劉懿梅，陳美寧，鄧小武，彭應林

510060 廣州，中山大學腫瘤防治中心 華南腫瘤學國家重點實驗室/腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心 放療科.

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率居高不下，在我國惡性腫瘤流行病學統(tǒng)計中分別位居第六位及第四位［1］。放射治療（放療）聯(lián)合其他治療方式的綜合治療是中晚期患者的主要治療手段［2］。然而，由于食管癌放射治療的照射靶區(qū)范圍較大，很多重要的正常組織包括肺、心臟等在接受常規(guī)放射治療時會接受到相當高的劑量照射，引起諸如放射性肺炎或后期心血管系統(tǒng)損傷等并發(fā)癥，從而影響了腫瘤靶區(qū)獲得足夠的根治性放射治療劑量，或者影響患者的生存質量［3-4］。現(xiàn)代先進放療技術三維適形放射治療和調強放射治療均能達到在提高局控率的情況下減少放療毒性的效果［5-7］。但是，這種精確放療技術的應用仍然存在一些未能很好解決的問題，包括由于食管癌放療的體位固定和重復性較差導致的擺位誤差、分次放射治療期間腫瘤退縮和呼吸運動造成的腫瘤靶區(qū)和周圍重要器官的內移動、以及患者體內器官的物理密度和生物特性改變等，會導致治療照射的劑量及生物效應與計劃設計之間產生較大的偏 差［8-9］。隨著放療技術的發(fā)展，使用各種在線成像手段可在分次治療前或治療中獲取患者影像，跟蹤大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）和危及器官（organs at risk，OARs）位置、形狀和密度改變的影像引導放療（image guided radiotherapy，IGRT）技術可以修正擺位誤差或修改治療計劃，以期減少上述偏差［10-12］。IGRT可縮小治療分次之間的擺位誤差，以期提高局控率，并降低放療毒性。本文將對IGRT技術在食管癌放射治療中的應用和發(fā)展趨勢加以綜述。

1 2D影像引導食管癌放療

二維（2D）影像引導主要包括2D 兆伏級（MV）影像和2D 千伏級（kV）影像，其中2D MV影像主要通過電子射野影像系統(tǒng)（electronic portal imaging device，EPID）拍片獲取，并與放療計劃的數字重建放射影像（digitally reconstructured radiograph，DRR）進行影像配準和擺位誤差校準。2D kV影像主要通過加速器機載的kV影像系統(tǒng)，容積影像系統(tǒng)（x-ray volume imaging，XVI）或機載影像系統(tǒng) （on-board imaging，OBI），拍攝數字化X線照片獲得，并與放療計劃DRR圖進行圖像配準和擺位校準。

1.1 2D MV影像引導食管癌放療

EPID是最早的IGRT技術之一，在精確放療中起著重要的作用。EPID是利用非硅晶平板獲取2D MV影像的影像系統(tǒng)，采集時間短，射野信息獲取量大，可獲取擺位誤差的大小。臨床常用于患者治療前的擺位驗證，通過與DRR配準從而修正擺位。胡俊等［13］利用EPID 拍攝0°和90°/270°射野驗證片，發(fā)現(xiàn)在X、Y和Z 軸上誤差分別為3.33%、6.67% 和10%（3～5 mm），未發(fā)現(xiàn)誤差超過5 mm者，并指出誤差3～5 mm的患者應進行重新擺位，可提高擺位的準確性。張玲玲和錢月紅等［14-15］也分別用EPID對食管癌患者調強放療的擺位誤差進行研究，得到相似結論。黃瑾萍等［16］用EPID擺位驗證發(fā)現(xiàn)胸中、下段患者擺位誤差高于頸段、胸上段，且指出放療期間部分患者消瘦明顯，應及時進行重新定位電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和計劃設計，將有助于提高放療精度。EPID不僅可以實時修正食管癌放療擺位誤差，還可以確定計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）的外擴邊界大?。?7-19］。然而，EPID引導食管癌放療擺位時，常以椎體或骨性結構作為靶區(qū)參照，但研究證明事實并非如此，靶區(qū)與椎體的相對位置會發(fā)生變化，有研究指出在沒有影像引導的情況下，腫瘤頭腳方向的位置誤差可高達10 mm，EPID可能低估了腫瘤的位置變化［18］。EPID相對三維（3D）影像而言，其軟組織分辨率差。因此采用3D在線IGRT，才能進一步驗證食管及食管內腫瘤位置，以提高食管癌放療的準確性。

