祁志超 魏富鑫

椎間盤(pán)退變(intervertebral disc degeneration，IVDD)可引起腰腿痛和肩頸痛，對(duì)患者的生活造成嚴(yán)重影響。隨著人口老齡化程度的加劇，肌肉骨骼疾病發(fā)病率逐年增加。其中腰痛尤為嚴(yán)重，全球發(fā)病率達(dá)9.4%，近10年與之相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)43%，嚴(yán)重影響了相關(guān)人群的生活質(zhì)量，并給社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。IVDD受多種因素影響，包括年齡、生活方式、外傷、應(yīng)力和遺傳等，但確切機(jī)制仍不明確。目前研究的方向多集中于髓核細(xì)胞衰老、細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)、生物力學(xué)、凋亡和遺傳等因素，機(jī)體代謝與IVDD之間關(guān)系的研究較少。有研究結(jié)果顯示，機(jī)體代謝性疾病與IVDD有關(guān)[3]。在此對(duì)血糖、血脂及其他機(jī)體代謝指標(biāo)與IVDD關(guān)系的研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧，以期為該領(lǐng)域的深入研究提供思路。

一、糖代謝與IVDD的相關(guān)性

(一)流行病學(xué)研究

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病患病率不斷增長(zhǎng)?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，糖尿病與骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生相關(guān)，糖尿病可顯著增加骨與軟骨疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。椎體、椎間盤(pán)及軟骨終板共同構(gòu)成脊柱運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)單元，糖尿病可導(dǎo)致相關(guān)結(jié)構(gòu)的病變。一組對(duì)社區(qū)人群構(gòu)成的縱向隊(duì)列跟蹤研究的結(jié)果顯示，糖尿病患者的腰椎間盤(pán)更易產(chǎn)生退變，4年內(nèi)退變率為非糖尿病患者的1.6倍，且退變多發(fā)生于L4-5和L5-S1[6]。另有學(xué)者通過(guò)對(duì)IVDD患者磁共振成像資料的分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腰椎軟骨終板發(fā)生Modic改變的概率更高，為非糖尿病患者的1.37倍[7]。糖尿病所致的高血糖狀態(tài)還可加速腰椎管狹窄癥患者的黃韌帶彈性蛋白降解[8]。糖尿病引起的微血管改變影響患者腰椎術(shù)后功能改善，而長(zhǎng)期術(shù)后隨訪結(jié)果表明，糖尿病并不增加腰椎間盤(pán)術(shù)后再手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

(二)基礎(chǔ)研究

1.血糖與營(yíng)養(yǎng)障礙以及IVDD的關(guān)系：椎間盤(pán)是人體最大的無(wú)血管組織，由纖維環(huán)和髓核構(gòu)成，其營(yíng)養(yǎng)代謝途徑主要包括纖維環(huán)途徑和終板途徑。纖維環(huán)途徑是由外層纖維環(huán)提供營(yíng)養(yǎng)；終板途徑是依靠毛細(xì)血管叢與終板微孔向內(nèi)層纖維環(huán)和髓核供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)。糖尿病會(huì)導(dǎo)致微動(dòng)脈狹窄，減少對(duì)應(yīng)組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，加速原有退變[11]。有研究結(jié)果表明，高糖以劑量和時(shí)間依賴性方式，顯著增加細(xì)胞內(nèi)活性氧積聚，損傷細(xì)胞線粒體，引起大鼠軟骨終板凋亡，高糖還可促進(jìn)大鼠軟骨終板中增強(qiáng)長(zhǎng)鏈非編碼RNA——肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)的表達(dá)，當(dāng)敲除MALAT1基因后，軟骨終板中總p38蛋白和磷酸化p38蛋白表達(dá)顯著減少，細(xì)胞凋亡受到抑制，提示MALAT1基因可能成為治療或延緩糖尿病患者IVDD的重要靶點(diǎn)[12-13]。

