齊淑娜 王廣麗

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)放射科(山東 濟南 250014)

2.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)(山東 濟南 250117)

肺癌是目前全國乃至全世界發(fā)病率普遍升高甚至致死率高的癌癥之一[1]。肺癌的組織學(xué)分類分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌、類癌及其他)，非小細胞肺癌約占所有肺癌的85%，而大約15%的肺癌是小細胞肺癌[2]。在早期肺癌的篩查和診斷、治療策略支持、預(yù)后評估和晚期肺癌的隨訪中，放射影像是一種強大的非侵入性工具。對肺癌的初步評估依賴于計算機斷層掃描(computed tomography,CT)，對肺癌的轉(zhuǎn)移的進一步評估便依賴于患者的癥狀、體征、組織學(xué)活檢以及正電子發(fā)射/斷層圖像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)、磁共振圖像(magnetic resonance imaging, MRI)等多種檢查[3-4]，然后使用一套定性(如形狀、位置和分葉等)和定量(如大小、體積、密度、信號和標準攝取值(suv))特征來描述和分析病變；PET/CT是目前診斷原發(fā)性肺癌分期最準確的成像方式，近年來MRI的發(fā)展進一步提高了磁共振在肺癌評價中的圖像質(zhì)量和診斷能力[5]，所以我們可以從多種影像學(xué)檢查中提取有用的影像學(xué)特征來進一步研究肺癌的診斷、鑒別、治療以及預(yù)后，進一步結(jié)合影像組學(xué)來建立更精確、更可靠的臨床決策支持系統(tǒng)來輔助臨床醫(yī)生。本文就基于多模態(tài)影像組學(xué)對肺癌的研究進展進行綜述。

1 多模態(tài)影像組學(xué)概述

影像組學(xué)(Radiomics)的定義最初是在2012年由荷蘭研究者Lambin等[6]提出。影像組學(xué)專注于圖像分析，是利用數(shù)學(xué)機器學(xué)習方法從醫(yī)學(xué)圖像中自動高通量的提取和分析定量圖像的影像學(xué)特征。肺癌的多模態(tài)影像學(xué)是結(jié)合CT、PET/CT、MRI(以及以上各種成像方法的多種序列的優(yōu)勢，在肺癌的診斷和治療中起著至關(guān)重要的作用。先進的MRI技術(shù)和PET/CT成像除了提供標準的MRI和CT評估外，還可以提供腫瘤生物學(xué)的生理、代謝和功能信息[7]。

