丁鸝 李小梅 綜述 許乙凱 嚴承功 審校

我國肺癌的新發(fā)數(shù)和死亡數(shù)都位于惡性腫瘤首位，且呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢［1］，肺癌篩查有助于肺癌的早診早治，是保障居民生命健康、減輕居民疾病負擔的重要措施，而胸部CT 掃描對肺癌篩查有重要意義，一定程度上可降低肺癌病死率［2］。

隨著CT 成像技術的發(fā)展，雙能量CT（dualenergy CT，DECT）已進入臨床，可實現(xiàn)物質分離與識別，獲得常規(guī)圖像、單能量影像（virtual monoenergetic image，VMI）、能譜曲線斜率（slope of spectrum curves，λHU）、碘密度（iodine content，IC）、標準化碘密度（normalized iodine content，NIC）、電子云密度（electron density，ED）及有效原子序數(shù)（effective atomic number，Zeff）等信息，進行多參數(shù)定量分析，在肺結節(jié)鑒別診斷、肺癌病理分型及分級、分子分型、精準放療及療效評估等方面發(fā)揮重要的作用。現(xiàn)結合相關文獻，就DECT 的成像原理、方式及定量參數(shù)在肺癌診療方面的臨床應用進行系統(tǒng)性介紹。

DECT 成像原理及方式

1.成像原理

常規(guī)CT 發(fā)出的是混合能量X 射線，雖然可以根據不同組織衰減特性來區(qū)分物質，但許多組織衰減的重疊限制了物質分離與識別。DECT 則可根據不同能級下組織衰減特性來進一步區(qū)分，其基本的物理原理包括以下三個方面：（1）X 線與物質作用后產生能量衰減，其衰減程度與X 線的能量和物質密度有關；（2）X 線與物質作用產生光電效應和康普頓散射共同決定物質的衰減曲線；（3）任何一種組織的X 線吸收效應可由基物質對（2 種衰減不同的物質）組合等效表示［3］。

2.成像方式

目前，應用于臨床DECT 成像主要有以下5 種：（1）雙源CT，即兩套球管和相應的探測器，在機架內以接近90°的角度偏移，掃描時兩套球管分別產生高kVp 和低kVp 的X 線；（2）單源kVp 瞬時切換，即使用單一球管中高低雙能（80 kVp 和140 kVp）的瞬時切換（<0.5 ms）；（3）單源kVp 旋轉切換，即采用不同電壓掃描兩次，或者在一次螺旋掃描中每圈切換一次電壓，兩次成像數(shù)據在圖像數(shù)據空間匹配進行雙能減影；（4）濾片分離，即球管準直器有兩個不同的預濾器（納米金和納米錫）分離光束；（5）單源雙層探測器光譜CT，即采用立體雙層探測器，分別吸收高、低能量X 線光子，實現(xiàn)了同時、同源、同向和同步能量分離［4］。

DECT 定量參數(shù)在肺癌診療中的臨床應用

DECT 可獲得比常規(guī)CT 更多定量參數(shù)。VMI相當于單一能量X 射線圖像，可減少混合能量帶來的圖像影響，如減少噪聲、去除射線硬化偽影、增加組織對比度等。組織CT 值隨X 線光子能量變化的曲線稱為能譜曲線，其斜率為λHU，該值在一定程度上能體現(xiàn)組織和病變的特征［5］。DECT可識別和分離碘物質并進行定量分析，得到各個體素的IC 分布。ED 圖是基于光電效應和康普頓散射的雙能數(shù)據直接估算每個體素的電子密度，測量結果顯示為相對于水的電子密度標化值，反映電子出現(xiàn)在特定位置的概率，其也受到組織分子結構的影響。Zeff 為某種化合物或混合物所對應的等效原子序數(shù)，由于不同組織和病變的Zeff存在差異，可利用Zeff 進行物質組成成分的鑒別與分析。DECT 還可獲得其他更多參數(shù)，臨床特征聯(lián)合多參數(shù)定量分析，為疾病診斷提供更多有價值信息。