1.2 2D kV影像引導食管癌放療

隨著放療技術的進步，現(xiàn)代的放療加速器集成了機載kV級X線影像系統(tǒng)（XVI或OBI），該系統(tǒng)可以獲得患者治療體位的2D和3D X線影像。Martins等［20］報道了使用2D kV影像引導食管癌放療可以提高擺位的準確性，觀察到擺位誤差導致的PTV外擴邊界在前后、頭腳和左右方向的大小分別為0.9 cm、1.1 cm和0.8 cm。盡管2D kV影像可以通過骨性結構的配準來糾正擺位誤差，但不能觀察器官的內部運動，因此需至少放置3個金屬標記物在靠近腫瘤或瘤床的位置，以準確定位靶區(qū)。相比于2D MV影像，2D kV影像的優(yōu)點是對比度好、空間分辨率高且成像劑量低［21］。不過2D MV影像引導是同源射束引導，可避免kV影像系統(tǒng)中心和治療射線的等中心不一致帶來的誤差。2D kV影像獲取速度快，曝光率低，但是其軟組織分辨率仍然偏低，因此具有較好軟組織分辨率的3D kV影像將是獲取食管癌擺位信息的更好選擇［22-25］。研究也證實，用3D kV影像引導食管癌放療時觀察到的擺位誤差小于2D kV影像，因而所需的PTV邊界更小，這將會減少正常組織的受照劑量［20］。

綜上所述，當使用金屬標記物作參考定位時，通常2D成像足以實現(xiàn)適當的定位，可使用2D kV影像進行食管癌放療引導擺位。在沒有金屬標記點作為基準的情況下，需要獲取3D影像，以引導食管癌放療擺位［21］。

2 3D影像引導食管癌放療

放療中可通過集成的影像設備獲取3D體積影像，如通過安裝在機架上的OBI系統(tǒng)或XVI系統(tǒng)可獲取較高軟組織分辨率的錐形束CT 影像（cone beam computed tomography，CBCT）；或通過加速器室內安裝的滑軌CT系統(tǒng)（CT-on-rail）、一體化CT加速器 （如聯(lián)影CT加速器） 和螺旋斷層放療加速器（helical tomotherapy，HT）等 獲 取在 線3D kV CT或MVCT影像；或通過磁共振加速器獲取在線磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）。臨床應用中，2D影像獲取迅速，但只能參考骨性標志進行擺位修正，但3D影像可以評估軟組織，包括食管（腫瘤）和OARs，提供更準確的擺位驗證［26］。

2.1 3D CBCT影像引導食管癌放療

CBCT影像引導是指在每次治療前、治療中和治療后獲取患者在線影像，并與計劃CT影像進行配準，得到配準結果，用以移床修正，以校正患者治療擺位誤差。國內外學者分別利用CBCT影像對食管癌放療的擺位誤差、PTV外擴邊界和劑量學差異分別進行研究。有研究發(fā)現(xiàn)在食管癌首次治療中，可通過CBCT引導顯著降低其擺位誤差，且對于分次間擺位誤差，CBCT也有很好的修正作用［27］。許峰等［28］分析胸部CBCT引導配準數據，結果顯示僅有3.4%的擺位誤差在3D方向＜2mm，頭腳（SI）誤差最大可達18.9 mm。同時指出在左右（LR）、前后（AP）和頭腳（SI）方向分別外擴約6 mm、6 mm和10 mm margin時，擺位誤差可減少90%。謝志原等［29］分析了食管癌患者146次治療前、擺位后和擺位誤差修正后的CBCT數據，得到其首次擺位誤差在X軸方向較小，為（0.85±3.56）mm，在Y和Z方向誤差較為明顯，分別為（-2.31±2.10）mm和（1.82±4.00）mm。李建成等［30］對CBCT影像＋6D治療床修正引導食管癌放療擺位進行研究，指出糾正6D方向誤差的干預點為：平移＞1 mm，旋轉＞0.5°，以提高食管癌放療的準確性。亦有研究計算CBCT的系統(tǒng)誤差和隨機誤差以及食管癌患者放療擺位的CTV-PTV的外擴邊界［31-32］，其中Yamashita指出基于CBCT引導的PTV 邊界應在各個方向上都需要 8 mm［33］。尚凱［34］進一步用CBCT影像計算了食管癌擺位誤差對放療劑量的影響，提示CBCT引導擺位修正可提高劑量照射精度。