2 現(xiàn)階段多模態(tài)成像的影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用

2.1 CT的影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用CT是肺癌的首選影像學(xué)檢查，但并不能準確鑒別病理亞型，而結(jié)合影像組學(xué)能在鑒別其亞型的準確性上會有所提高。此前，王大鵬[8]等通過結(jié)合CT和影像組學(xué)來建立鑒別肺腺癌和肺鱗癌的預(yù)測模型，來盡可能提高在非小細胞肺癌治療前的分型判斷。E L等[9]研究者通過對比多相CT(平掃期、動脈期、靜脈期)的影像組學(xué)在肺癌的組織學(xué)亞型分類的表現(xiàn)，得到的影像組學(xué)模型對腺癌與鱗狀細胞癌、腺癌與小細胞肺癌、鱗狀細胞癌與小細胞肺癌分型的曲線下面積分別為0.801、0.857、0.657(平掃期)，0.834、0.855和0.619(動脈期)，0.864、0.864、0.664(靜脈期)，來證實了增強CT對影像組學(xué)在預(yù)測肺癌組織學(xué)亞型上有一定程度的優(yōu)化。Chen N等[10]同時也提出了增強的縱隔窗影像學(xué)特征是一個獨立可靠的預(yù)后因素，可能是由于縱隔增強圖像可以提供更多腫瘤異質(zhì)性的圖像信息。陸亮等[11]通過回顧性研究151例經(jīng)病理證實為周圍型肺癌的患者，將其分為訓(xùn)練集和測試集兩個部分，分別進行胸部增強CT掃描，提取其中的影像學(xué)特征來構(gòu)建Logistic回歸模型，并以患者性別、年齡、病灶直徑、分葉征、瘤體密度及胸膜牽拉征6個變量來構(gòu)建CT臨床特征模型；若單獨采取CT臨床特征模型，得到的訓(xùn)練集及測試集的AUC值分別為0.850、0.838，其對應(yīng)的敏感度、特異度分別為92.0%、76.0%和89.0%、80.0%；若將其影像學(xué)特征模型與CT特征模型聯(lián)合起來，訓(xùn)練集及測試集得到的AUC值分別為0.879、0.869，其對應(yīng)的敏感度、特異度分別為94.0%、90.0%和92.0%、89.0%，顯而言之，影像組學(xué)聯(lián)合CT特征模型的預(yù)測精度較好。這說明結(jié)合了影像組學(xué)的常規(guī)CT能進一步較好的進行術(shù)前的鑒別，為晚期的肺癌患者提供早期的個性化治療。隨著CT技術(shù)的提升，能譜CT也逐漸成為臨床診療過程中一項全新的CT技術(shù)，能譜CT可以同時獲取兩個不同能量級的數(shù)據(jù)，將原始的單參數(shù)、多能量成像轉(zhuǎn)換為多參數(shù)、單能量成像[12]。Liang G[13]等通過對153例患者進行分析，提取了1130個影像學(xué)特征，通過PCA分析法分別選取22、25、35個主成分構(gòu)建三個模型(ModelAP、ModelVP和ModelCombination),結(jié)果得知ModelCombination的AUC值最高(0.8772)，并通過Delong檢驗證明，ModelCombination的AUC值分別與ModelAP、ModelVP的AUC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而ModelAP的AUC值與ModelVP的AUC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義；說明能譜CT的動脈期與靜脈期結(jié)合模型在臨床的實用性高于其他模型。徐鶴等[14]通過能譜CT圖像及影像組學(xué)特征來鑒別肺部良惡性病變，則選取194例肺部實性病變的能譜CT圖像進行回顧性研究，分為訓(xùn)練組和驗證組，提取936個影像組學(xué)特征，最終選取9個最優(yōu)影像組學(xué)特征，并且只選取了動脈期的碘基圖，利用結(jié)合了碘濃度(iodine concentration，IC)、標準化碘濃度(normalized iodine concentration，NIC)的能譜CT參數(shù)模型、臨床模型以及聯(lián)合模型三種模型來鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性。結(jié)果表明，與能譜CT定量參數(shù)模型和臨床模型相比，聯(lián)合模型對肺良惡性病變的區(qū)分能力更高。這說明了能譜CT及影像組學(xué)可以幫助臨床醫(yī)師在術(shù)前對于肺部良惡性病變做出更加精確的診斷，進一步為患者獲取更有利的治療方法。陳艾等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)，能譜CT可以用于評價肺腫瘤放療前后的變化，對于放化療的療效評價具有較高的參考價值；研究者通過入組標準納入84例肺癌患者，對于每位接受放化療的患者進行放化療前及放化療1個療程后進行能譜CT雙期增強掃描，用Logistic 回歸分析定量分析肺組織碘攝取的分布及λHU值，來凸顯肺癌放化療后腫塊血供的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合參數(shù)(動靜脈期IC及動靜脈期λHU)對于肺癌患者放化療前后的 AUC 為 0.96，高于能譜 CT 各參數(shù)單獨檢測的AUC。從而，證實了能譜CT在能量分辨率和理化性質(zhì)分辨率技術(shù)方面確實優(yōu)于傳統(tǒng)CT。Wang YW等[16]通過提出一種深度預(yù)測模型即基于核心區(qū)域、環(huán)區(qū)和VOI大小來預(yù)測肺癌原發(fā)腫瘤CT圖像是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由核心塊作為腫瘤中心區(qū)域，環(huán)塊作為腫瘤周圍區(qū)域，VOI的大小包括四個信息(寬度、高度、深度和體積)，然后利用能譜CT來獲取11幅不同能量值的單能量圖像，結(jié)論表明，較低Kev水平下的模型具有較高的準確性，即在40Kev水平能更有效地預(yù)測原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進一步證實了能譜CT對早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前決策和治療有一定意義。能譜CT在一定程度上可以彌補傳統(tǒng)CT在診斷肺良惡性結(jié)節(jié)大小、形狀和密度方面的局限性，同時提供多平面、多參數(shù)、單能量的圖像。