2.血糖與脊索細(xì)胞以及IVDD的關(guān)系：脊索由中胚層發(fā)育而來(lái)。脊索細(xì)胞是胚胎發(fā)育過(guò)程中脊索的殘留物，可參與髓核的形成和維持。人的椎體和椎間盤(pán)在20歲之前發(fā)育成熟，之后脊索會(huì)逐漸退化消失，因而脊索細(xì)胞從髓核中消失被認(rèn)為是IVDD的起點(diǎn)[14-15]。有研究結(jié)果顯示，糖尿病大鼠模型的脊索細(xì)胞過(guò)度凋亡，凋亡程度遠(yuǎn)高于同期正常大鼠，且向纖維軟骨細(xì)胞分化增多，高糖抑制幼年大鼠脊索細(xì)胞增殖，刺激脊索細(xì)胞線粒體產(chǎn)生活性氧，凋亡相關(guān)指標(biāo)caspase-9和caspase-3顯著升高，細(xì)胞色素C和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等表達(dá)顯著增加[16-17]。Park等[18]證實(shí)，高糖誘導(dǎo)p16-pRB通路加速激活是幼年大鼠脊索細(xì)胞衰老和IVDD的主要原因。

3.晚期糖基化終產(chǎn)物與IVDD的關(guān)系：晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation endproducts,AGEs)是蛋白質(zhì)和脂類非酶糖基化后生成的多種不同物質(zhì)的總稱。既往研究結(jié)果提示，AGEs的增加與IVDD可能存在相關(guān)性[19-20]。隨后Song等[21]在人髓核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，AGEs與AGEs受體(receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)結(jié)合，通過(guò)RAGE/核因子κB途徑誘導(dǎo)髓核細(xì)胞生成活性氧，并引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣動(dòng)員，從而引起髓核細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)IVDD。Luo等[22]通過(guò)阻斷髓核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子通道，減緩了由AGEs引起的細(xì)胞凋亡，驗(yàn)證了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣動(dòng)員過(guò)程對(duì)IVDD的影響。Wang等[23]的研究結(jié)果表明，在高糖環(huán)境下，AGEs可增加髓核細(xì)胞中含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)的分泌，誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)和核因子κB信號(hào)通路MMP-13表達(dá)增強(qiáng)，阻礙細(xì)胞外基質(zhì)代謝，并增加自噬促進(jìn)IVDD。

4.血糖與細(xì)胞自噬、凋亡以及IVDD的關(guān)系：細(xì)胞自噬是細(xì)胞自我降解的途徑之一。既往研究結(jié)果顯示，糖尿病與椎間盤(pán)髓核細(xì)胞自噬和凋亡存在密切關(guān)系[24]。Zhang等[25]的研究結(jié)果表明，高血糖可以抑制大鼠髓核細(xì)胞中Sirt1蛋白的表達(dá)及其活性，減少Sirt1蛋白的保護(hù)作用，影響髓核細(xì)胞凋亡。不僅是髓核細(xì)胞，高血糖還可以影響纖維環(huán)。高血糖通過(guò)劑量和時(shí)間依賴方式影響氧化應(yīng)激過(guò)程和端粒酶活性，增加纖維環(huán)細(xì)胞損傷[26]。Shan等[27]的研究結(jié)果顯示，高糖培養(yǎng)可顯著增加caspase-3和caspase-9的活性，上調(diào)單克隆抗體bax、caspase-3蛋白和裂解DNA修復(fù)酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)的表達(dá)，下調(diào)bcl-2基因的表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)JNK通路和p38MAPK通路促進(jìn)纖維環(huán)細(xì)胞凋亡，并呈糖濃度依賴性。AGEs也可通過(guò)增加細(xì)胞凋亡促進(jìn)IVDD。高糖是否全部通過(guò)AGEs途徑誘導(dǎo)IVDD尚不明確。

二、血脂和肥胖與IVDD的相關(guān)性

(一)流行病學(xué)研究

血脂異常與IVDD密切相關(guān)。Longo等[28]對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥患者與同期半月板損傷患者的血脂水平進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，腰椎間盤(pán)突出癥患者的甘油三酯和總膽固醇水平更高，分別為半月板損傷患者的1.2和1.1倍。另有研究結(jié)果顯示，腰椎間盤(pán)突出癥患者中甘油三酯水平高者占33%，總膽固醇水平高者占31.4%，低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平高者占29.1%，比例均遠(yuǎn)高于正常人群[29]。與高血糖相同，高血脂和高體脂含量也可導(dǎo)致腰椎磁共振表現(xiàn)的改變。有學(xué)者報(bào)道，高血脂患者椎體脂肪增加可導(dǎo)致椎間盤(pán)含水量下降，同時(shí)增加終板發(fā)生ModicⅡ型改變的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。體質(zhì)量指數(shù)大是否為IVDD的危險(xiǎn)因素尚不明確。Zhou等[32]的研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)與IVDD呈正相關(guān)。另有研究結(jié)果顯示，IVDD和疼痛治療效果與年齡相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)無(wú)關(guān)[33-34]。