1.肺結節(jié)良惡性鑒別

常規(guī)CT 在鑒別肺結節(jié)良惡性方面需結合增強掃描的強化方式和形態(tài)學特征，具有一定局限性［6］，特別對于直徑小于3 cm 的孤立性肺 結節(jié)［7］。DECT 可識別和分離碘物質并進行定量分析，得到各個體素碘濃度的分布圖，客觀反映病灶中碘含量，以反映組織的血供情況，從而區(qū)分不同良惡性病變。已有多項研究發(fā)現(xiàn)不同性質肺結節(jié)碘濃度存在顯著差異，體現(xiàn)了DECT 在肺結節(jié)良惡性鑒別中應用價值。比如，Gupta 等［8］報道常規(guī)CT 圖像上影像學表現(xiàn)相似而性質不同的結節(jié)，其IC 差異明顯，隨后經活檢病理證實，平均IC 高（2.5 mg/ml）者為低分化鱗狀細胞癌，平均IC 低（0.5 mg/ml）者為壞死性肉芽腫。Xiao 等［9］研究結果進一步證實了肺部惡性結節(jié)在動靜脈期IC 和NIC 均顯著高于良性結節(jié)，從而提示腫瘤惡性程度越高，滋養(yǎng)血管增殖越快，微血管密度越高，血液供應越充足。但也有部分研究得出了相反結論，Lin 等［10］對139例孤立性肺結節(jié)按照病理類型分為活動性炎性腫塊組、惡性腫瘤組和結核肉芽腫組，所有病例進行DECT 雙期增強掃描，結果發(fā)現(xiàn)活動性炎癥腫塊組的λHU、IC、NIC 均顯著高于惡性腫瘤組和結核肉芽腫組。造成研究結果差異的可能原因包括樣本量少、組織學亞型分布不同、腫瘤內部區(qū)域性的壞死或空洞導致的測量差異、不同對比劑注射方案或不同掃描機型計算的IC 差異等。

隨著體檢CT 廣泛應用，肺部磨玻璃結節(jié)（ground-glass nodule，GGN）檢出率逐年升高，正確判別以及定性已成為關注的重點和熱點。惡性GGN 由于組織生長快，含水量增加，對此DECT 可提供相關定量參數(shù)幫助GGN 的定性。余蕊等［11］對單純GGN 病理結果與DECT 參數(shù)分析比較發(fā)現(xiàn)，炎性病變組、浸潤前病變組和浸潤性腺癌組之間的動、靜脈期的水值存在顯著差異，從而有助于單純GGN 的定性分析。此外，與水基圖類似，ED圖對表現(xiàn)為GGN 的早期肺癌檢出也具有一定優(yōu)勢，能夠準確反映出GGN 內部的生物學特征變化。邱建升等［12］提出常規(guī)120 kVp 混合能量圖像、40～80 keV VMI 和ED 圖在良性與惡性GGN 兩組間差異均有統(tǒng)計學意義；當ED 值52.20 作為閾值時，鑒別GGN 良惡性的敏感度、特異度分別為57.9%、81.5%，且ED 聯(lián)合病灶大小和毛刺征聯(lián)合診斷的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）最大。由此可見，ED 圖聯(lián)合形態(tài)學特征綜合分析時診斷效能更高，可為GGN 的定性提供客觀定量信息。

影像組學能夠通過從CT 影像中高通量地提取大量肉眼無法識別的高維特征，用于分析這些特征和疾病的潛在病理變化之間相關性，在肺結節(jié)良惡性鑒別方面具有潛在價值［13］。但目前基于DECT 影像組學的研究報道較少。Liang 等［14］建立了基于DECT 單能級圖像的影像組學模型來鑒別孤立性肺結節(jié)，共提取了1130 個影像組學特征，分別使用主成分分析和邏輯回歸方法進行特征選擇和模型訓練，分別構建分類模型（動脈期、靜脈期、動脈期及靜脈期），結果顯示基于DECT 動、靜脈期相的聯(lián)合診斷模型性能最佳。相信隨著DECT的廣泛使用，未來與影像組學乃至深度學習框架相結合，可更加深入地挖掘圖像特征信息，全面刻畫腫瘤的空間異質性，有望進一步提高鑒別診斷準確性。

2.肺癌病理分型

肺癌的病理分型是指導臨床治療方案制定和改善生存預后的關鍵，對于部分無法完成活檢或存在取材偏差的患者，DECT 多參數(shù)結合為肺癌的病理分型提供了相對安全且無創(chuàng)的預測工具。Ma等［15］回顧性分析肺腺癌、鱗癌、小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及轉移瘤的能譜CT 參數(shù)與病理結果的相關性，發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和SCLC 靜脈期的λHU以及Zeff、SCLC 和轉移瘤的動脈期IC 存在顯著差異，從而有助于肺癌病理類型的判斷。Zhang 等［16］在類似研究中發(fā)現(xiàn)肺腺癌組的IC、NIC 和λHU 均高于肺鱗癌組，其原因可能是鱗狀細胞癌中腫瘤細胞以快速堆積狀生長為主，內部結構致密，新生血管密度低，而腺癌以伏壁生長為主，結構松散，新生血管密度高；同時該研究進一步發(fā)現(xiàn)相較于動脈期，靜脈期DECT 的相關參數(shù)更加有助于鱗癌與腺癌的鑒別。程子珊等［17］使用ROC 曲線分析DECT 各參數(shù)鑒別肺癌病理類型的診斷效能，發(fā)現(xiàn)平掃Zeff 在鑒別肺腺癌與鱗癌、SCLC 時具有較高準確性（AUC 分別為0.911 和0.968），肺腺癌組的Zeff 顯著高于肺鱗癌組和SCLC 組，可解釋為不同病理類型的肺癌在實質與間質的比例差異造成壞死程度、組織成分和密度有所不同，能夠借助Zeff客觀反映病理特征。目前關于Zeff 在肺癌中的研究較少，其臨床意義尚不明確，且多數(shù)研究僅探討了SCLC 和NSCLC 的病理亞型，其他病理類型診斷和鑒別仍需進一步研究。