2.2 MRI的影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用MRI是一種常用的影像檢查方法，具有成像參數(shù)多、組織分辨率高和圖像更清晰等優(yōu)點。隨著MRI成像技術(shù)的快速發(fā)展，MRI技術(shù)用于肺部病變的診斷與評估逐漸增加，但是其真正的實用性還有待進行進一步發(fā)展研究。有些研究表明MRI檢測早期肺癌的敏感性與CT有一定的相似性，但優(yōu)勢在于特異性更好(假陽性檢查更少)[17]。徐新勝[18]利用磁共振擴散加權(quán)成像來研究對肺癌的病理類型及臨床分期，通過收集87例已經(jīng)經(jīng)病理證實其病理類型及臨床分期肺癌患者，均進行DWI圖像采集，根據(jù)病變的較大截面，畫出三個感興趣區(qū)，取平均值，結(jié)果表明中央型肺癌和周圍型肺癌的ADC值無明顯差異，而對判斷小細胞癌、鱗癌和腺癌等病理組織分型有較大的幫助，同時對不同臨床 T分期和 N分期也有重要意義。張剛[19]通過回顧性研究86例均經(jīng)過病理證實的肺癌患者，首先進行1.5T磁共振掃描，對DWI、ADC及DCE-MRI序列影像圖像的觀察，然后分析DWI 磁共振成像中的 ADC 值，同時聯(lián)合 DCE-MRI成像的Ktrans、Kep、Ve值，得到了腺癌的ADC值、Ktrans、Kep、Ve均高于鱗癌及小細胞癌者，且鱗癌的ADC值較小細胞癌患者更低(P<0.05)，但二者 的 Ktrans、Kep、Ve對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。證實了在鑒別肺癌病理學(xué)分型上可以參考 DWI 磁共振成像中的 ADC值，同時聯(lián)合 DCE-MRI成像的Ktrans、Kep、Ve值，對于臨床指導(dǎo)及治療有確切意義。Tang X等[20]通過回顧性研究148例已經(jīng)經(jīng)過病理證實的非小細胞肺癌患者，分為實驗組和驗證組，首先經(jīng)過對實驗組的1404個影像組學(xué)特征進行檢驗后，有534個影像組學(xué)特征在肺鱗癌和肺腺癌存在顯著性差異，即多模態(tài)MRI影像組學(xué)特征能較好的反映肺腺癌和肺鱗癌的組織分布差異，然后篩選出13個特征為最優(yōu)特征，在兩個隊列中獲得的AUC分別為0.819、0.824，而結(jié)合了Radscore公式和獨立的臨床預(yù)測因子(年齡、性別、最長直徑、最長垂直直徑、癌胚抗原)，兩組AUC分別提高到0.901、0.872，進一步證實了使用MRI影像組學(xué)不僅可以很好地進行組織學(xué)分型，并將影像組學(xué)與臨床特征相結(jié)合時，可以進一步提高非小細胞肺癌患者的組織學(xué)亞型分型診斷率。雖然近年來，有不少基于CT的影像組學(xué)在術(shù)前鑒別肺腺癌和肺鱗癌的研究，例如，Zhu等人[21]從81例患者CT圖像中提取485個影像組學(xué)特征來生成預(yù)測模型，最終在驗證隊列(48例患者)中AUC為0.893。比較這些研究結(jié)果，得知MRI影像組學(xué)特征將在未來有望成為一種有效的輔助工具。

2.3 PET/CT的影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用PET/CT是一種結(jié)合形態(tài)學(xué)和代謝成像的分子成像技術(shù)，從解剖和功能兩方面探討腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，提供腫瘤病變代謝、缺氧、增殖等生物學(xué)特征的信息[22-23]。肺癌的評估中，最常見的示蹤劑是18F-FDG，它可以反映腫瘤葡萄糖代謝，同時捕捉代謝和結(jié)構(gòu)信息。即由于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的過度表達，惡性細胞表現(xiàn)出葡萄糖攝取增加和糖酵解速率增加。功能影像學(xué)已廣泛應(yīng)用于臨床診斷、分期、基因突變評估、療效監(jiān)測和預(yù)后評估。