2.2 3D CT影像引導食管癌放療

CBCT是臨床應用最多的IGRT技術之一，但

CBCT 影像獲取時間長，掃描過程中由于患者呼吸生理運動產生的偽影，使其空間分辨率降低。CBCT影像易受散射線影響，其質量較差，而且CT值不穩(wěn)定。因此CBCT影像在食管癌放療中很難辨別腫瘤靶區(qū)的位置，給醫(yī)生帶了很大挑戰(zhàn)。而隨著CT-onrail系統(tǒng)、聯(lián)影uRT系統(tǒng)和螺旋斷層放療系統(tǒng)出現(xiàn)，可在線獲取kV CT和MV CT影像，相比于CBCT影像，具有更好的軟組織分辨率，可更好地引導食管癌放療擺位，甚至實現(xiàn)自適應放療。

2.2.1 MV CT影像引導食管癌放療 螺旋斷層放療是一種利用HT系統(tǒng)進行強度調節(jié)的放射治療［35］，它通過比較每日MV CT和計劃CT 影像來引導放療擺位。該斷層治療系統(tǒng)包括使用互信息算法的配準軟件，用于自動配準MV CT和計劃CT影像并得到平移和旋轉校正數據［36-37］。雖然MV CT的影像質量，特別是軟組織對比度，與傳統(tǒng)kV CT相比有一定的不足，但既往研究表明，MV CT獲得的影像足以顯示軟組織、骨性和腫瘤結構的細節(jié)［38-40］。利用體模進行驗證，發(fā)現(xiàn)其自動配準常規(guī)能夠在幾秒鐘內找到正確的平移和旋轉，精確度小于1 mm［38］。Chen等［41］通過每天的MV CT掃描，評估食管癌放療期間食管的生理運動及腫瘤變化，結果顯示，在治療前使用MV CT進行影像引導，可以有效地監(jiān)測擺位誤差，從而減少PTV的外擴邊界，減少對重要OARs的輻射劑量，從而降低治療毒性，使得提高靶區(qū)劑量成為可能。另外，對于局部晚期胸段食管癌患者，MV CT影像可通過周圍肺和椎體的參考對比來評估腫瘤位置變化。

2.2.2 kV CT影像引導食管癌放療 相對于CBCT，診斷級kV CT影像對比度與軟組織分辨率更優(yōu)。目前，CT-on-rail和聯(lián)影CT加速器（uRT-linac506c，聯(lián)影醫(yī)療，中國）可以支持每次治療在線掃描CT圖像，為食管癌放療提供了更有效的影像引導工具。薛瑩等［42］利用Siemens Oncor Linac配置的滑軌式安裝的診斷級CT（kV CT）裝置，獲得靶區(qū)以及OARs的準確位置信息，來確定出統(tǒng)一準確的標準，從而精確高效評估并修正擺位誤差，以提高擺位驗證 精度。

2.2.3 MRI影像引導食管癌放射治療 MRI具有優(yōu)于CT影像的軟組織分辨率，可以更準確地進行放療靶區(qū)勾畫及定位［43］，且成像過程沒有額外輻射，可在治療過程中連續(xù)采集患者影像，全程監(jiān)控患者靶區(qū)及周圍器官的運動和形變［44］。因此MRI引導放療被認為是目前最先進的IGRT技術。最新研究表明，通過在加速器上集成 MRI成像設備（如ViewRay公 司 的MRIdian系 統(tǒng)［45］、Elekta公 司 的Unity系 統(tǒng)［46］等），支持實現(xiàn)放療計劃的調整和優(yōu)化，實施MRI引導的放療（MR guided RT，MRgRT），可提高大部分腫瘤的治療獲益［47］，帶來放療技術的革命性進步。食管癌放療中由原發(fā)腫瘤、受累淋巴結和沿食道的食道周圍脂肪組成的腫瘤臨床靶區(qū)（Clinical target volume，CTV）在CBCT上通常很難區(qū)分，而MRgRT可以解決上述問題。Boekhoff等［26］研究認為MRI有助于準確地定義食管癌的GTV和CTV，使用MRI的直接CTV（或GTV）配準方法與目前的臨床CBCT-IGRT方案相比，能適度增加靶區(qū)覆蓋率。不過MRI引導食管癌仍有缺點，常規(guī)3D MR掃描所得影像未包含整個呼吸周期腫瘤的運動軌跡，很難評估呼吸運動的影響，盡管大多數患者的呼吸幅度小于10 mm［48-50］，但由于邊界不清，仍會導致劑量準確性下降。因此，納入彌散加權成像可以提高胃食管交界處的識別準確度，且在治療前MRI掃描中應建立一個準確的參考GTV，并通過形變配準技術與實時MRI上的GTV進行融合比較，以引導食管癌放療［51］。