3.肺癌分級

DECT 參數(shù)定量分析有助于肺癌患者腫瘤細胞分化程度的術前評估。Lin 等［18］研究表明動、靜脈期的NIC 和λHU 與NSCLC 的分級程度存在相關性，經Spearman 相關分析得出DECT 參數(shù)與腫瘤分化程度呈負相關，并且靜脈期λHU 的診斷效能最高。不同分化程度的腫瘤微血管存在差異，動脈期IC 主要反映腫瘤的血供和毛細血管密度，而靜脈期IC 被認為是血供平衡的指標，潛在反映對比劑在間質中的分布［19］。Mu 等［20］使用DECT 參數(shù)結合形態(tài)學來預測肺腺癌的病理分級，采用ROC分析DECT 參數(shù)對高、低分化的肺腺癌診斷效能，與靜脈期相比，動脈期NIC 的診斷效能最高，AUC為0.817，敏感度92.9%，特異度82.1%；當納入形態(tài)學參數(shù)時，AUC 提高至0.916，敏感度和特異度分別為96.4%和82.1%，低分化腺癌的NIC 顯著低于高分化的腺癌，提示DECT 定量參數(shù)可為肺腺癌的組織學分級提供有價值的信息，且DECT參數(shù)與形態(tài)學結合可提高診斷效能。此外，針對表現(xiàn)為磨玻璃樣密度的肺腺癌，常規(guī)CT 使用形態(tài)學特征通常難以準確預測其浸潤性。而楊楊等［21］發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為單純GGN 的浸潤性病變組的NIC 顯著高于浸潤前病變組，其主要原因是浸潤性肺癌的腫瘤微血管密度高于浸潤前病變。

4.肺癌分子分型

肺癌的分子分型可為患者提供精準的靶向治療依據，已有研究發(fā)現(xiàn)DECT 定量參數(shù)與實性肺腺癌中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）或Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）突變或ALK 重排具有相關性，有助于肺癌基因的無創(chuàng)檢測［22-24］。Li等［22］通過單因素分析DECT 參數(shù)與肺腺癌常見突變基因間的關系，證實EGFR 和KRAS 突變均與70 keV 的CT 值、IC、Zeff 和λHU 相關。該團隊［23］進一步對比研究，提出NIC 可能是預測肺腺癌EGFR 突變的潛在定量指標，結合吸煙史和NIC預測EGFR 突變的AUC 可達0.702。這是由于腫瘤內的碘含量可以客觀反映腫瘤的血供及微血管生成狀態(tài)，EGFR 突變誘導的腫瘤血管生成可能導致肺腺癌血供增加，而NIC 平衡了個體循環(huán)或注射對比劑方案的差異，從而有效預測EGFR 突變。Lin 等［25］開展了類似研究，結果表明在Ki-67低表達的NSCLC 中，動、靜脈期的λHU 值均高于Ki-67 高表達者，使用多因素分析證實靜脈期λHU 和腫瘤病理分級是影響Ki-67 表達的獨立相關因素，DECT 參數(shù)可能有助于預測NSCLC 的Ki-67 表達水平。此外，周建忠等［26］基于DECT 靜脈期40 keV、100 keV 圖像提取影像組學特征構建肺腺癌EGFR 基因突變狀態(tài)的機器學習預測模型，證實在訓練集和驗證集中突變組的癌胚抗原、λHU 明顯高于野生組，聯(lián)合模型預測肺腺癌EGFR 基因突變在訓練集和驗證集的AUC 分別為0.871 和0.827。然而，目前DECT 與肺癌分子分型的相關研究多數(shù)集中在NSCLC 與EGFR 突變之間，與其它基因突變的相關性研究較少，有待進一步驗證。此外，將臨床因素聯(lián)合DECT 多參數(shù)分析或與影像組學方法結合構建跨模態(tài)的聯(lián)合診斷模型是未來發(fā)展趨勢，有望顯著提高肺癌分子分型的預測效能，以利于指導患者個性化治療方案制定。

