重癥病人至關(guān)重要，有助于保護(hù)病人胃腸黏膜的完整性和屏障功能，提高病人預(yù)后[1-2]。然而早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)的危重病人易發(fā)生胃腸道并發(fā)癥，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等，嚴(yán)重時被迫中斷腸內(nèi)營養(yǎng)治療，導(dǎo)致住院時間延長，病死率增加[3-4]。有研究顯示，胃腸并發(fā)癥與腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度密切相關(guān)[5-6]。然而，目前國內(nèi)外針對腸內(nèi)營養(yǎng)液是否需要加溫仍存在爭議。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會(ASPEN)和歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會(ESPEN)指南中提出營養(yǎng)液從冰箱拿出放置至室溫即可使用，無需加溫[7-8]。魏文桂等[9]研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)液38～40 ℃時能促進(jìn)病人胃動力水平和調(diào)節(jié)胃腸功能紊亂，國內(nèi)指南也推薦將腸內(nèi)營養(yǎng)液加熱至接近人體生理體溫[10-12]。也有研究發(fā)現(xiàn)20～22 ℃的腸內(nèi)營養(yǎng)液也不會引起腹痛、腹瀉[13]，并能在一定程度上保護(hù)危重癥病人的胃腸道黏膜[14]?；谏鲜霾煌慕Y(jié)論，本研究對腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫和室溫輸注對危重病人的影響進(jìn)行Meta分析評價，為臨床實踐提供一定參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Datebase)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library，檢索時限為建庫至2022年5月，檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法。中文檢索詞包括：“腸內(nèi)營養(yǎng)、腸內(nèi)喂養(yǎng)、管飼；危重癥、重癥監(jiān)護(hù)病房、ICU；胃腸并發(fā)癥、腹脹、腹瀉、便秘、嘔吐、胃潴留、胃殘余量；溫度、加溫、加熱、恒溫、常溫、室溫”。英文檢索詞包括：“enteral nutrition、enteral feeding*、tube feeding*、gastric feeding tube*；critically ill、critical illnesses、intensive care units、ICU；gastrointestinal complication*、feeding intolerance、abdominal distension、diarrhea*、constipation、vomit*、gastric retention、gastroparesis、gastric residual volume ；temperature、heating、constant temperature、thermostat、normothermia、room temperature”。同時人工輔助搜索，追溯所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用PICOS原則對文獻(xiàn)進(jìn)行納入和排除。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象(population)，接受腸內(nèi)營養(yǎng)的危重癥病人，年齡≥18歲；②干預(yù)措施(intervention)，持續(xù)加熱腸內(nèi)營養(yǎng)液；③對照措施(comparison)，腸內(nèi)營養(yǎng)液為常溫放置或腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度控制在室溫；④結(jié)局指標(biāo)(outcome)，如腹脹、腹瀉、嘔吐、便秘、胃潴留、消化道出血等;⑤研究設(shè)計(study design)，隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量差或無法獲取全文的文獻(xiàn)；②非RCT的文獻(xiàn)，如會議摘要、綜述、個案、病例報告等；③無結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；④無法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，將計算機檢索出的文獻(xiàn)全部導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中查重，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要初步篩選，根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合研究主題的文章，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)則閱讀全文進(jìn)行二次篩選。根據(jù)研究內(nèi)容從納入文獻(xiàn)中提取資料，包括題目、作者、發(fā)表年份、研究對象特征、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果測量數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2名研究人員根據(jù) Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的5.1.0手冊[15]對納入的RCT研究獨立進(jìn)行質(zhì)量評價，包括以下內(nèi)容：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對研究對象和干預(yù)者采用盲法；④對結(jié)果測評者采用盲法；⑤結(jié)論指標(biāo)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果可能性；⑦其他偏倚。根據(jù)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險高低將文獻(xiàn)進(jìn)行評級，若研究全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的可能性小，質(zhì)量等級為A級；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中等，質(zhì)量等級為B；如果全部不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生的偏倚可能性高，質(zhì)量等級為C級。發(fā)生分歧則加入第3方研究員評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 Review Manager 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類變量資料采用比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)量，定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference,SMD)作為效應(yīng)量，所有效應(yīng)量均計算95%置信區(qū)間(CI)。納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)合I2檢驗來判斷異質(zhì)性的大小。若研究間異質(zhì)性小(I2≤50%且P≥0.1)，則使用固定效應(yīng)模型；若存在明顯的異質(zhì)性(I2>50%且P<0.1)，則使用隨機效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析，來判斷研究結(jié)果是否穩(wěn)健可靠。發(fā)表偏倚采用RevMan 5.4繪制漏斗圖，觀察其是否對稱。若結(jié)果提示存在偏倚，進(jìn)一步采用Stata 17.0軟件進(jìn)行Egger檢驗定量評估偏倚，若Egger檢驗P>0.05則說明無發(fā)表偏倚，反之，則說明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出422篇相關(guān)文獻(xiàn)，將所有檢索的相關(guān)文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)152篇，閱讀題目和摘要初步去除與主題不相符的文獻(xiàn)214篇，根據(jù)上述的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)刪除不符合文獻(xiàn)34篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩刪除數(shù)據(jù)不全和質(zhì)量差的文獻(xiàn)5篇，最終納入17篇文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)具體篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