3 4D影像引導食管癌放療

3D影像掃描時加入時間軸，稱為四維（4D）影像，采用4D IGRT成為了新的熱點?，F(xiàn)食管癌IGRT技術有采用4D CBCT、4D CT和4D MR影像引導，即患者治療前、后掃描4D CBCT、4D CT和4D MR，得到與患者呼吸周期對應腫瘤的運動范圍，并與計劃4D CT影像進行融合配準，進行誤差分析和修正，進而提高放療精度。

3.1 4D CBCT影像引導食管癌放療

葛小林等［52］使用4D CBCT引導食管癌放療中的擺位修正，結果顯示，誤差修正前頭腳（SI）、左右（LR）、前后（AP）方向的擺位誤差分別為（5.6±0.4） mm、（3.4±0.5） mm 及（2.2 ±0.2） mm，經過擺位校正后其擺位誤差分別為（1.6 ±0.2） mm、（0.2±0.1） mm 和（0.3±0.2） mm。同時指出食管癌放療首次擺位精度較差，經過4D CBCT擺位修正后，精度可以小于3 mm，保證PTV的覆蓋足夠，提高了放療的準確性。該研究也發(fā)現(xiàn)相比于3D CBCT引導擺位，4D CBCT引導時PTV的外擴邊界可進一步縮小，有效地減少OARs的受照劑量。Tran等［53］研究采用4D CBCT比較不同配準范圍（骨、靶區(qū)、隆突）對影像引導的影響，重點研究隆突是否為有效的靶區(qū)替代物，并且還評估了0.5 cm的PTV 外擴邊界是否足夠。研究發(fā)現(xiàn)，與椎體相比，在Y方向隆突能更好的作為靶區(qū)替代品。

3.2 4D CT影像引導食管癌放療

相比于4D CBCT，4D CT的圖像質量更好，可以更好地進行靶區(qū)位置和體積變化的評估。Wang等［54］通過模擬CT機分別在食管癌放療10次和20次后重復采集4D CT圖像，發(fā)現(xiàn)GTV平均縮小了10%和25%。分次間GTV中心位移在上下方向（中位數為3.1 mm） 顯著大于左右方向和前后方向（中位數分別為1.6 mm和1.4 mm，P＜0.01）。有研究每5次放療后重新掃描4D CT，用于分析記錄近端和遠端標記物的內位移，并通過圖像融合，可以得到分次內的位移［55］。王雪等［56］基于重復4D CT增強掃描探討了食管癌患者同步放化療療程中心臟體積變化。也有研究用每周4D CT與計劃CT比較，使用膈肌作為食管癌靶區(qū)的解剖標志，結果指出膈位（偏移）的變化和腫瘤位置的變化與臨床相關，且這些運動效應可能導致治療錯過目標體積，造成劑量過量或劑量不足［12］。目前，CT-on-rail和聯(lián)影CT加速器可以支持每次治療在線掃描4D CT圖像，為食管癌放療靶區(qū)的運動監(jiān)測提供了更有效的影像工具。但4D CT掃描時間長，配準方法復雜，因此在臨床中應用相對較少。

3.3 4D MRI影像引導食管癌放療

Cine-MRI可獲得具有較高時間分辨率的連續(xù)圖像，具有實時觀測放療中靶區(qū)與OARs的位置變化的功能，在量化評估放療靶區(qū)內運動方面具有非凡的價值［51］，因此Cine-MRI引導放療成為了4D IGRT的技術之一。Heethuis等［49］采用每周Cine-MRI對新輔助放化療過程中食道腫瘤的腔內運動變化進行無創(chuàng)量化。評估了腫瘤在頭腳側（CC）、前后側（AP）和左右側（LR）方向的運動，并分析腫瘤運動模式。結果顯示腫瘤在CC方向的運動最大，平均峰值運動為（12.7±5.6） mm，其次是AP方向的平均峰值運動為（3.8 ±2.0）mm和LR方向的平均峰值運動為（2.7±1.3） mm。10分鐘的平均腫瘤運動為（1.5±1.8） mm，最大為11.6 mm。根據研究結果還指出放療期間實時的腫瘤運動管理是安全減少PTV外擴邊界的先決條件。Boekhoff等［26］用Cine-MRI研究發(fā)現(xiàn)食道腫瘤的呼吸運動將導致PTV邊緣劑量梯度的銳度下降，主要是在CC方向。目前Elekta公司的Unity系統(tǒng)可以每次行Cine-MRI掃描，支持食管癌患者治療中實時監(jiān)測靶區(qū)與OARS的變化。