(二)基礎(chǔ)研究

1.血脂和肥胖與炎癥反應(yīng)以及IVDD的關(guān)系：血脂和脂肪與炎癥反應(yīng)在IVDD中的作用尚不明確。Zhang等[35]的研究結(jié)果顯示，高血脂大鼠椎間盤(pán)中凝集素和Ⅱ型膠原表達(dá)明顯減少，白細(xì)胞介素1b(interleukin-1b, IL-1b)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)、MMP-13、低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)和p65蛋白的表達(dá)顯著增加，進(jìn)一步的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和Western blot檢測(cè)分析結(jié)果顯示，高血脂大鼠MMP-13和MMPs組織抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1,TIMP-1)mRNA和蛋白表達(dá)水平均高于正常大鼠，表明高脂血癥可致大鼠IVDD進(jìn)程加重。James等[36]對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示高體脂患者硬膜外脂肪和多裂肌脂肪浸潤(rùn)程度比低體脂患者高54.6%，且TNF-α、脂聯(lián)素和一氧化氮合酶等炎性指標(biāo)的表達(dá)顯著高于低體脂患者，脂肪浸潤(rùn)程度與炎癥狀態(tài)失調(diào)相關(guān)。另一方面，Cui等[37]的研究結(jié)果顯示，在大鼠和人體組織中內(nèi)脂素可降低髓核細(xì)胞Ⅱ型膠原和聚集素的表達(dá)，增強(qiáng)MMP-3的表達(dá)，并通過(guò)JNK/ERK/p38-MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)髓核細(xì)胞表達(dá)IL-6，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

2.脂蛋白與IVDD的關(guān)系：肥胖和血脂異常往往伴隨著多種脂蛋白的異常變化，不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也會(huì)通過(guò)改變血液供應(yīng)和組織代謝等方式影響骨和軟骨。Li等[38]的研究結(jié)果顯示，氧化型LDL(oxidized LDL，ox-LDL)及其受體1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1，LOX-1)在非退變和退變的人椎間盤(pán)中均有表達(dá)，ox-LDL通過(guò)LOX-1上調(diào)MMP-3，誘導(dǎo)IVDD，ox-LDL和LOX-1在髓核和軟骨終板的表達(dá)，與組織退變程度呈正相關(guān)，但與纖維環(huán)退變程度無(wú)關(guān)。Beierfu?等[39]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)純合子成年兔ApoE基因敲除后，動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，直接導(dǎo)致腰椎滋養(yǎng)動(dòng)脈供血減少，椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)障礙，髓核活細(xì)胞數(shù)減少，加速I(mǎi)VDD進(jìn)展。Zhang等[40]對(duì)ApoE基因敲除小鼠進(jìn)一步研究的結(jié)果顯示，其軟骨終板中形成異位骨，纖維環(huán)和髓核中糖胺聚糖含量減少，膠原蛋白在髓核細(xì)胞中表達(dá)減少，髓核生物活性顯著降低，髓核細(xì)胞凋亡顯著增加。以上研究結(jié)果提示，LDL促進(jìn)IVDD進(jìn)展，ApoE抑制IVDD進(jìn)程。

3.瘦素與IVDD的關(guān)系：瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，其在血清中的含量與體脂呈正比。瘦素在骨重塑中具有類似生長(zhǎng)因子的刺激作用，人的纖維環(huán)和髓核中也存在瘦素及其受體[41]。在大鼠椎間盤(pán)中，瘦素以劑量依賴性方式促進(jìn)髓核細(xì)胞無(wú)效增殖[42]。Li等[43]的研究結(jié)果顯示，瘦素受體(OBRa和OBRb)的mRNA在髓核細(xì)胞中的表達(dá)程度與體質(zhì)量有關(guān)，瘦素通過(guò)JAK/STAT3、PI3K/Akt或MEK/ERK磷酸化激活信號(hào)通路誘導(dǎo)人髓核細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和增殖，引起細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變，促進(jìn)細(xì)胞無(wú)效增殖。瘦素還可誘導(dǎo)髓核細(xì)胞中聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)的表達(dá)，從而削弱凝集素的表達(dá)，影響細(xì)胞外基質(zhì)和組織的穩(wěn)定性[42-44]。Segar等[45]對(duì)牛椎間盤(pán)的研究結(jié)果顯示，在炎癥環(huán)境中，瘦素可誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的一氧化氮和MMPs并增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子，加重炎癥環(huán)境。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果則表明，瘦素受體早在胚胎期的脊索細(xì)胞中就可表達(dá)[46-47]。