最終納入文獻(xiàn)17篇[14,16-31]，發(fā)表于2007年—2020年，涉及2 264例病人，其中加溫組1 137例、室溫組1 127例。本研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價嚴(yán)格按照Cochrane手冊的條目進(jìn)行，文獻(xiàn)等級均為B級。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腹瀉發(fā)生率

共有17篇[14,16-31]文獻(xiàn)報道了腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫對危重病人腹瀉發(fā)生率的影響，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=82%)，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.92，95%CI(0.52，1.61)，P=0.77]，見圖2。

圖2 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對危重癥病人腹瀉發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.2 腹脹發(fā)生率

9篇[18-20,22,24,26-27,29,31]文獻(xiàn)報道了腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度對危重病人腹脹發(fā)生率的影響。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，研究間無異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，加溫組腹脹發(fā)生率明顯低于室溫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.40，95%CI(0.22，0.74)，P=0.003]，見圖3。

圖3 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對危重癥病人腹脹發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.3 嘔吐發(fā)生率

6篇[19-20,22-23,29,31]文獻(xiàn)報道了腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度對危重病人嘔吐發(fā)生率的影響。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.34，I2=12%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示。兩組嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.03，95%CI(0.92，4.46)，P=0.08]，見圖4。

圖4 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對危重癥病人嘔吐發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.4 便秘發(fā)生率

7篇[19,22-24,26,29,31]文獻(xiàn)報道了腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度對危重病人便秘發(fā)生率的影響。各研究間異質(zhì)性較大(P=0.04，I2=53%)，故選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，加溫組便秘發(fā)生率低于室溫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.55，95%CI(0.33，0.90)，P=0.02]。見圖5。

圖5 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對危重癥病人便秘發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.5 胃潴留發(fā)生率

7篇[19,22-24,26,29,31]文獻(xiàn)報道了胃潴留發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.000 9，I2=74%)，故選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組胃潴留發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.71，95%CI(0.36，1.38)，P=0.31]。見圖6。

圖6 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對危重癥病人胃潴留發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.6 消化道出血發(fā)生率

共有5篇[14,19,21,25,29]文獻(xiàn)報道了腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度對危重病人消化道出血發(fā)生率的影響。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，加溫組消化道出血發(fā)生率高于室溫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.72，95%CI(1.52，4.86)，P=0.000 7]。