5.精準放療

放射治療是NSCLC 或其他惡性腫瘤的主要治療手段之一，而放療計劃的制定是基于定位CT掃描，將放療靶區(qū)CT 值轉換為ED 來進行靶區(qū)劑量評估［27］，但轉換過程存在誤差，以致質子射程計算存在不確定性；而DECT 的ED 圖無需轉換，可直接用于治療計劃制定，因而多參數(shù)成像在提高腫瘤放療規(guī)劃方面存在巨大潛力［28,29］。Hua 等［30］使用光譜CT 掃描已知ED 和Zeff 的組織等效體模，計算的ED 平均誤差不超過1%，Zeff 平均誤差不超過2%，證實了光譜CT 參數(shù)的穩(wěn)定性和準確性。亦有學者［31］評估DECT 參數(shù)與質子、氦和碳離子束治療的臨床相關性，認為DECT 可以改善質子治療射程計算的準確性，與常規(guī)CT 相比可降低0.6%～4.4%的質子阻止本領比誤差，輻射劑量可降低0.5～6.8 Gy，提示ED 與Zeff 結合能夠實現(xiàn)精準放療靶區(qū)規(guī)劃和劑量預測。Ohira 等［32］使用DECT 的NIC 功能圖像進行腫瘤立體定向放療計劃的勾畫設計，保護了正常組織器官，使其放射劑量更低，同時也保證了靶區(qū)劑量無明顯減少。

6.療效評估

評價實體腫瘤治療療效的標準方法是測量治療前后腫瘤最大徑變化［33］，但是在抗血管生成和免疫治療前期腫瘤內部可能出現(xiàn)壞死、出血及細胞碎片堆積等，根據實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）1.1 可能導致假性進展，造成療效評估不準確，故功能學評價尤為重要。DECT 中的碘攝取量在一定程度上與組織病理學中腫瘤的血管生成和細胞乏氧相關，能夠反映腫瘤的侵襲能力［34］，為療效評估提供參考依據。已有研究報道IC 定量分析是評估治療反應和腫瘤殘余的潛在方法［35］，有望作為腫瘤血管化的間接生物標志物［36］。Baxa等［37］對服用厄洛替尼治療晚期NSCLC 的患者在治療前后分別行DECT 掃描，根據RECIST 1.1 分為有效組、無效組，發(fā)現(xiàn)治療有效組中的靜脈期碘攝取量顯著降低，并且治療有效組和無效組的動脈增強分數(shù)也存在顯著差異，從而證實IC 定量分析可評估抗EGFR 靶向治療效果。

Ren 等［38］對接受放療的原發(fā)性或轉移性肺癌患者進行DECT 和18F-FDG PET/CT 參數(shù)對比分析，發(fā)現(xiàn)肺癌的DECT 相關指標（總攝碘量和碘密度）和18F-FDG PET/CT 的參數(shù)（代謝腫瘤體積、糖酵解總量）之間具有很好的相關性，且隨著治療病程發(fā)展，DECT 和18F-FDG PET/CT 指標同步降低，呈現(xiàn)相似的變化模式，因此DECT 有望替代18FFDG PET/CT 成為肺癌放化療的療效評價手段。但也有學者提出，18F-FDG PET/CT 與DECT 反映了腫瘤的不同特性，18F-FDG PET/CT 顯示腫瘤糖代謝功能，而DECT 的碘含量用于反映組織血管化或灌注等信息，在臨床應用中不應相互取代［39］。

DECT 也可用于評估手術切除后肺癌患者預后情況及肺功能，基于碘圖提取的影像組學特征能夠反映腫瘤灌注的異質性［40］。Iwano 等［41］對 直徑不超過3 cm 的肺癌患者切除術后預后情況和碘相關密度（iodine-related attenuation）進行了相關性分析，發(fā)現(xiàn)復發(fā)性腫瘤的三維碘密度顯著降低，且TNM 分期較高、預后較差，參數(shù)校正后三維碘密度預測術后復發(fā)的AUC 為0.624。

小結與展望

DECT 作為一項新興技術，可提供更多客觀定量參數(shù)，在肺結節(jié)定性、肺癌病理分型分級、分子分型、精準放療及療效評估等方面具有潛在的臨床應用價值。但是目前關于DECT 研究多為單中心小樣本研究，并且存在機型、掃描方案差異及人工勾畫測量誤差等諸多局限性，造成不同研究結果間難于比較和泛化。

此外，一些新的DECT 成像設備和技術，如光子計數(shù)探測器CT，可直接記錄能量強度和光子數(shù)量，實現(xiàn)多能譜成像，已逐漸進入臨床［42］，但是目前相關系統(tǒng)研究較少。相信隨著后續(xù)工作開展、多中心前瞻性研究的不斷深入、掃描方案標準化、參數(shù)組合逐步優(yōu)化以及聯(lián)合影像組學和深度學習等技術，DECT 多參數(shù)成像有望在肺癌診療方面提供更加準確且有價值的定量分析信息。