一些研究僅使用基于PET的影像組學(xué)來預(yù)測臨床結(jié)果[24-27].一項對210例腺癌和186例鱗狀細胞癌患者的研究表明，盡管沒有外部驗證，但基于PET的影像組學(xué)特征可以區(qū)分肺腺癌和鱗狀細胞癌[26].Mehdi Amini等[28]通過對兩個獨立隊列的非小細胞癌患者(87例和95例)采用特征級和圖像級融合從18F-FDG PET和CT圖像中提取影像學(xué)特征，提出多模態(tài)影像學(xué)模型，最終選取225個影像組學(xué)特征，即總結(jié)了每個放射組、放射組＋臨床和僅臨床模型的C指數(shù)、標準差和P值，得出了臨床模型(C-index=0.656)在單模態(tài)和特征級融合策略中優(yōu)于所有模型，但在圖像級融合策略中優(yōu)于某些模型。雖然特征級融合可能有一定的改進， 但總的來說圖像級融合顯著提高了性能，并優(yōu)于單模態(tài)和特征級融合模型。多模態(tài)PET/CT的融合在非小細胞癌的預(yù)后方面比CT能提供更早、更多準確的信息。Yong Han等[29]指出可以通過PET/CT圖像區(qū)分NSCLC的組織學(xué)亞型。研究者通過回顧性分析867例腺癌(ADC)和552例鱗狀細胞癌(SCC)患者，分層隨機抽樣283例患者(173例腺癌和110例鱗癌)，提取出688個影像組學(xué)特征，建立ADC和SCC鑒別診斷的最優(yōu)分類的模型，發(fā)現(xiàn)VGG16 DL算法模型(AUC為0.903;準確率為0.841)，優(yōu)于所有結(jié)合影像組學(xué)的傳統(tǒng)機器學(xué)習方法。因此，基于PET/CT圖像，深度學(xué)習方法可用于區(qū)分非小細胞肺癌的組織學(xué)亞型，即ADC和SCC，是一種以非侵襲性的方式為肺癌患者提供治療決策和個性化治療。Zhao H等[30]通過回顧性分析對120例非小細胞肺癌患者進行PET圖像以及CT圖像特征的提取，然后結(jié)合臨床因素與實驗室指標，分別用十種機器學(xué)習模型計算，得到的SVM模型(AUC：0.876，ACC：0.800)和RF模型(AUC：0.863，ACC：0.800)更適合NSCLC的分類任務(wù)，結(jié)果表明，多因素的結(jié)合可以再一定程度上幫助腫瘤的分型，最重要的是，這將是一種非侵入性的NSCLC亞型分型的鑒別方法，特別是在患者不適合活檢或活檢失敗的情況下。PET/CT比單獨的PET能提供更精確的位置信息和更詳細的周圍結(jié)構(gòu)，這意味著基于PET/CT的影像組學(xué)能夠提取功能和結(jié)構(gòu)特征，比單獨使用PET或CT具有更廣闊的應(yīng)用前景。

肺癌的診斷金標準仍然是病理活檢，但影像學(xué)的輔助診斷也不可或缺，CT、MRI、PET/CT的優(yōu)勢與缺點正在被不斷探索。傳統(tǒng)CT已經(jīng)成為肺癌高危人群篩查及初步診斷不可或缺的一項影像學(xué)檢查，增強CT更是對病變的良惡性鑒別及初步的治療方式有了進一步指導(dǎo)；目前，CT結(jié)合影像組學(xué)對肺癌的診斷及評估已經(jīng)廣泛應(yīng)用，同樣能譜CT對肺癌的鑒別也逐漸取得了一些新的進展，而能譜CT結(jié)合影像組學(xué)特征在未來有著很大的進展空間。MRI對肺部病變的應(yīng)用仍在初級階段，但其結(jié)合影像組學(xué)特征有一定的潛在價值。18F-FDG PET顯像以功能代謝、分子影像為特點，為PET/CT影像組學(xué)研究與應(yīng)用提供更豐富的特征數(shù)據(jù)；盡管18F-FDG PET影像組學(xué)在肺癌研究中取得了一些進展，與其他影像組學(xué)研究相比，PET-CT影像組學(xué)研究也處于起步階段，面臨著更大的挑戰(zhàn)。影像組學(xué)的主要缺點是缺乏高質(zhì)量的大數(shù)據(jù)集、方法學(xué)的標準化、深度學(xué)習的黑箱性和重現(xiàn)性。在臨床應(yīng)用影像組學(xué)的前提是這些限制被解決。未來的發(fā)展方向是用更安全、更高效的模型訓(xùn)練模式，融合多模態(tài)圖像，結(jié)合多學(xué)科或多組學(xué)形成更全面的預(yù)測模型。此外，將多模態(tài)功能成像與結(jié)構(gòu)成像相結(jié)合應(yīng)用于肺癌影像組學(xué)是未來的研究方向。