2.4 敏感性分析

采用文獻(xiàn)逐一剔除法對異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，除胃潴留發(fā)生率外，各項結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果均未發(fā)生明顯改變。提示除胃潴留發(fā)生率外，Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠。對胃潴留發(fā)生率剔除導(dǎo)致異質(zhì)性高的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，陳艷艷等[23]和孫蕊等[19]是主要異質(zhì)性來源，剔除后重新進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.85，I2=0%)，結(jié)論發(fā)生改變，結(jié)果顯示加溫組胃潴留發(fā)生率低于室溫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.45，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 1]。

2.5 發(fā)表性偏倚

對納入文獻(xiàn)>10篇的腹瀉發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，漏斗圖結(jié)果顯示對稱性一般，個別研究散落在置信區(qū)間外，提示存在發(fā)表偏倚的可能。見圖7。為進(jìn)一步評估偏倚，采用Stata17.0軟件進(jìn)行Egger檢驗，結(jié)果顯示，偏倚的95%CI為(-2.88,0.42),P=0.134>0.05，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖7 腹瀉發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

本研究共納入17篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，均為中文文獻(xiàn),未納入英文文獻(xiàn)，可能與中西方飲食習(xí)慣差異有關(guān)，國外指南也建議腸內(nèi)營養(yǎng)室溫下即可食用。因此，國外對腸內(nèi)營養(yǎng)輸注溫度研究較少。在隨機序列的產(chǎn)生方面，10篇[14,21-24,26-28,30-31]研究采用隨機數(shù)字表法，4篇[16-17,19,25]研究僅提及隨機而未說明具體方法，其余3篇[18,20,29]根據(jù)溫度分組因此被評為高風(fēng)險偏倚。所有研究均未提及分配隱藏方案。由于腸內(nèi)營養(yǎng)臨床實施的特殊性，因此，無法對研究對象及干預(yù)者實施盲法，所有研究被評為高風(fēng)險。對結(jié)局測評者實施盲法，因觀察指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，是否實施盲法對結(jié)果影響不大，所有研究被評為低風(fēng)險。17篇文獻(xiàn)均報告了完整的結(jié)局指標(biāo)，均未選擇性報告研究結(jié)果，且17篇研究基線資料均具有可比性(P>0.05)。文獻(xiàn)整體質(zhì)量為中等。

3.2 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對危重癥病人胃腸道并發(fā)癥的影響

3.2.1 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注對腹瀉、嘔吐發(fā)生率無影響

腹瀉、嘔吐是腸內(nèi)營養(yǎng)常見的胃腸道并發(fā)癥，既往研究顯示，ICU病人在腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)期間腹瀉發(fā)病率為2%～68%[32]，嘔吐發(fā)生率為18%～40%[33]。本研究結(jié)果顯示，室溫輸注與加溫輸注腹瀉、嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明腸內(nèi)營養(yǎng)是否加溫對危重癥病人腹瀉、嘔吐發(fā)生率無明顯影響，這與Blumenthal等[34]早年研究結(jié)果一致，這可能是因為在腸內(nèi)營養(yǎng)輸注過程中，人的鼻咽和食管對其有生理性增溫作用。當(dāng)輸注速度為80～100 mL/h時，常溫營養(yǎng)液到達(dá)胃的溫度已接近人體體核溫度[35]。有研究表明腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度與輸注速度密切相關(guān)，且輸注速度過快過慢都會對腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度產(chǎn)生明顯影響，進(jìn)而影響腸內(nèi)營養(yǎng)的治療效果[36-37]。因此，在臨床實踐中，合理控制腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度和速度，使其與人體的生理特點相符合，可有效減少胃腸并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2.2 腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注可以降低腹脹、便秘發(fā)生率