4.其他血生化物質(zhì)與IVDD的關(guān)系：(1)鈣和磷：正常人外周血中鈣和磷的含量一般保持穩(wěn)定，出現(xiàn)異常則會(huì)引發(fā)骨和軟骨疾病，但尚無(wú)確鑿證據(jù)表明鈣和磷異常會(huì)導(dǎo)致IVDD。Zhao等[48]對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥患者血清中鈣、磷、鉀、鈉和鎂等常量元素以及鋅、鐵、銅和硒等微量元素的濃度結(jié)合磁共振成像圖像進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，僅血鈣濃度與IVDD程度呈負(fù)相關(guān)，磷等其他元素含量與IVDD程度無(wú)關(guān)。Withanage等[49]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腰椎間盤(pán)突出癥患者血25-羥基維生素D水平明顯低于正常人，但血鈣水平與正常人無(wú)差異。(2)鐵蛋白：鐵蛋白是一種鐵離子儲(chǔ)存蛋白，廣泛存在于身體各臟器。既往研究結(jié)果顯示，鐵蛋白可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，腰椎間盤(pán)突出癥患者血清鐵蛋白含量高于正常人[50]。Zhang等[51]的研究結(jié)果亦顯示，IVDD大鼠血漿鐵蛋白含量顯著高于正常大鼠，血紅素加氧酶1水平升高，鐵蛋白沉積參與IVDD進(jìn)程。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，在氧化應(yīng)激過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白水平明顯增加，核受體共激活因子4向自噬小體轉(zhuǎn)運(yùn)更多的鐵蛋白，以致鐵蛋白自噬增強(qiáng)、分解增加，釋放大量游離鐵，游離鐵直接激活細(xì)胞氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)椎間盤(pán)纖維環(huán)和髓核退變[52]。(3)尿酸：人體內(nèi)的尿酸是外源性嘌呤和內(nèi)源性嘌呤代謝的終產(chǎn)物[53]。尿酸在生理濃度時(shí)是一種抗氧化劑，過(guò)低或過(guò)高濃度的尿酸對(duì)人體有負(fù)面影響[54-55]?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，高血尿酸會(huì)影響骨代謝，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎形成[56]。Yang[57]等將接受手術(shù)治療的腰椎間盤(pán)突出癥患者與同基線水平接受關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療的膝關(guān)節(jié)外傷患者的血尿酸進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，血尿酸較低與較高皆為腰椎間盤(pán)突出癥的危險(xiǎn)因素。血尿酸水平與腰椎間盤(pán)突出癥患病率呈“U”型曲線關(guān)系，即低濃度和高濃度血尿酸均為IVDD的危險(xiǎn)因素。

三、總結(jié)與展望

目前，血糖與IVDD關(guān)系的研究較多，也較為完善。而血脂和肥胖對(duì)IVDD的影響多樣而復(fù)雜，其中ox-LDL/LOX-1通路是否介導(dǎo)椎間盤(pán)纖維環(huán)退變?nèi)圆幻鞔_，相關(guān)信號(hào)通路仍需進(jìn)一步研究。瘦素、鐵蛋白與IVDD的關(guān)系已初見(jiàn)端倪，后續(xù)可進(jìn)一步深入研究。

無(wú)論是糖類還是脂質(zhì)，多數(shù)機(jī)體代謝物質(zhì)對(duì)組織退變的影響均會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激途徑實(shí)現(xiàn)，尿酸也不例外，但卻表現(xiàn)出雙重屬性，相關(guān)流行病學(xué)報(bào)道也較少，動(dòng)物層面和細(xì)胞層面的研究尚未開(kāi)展。未來(lái)可就尿酸與IVDD的關(guān)系展開(kāi)新的研究。