4 光學體表影像引導食管癌放療

光學體表影像引導放療（surface-guided radiotherapy，SGRT） 是一種通過實時光學體表成像（optical surface imaging，OSI）方式，在治療前引導患者放療擺位和治療中實時監(jiān)測患者體位變化的IGRT技術，該技術成為臨床應用中最具發(fā)展?jié)摿Φ募夹g之一。光學體表成像是一種非電離輻射成像方式，提供具有大視野的實時3D表面成像，適用于室內患者擺位引導，以及在放療時進行實時運動監(jiān)測。理想情況下，如果內外關系已知，單獨使用SGRT就可以在適當的安全邊界下推斷患者的腫瘤位置。換句話說，當內外關系已知時，OSI視野內作為患者定位替代物的感興趣區(qū)域也可以成為腫瘤定位替代物。然而，由于食管癌患者的體表影像不一定能推斷出內部腫瘤的位置，SGRT擺位可能仍然需要IGRT通過對準內部腫瘤或腫瘤替代物來驗證和調整設置［57］。如果能建立內外腫瘤運動預測模型，且具有足夠的準確性和可靠性，OSI則可實現(xiàn)IGRT。有研究采用統(tǒng)計和機器學習方法建立內外運動關系［58］?；贠SI的運動預測需要更復雜的方法來處理更全面的運動數據，因此，在深度學習技術蓬勃發(fā)展的背景下，它有可能提供更好的臨床解決方案。

5 食管癌IGRT的發(fā)展趨勢

5.1 基于劑量引導放射治療

IGRT不僅僅限于擺位誤差的修正，因目前應用的（kV/MV）-CT、（kV/MV）-CBCT和MRI也不僅僅可以提供影像，同時可以進行靶區(qū)劑量分布計算和累積劑量疊加，可以實現(xiàn)基于放療劑量引導放療（dose-guided radiotherapy，DGRT），未來將進一步提高這些影像軟組織分辨率和實時劑量監(jiān)測的能力，實現(xiàn)影像和劑量雙重引導下的放射治療，以實現(xiàn)個體化精準放療。然而，欲實現(xiàn)DGRT，還需解決兩個關鍵技術問題：①在線影像上實現(xiàn)劑量計算；②在線影像上實現(xiàn)靶區(qū)與OARS的快速勾畫。對于CBCT，其散射偽影大，圖像質量低，不能進行精準劑量計算，且勾畫困難。對于MRI，無法提供準確的組織密度信息而無法支持放療劑量計算。近年來，隨著人工智能，尤其是深度學習方法的迅速發(fā)展，為CBCT和MRI影像實現(xiàn)劑量計算和快速勾畫提供了解決方案，且達到了臨床滿意的精度［59-60］。另外，聯(lián)影CT加速器（uRT-linac506c，聯(lián)影醫(yī)療，中國）支持每次在線掃描診斷級CT圖像，可支持放療靶區(qū)與OARS的勾畫以及劑量精準計算，為DGRT技術的實現(xiàn)提供了平臺和解決方案。

5.2 基于影像組學引導放射治療

腫瘤存在異質性，即使病理類型、分化程度、臨床分期及治療手段相同，不同患者的治療響應、放射敏感性及預后往往不同。在腫瘤放射治療的計劃設計和實施過程中，利用治療前和治療中采集的功能影像，包括MRI和正電子發(fā)射斷層影像 （Positron emission tomgraphy，PET）等，監(jiān)測腫瘤和其他OARS的變化并進行量化分析，用以預測治療的預后和引導修改放療計劃，是目前研究的熱點方向之一。影像組學分析是近年來新興的一種前沿技術，其利用現(xiàn)代計算機信息技術，對CT、MRI和PET等醫(yī)學影像進行通過聚合向量、統(tǒng)計分析和高階變換等方法作特征數據化處理，轉化為具有高分辨率、高維度、可提取的特征數據，包括灰度、紋理和幾何形狀等類型的高維空間特征參數［61］。對影像的感興趣區(qū)域進行分割處理后、對各個區(qū)域的特征數據可以分別進行提取、定量和開展高通量分析，用于監(jiān)測和/或預測癌癥治療的治療反應［62-64］。結合人工智能深度學習方法，將這些影像與臨床結果進行訓練，可得到準確預測患者臨床療效的模型，并實現(xiàn)基于影像組學引導的放射治療。

6 總 結

IGRT技術通過在線采集不同模態(tài)影像，實現(xiàn)了在放療前或放療中引導食管癌患者擺位并監(jiān)測患者放療中位置、體積、劑量和組學特征等臨床響應的變化，為最終實現(xiàn)個體化精確自適應放療提供了有效的工具和技術支持。

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