危重癥病人由于長期臥床且伴不同程度的意識障礙，導(dǎo)致胃腸蠕動能力下降，胃動力不足導(dǎo)致胃內(nèi)容物積聚，胃排空延遲和排便受抑，易出現(xiàn)腹脹、便秘、胃潴留等癥狀[38]。本研究結(jié)果顯示，與室溫輸注相比，腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫可以改善腹脹、便秘發(fā)生，這和郭嘉等[5,22]的研究結(jié)果相同。但對胃潴留發(fā)生率進(jìn)行敏感性分析時，提示結(jié)果穩(wěn)定性不佳，可能是因為各研究間病人的年齡和病情嚴(yán)重程度差異大所導(dǎo)致的，因此這一結(jié)論仍需高質(zhì)量RCT進(jìn)一步去驗證。目前腸內(nèi)營養(yǎng)液的溫度對降低腹脹、便秘、胃潴留發(fā)生率的作用機制尚不明確，分析認(rèn)為原因如下：對于營養(yǎng)狀況不佳的危重癥病人，溫?zé)岬哪c內(nèi)營養(yǎng)液能夠促進(jìn)胃腸道血液循環(huán)，使小腸平滑肌規(guī)律運動，緩解胃腸道痙攣，促進(jìn)胃液分泌。有研究表明，在加溫至37.5 ℃時消化酶的活性最高[6]，腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫促使腸道營養(yǎng)的吸收利用，進(jìn)而改善病人營養(yǎng)狀況，并提高胃腸消化能力，加快胃腸蠕動，促進(jìn)胃內(nèi)容物的排空，從而減少腹脹、便秘、嘔吐的發(fā)生。

3.2.3 腸內(nèi)營養(yǎng)液室溫輸注可降低重癥顱腦損傷病人消化道出血發(fā)生率

本研究共有5篇[14,19,21,25,29]文獻(xiàn)報告了消化道出血情況，研究對象均為重癥顱腦損傷病人。重癥病人早期在應(yīng)激狀況下，胃腸道血流供給不足，血液再灌注時產(chǎn)生大量氧自由基，引發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而造成胃黏膜損傷[39]。在這個化學(xué)反應(yīng)過程中，溫度對其產(chǎn)生的影響不容忽視，即高溫會加速氧化過程并加重炎癥反應(yīng)，而低溫能夠抑制氧自由基的生成[14]。戴利等[40-41]的研究也表明腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度與胃黏膜損傷程度有相關(guān)性，10～20 ℃的腸內(nèi)營養(yǎng)液對胃黏膜損傷程度最小，對因缺血灌注再損傷的胃黏膜具有保護(hù)作用。本Meta分析結(jié)果顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)液室溫下輸注能降低消化道出血的發(fā)生率，表明早期腸內(nèi)營養(yǎng)時在室溫下輸注對重癥顱腦損傷病人的胃黏膜有一定保護(hù)作用，使胃腸道炎癥反應(yīng)減弱，從而有效預(yù)防胃腸道出血的發(fā)生。

3.3 局限性

①本研究納入的17篇文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級，且各研究均未詳細(xì)闡述隨機序列的產(chǎn)生、盲法和分配隱藏的方法，這可能會導(dǎo)致偏倚的發(fā)生；②本研究納入的危重癥病人中重癥顱腦損傷病人較多，不同疾病病人胃腸道耐受性可能存在差異，且納入的研究中腸內(nèi)營養(yǎng)的量和輸注速度不一致，可能會導(dǎo)致一些異質(zhì)性；③由于只檢索了公開發(fā)表的研究，未檢索灰色文獻(xiàn)，因此相關(guān)研究結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。

4 小結(jié)

腸內(nèi)營養(yǎng)液加溫輸注可有效減少腹脹、便秘發(fā)生率，對胃潴留發(fā)生率的影響有待進(jìn)一步驗證，但對腹瀉、嘔吐的發(fā)生率無明顯影響；對于重癥顱腦損傷類病人，早期腸內(nèi)營養(yǎng)加溫輸注可能會加重病人胃腸道黏膜損傷，建議在ICU室溫下輸注可減少其消化道出血的發(fā)生。今后研究可以進(jìn)一步擴大研究范圍、使腸內(nèi)營養(yǎng)輸注的量和速度標(biāo)準(zhǔn)化，并開展更多大規(guī)模、高質(zhì)量、多樣本的RCT研究，這將為危重癥病人應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)最適溫度提供更可靠的證據(jù)。