劉房春 張健

由于人口老齡化，嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化患者的比例越來越高，冠狀動(dòng)脈鈣化病變?nèi)匀皇钱?dāng)代介入醫(yī)生所面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。嚴(yán)重鈣化病變可影響藥物支架的輸送，改變支架動(dòng)力學(xué)特性，損壞藥物聚合層影響藥物傳遞，導(dǎo)致支架不能充分?jǐn)U張，增加支架內(nèi)血栓和再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，最終影響手術(shù)治療效果和臨床預(yù)后[1-2]。目前，鈣化病變治療主要包括球囊擴(kuò)張術(shù)(切割球囊、耐高壓球囊、棘突球囊、雙導(dǎo)絲球囊等)和鈣化斑塊消蝕技術(shù)(斑塊旋磨術(shù)、軌道旋切術(shù)、準(zhǔn)分子激光)。球囊擴(kuò)張可能不能充分?jǐn)U張鈣化斑塊，而且還可增加冠狀動(dòng)脈夾層和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[3]。鈣化斑塊消蝕技術(shù)，對深層鈣化作用小[4]，技術(shù)要求高，學(xué)習(xí)曲線長，且并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，包括冠狀動(dòng)脈穿孔、房室傳導(dǎo)阻滯、慢血流和無復(fù)流等[3， 5-6]。在本綜述中我們討論了應(yīng)用震波球囊進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)碎石術(shù)(intravascular lithotripsy，IVL)治療嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化病變的效果，并回顧了IVL的主要臨床試驗(yàn)，并評估其臨床應(yīng)用情況。

1 震波球囊裝置和作用機(jī)制

震波球囊是一種最近被批準(zhǔn)用于治療冠狀動(dòng)脈鈣化病變的設(shè)備，是由體外碎石術(shù)自20世紀(jì)80年代以來成功用于治療腎結(jié)石的方法演變而來，但其脈沖強(qiáng)度更小，只為泌尿外科沖擊波碎石術(shù)的十分之一[7-8]。冠狀動(dòng)脈IVL系統(tǒng)主要由便攜式發(fā)電機(jī)、電纜連接器和震波球囊導(dǎo)管組成，可以兼容6F指引導(dǎo)管，并在0.014英寸導(dǎo)絲上使用。震波球囊的直徑為2.5～4.0 mm，單一長度為12 mm。該半順應(yīng)性球囊內(nèi)有多個(gè)不透光碎石發(fā)射器，其中充滿了50%對比劑和50%的0.9%生理鹽水，并與發(fā)電機(jī)相連。發(fā)射器接收來自發(fā)電機(jī)的電脈沖，然后在球囊內(nèi)中產(chǎn)生一個(gè)氣泡，在球囊內(nèi)膨脹和塌陷，產(chǎn)生周向的聲壓波。該聲波能穿過正常血管組織，選擇性地作用于血管內(nèi)膜及中膜鈣化斑塊，從而使其產(chǎn)生裂隙，改善血管的順應(yīng)性，有效壓力約為50 atm，同時(shí)盡量減少對血管壁的創(chuàng)傷。該發(fā)生器以1個(gè)脈沖/s的頻率依次發(fā)送10個(gè)脈沖，每個(gè)導(dǎo)管最多可發(fā)送80個(gè)脈沖(8個(gè)周期)。震波球囊的工作原理是利用沖擊波震碎鈣化病變。球囊發(fā)出和鈣化病變相似波長的沖擊波，利用共振原理震碎鈣化病變，不損傷血管和支架的同時(shí)治療鈣化病變，且很少出現(xiàn)無復(fù)流的問題。

2 震波球囊的臨床試驗(yàn)證據(jù)

Disrupt CAD Ⅰ試驗(yàn)[9]是第一個(gè)前瞻性、多中心、單臂試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)旨在評估在支架置入術(shù)前應(yīng)用震波球囊技術(shù)治療嚴(yán)重鈣化冠狀動(dòng)脈病變患者的有效性和安全性。該研究在5個(gè)國家的7家不同的醫(yī)院進(jìn)行，共納入60例患者。納入的研究人群為至少由一處病變需要進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，且伴嚴(yán)重鈣化、血管直徑狹窄≥50%、病變長度≤32 mm。研究的主要終點(diǎn)是“臨床成功”，定義為震波球囊在支架置入后能夠產(chǎn)生殘余直徑狹窄<50%，住院期間無主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)(包括心原性死亡、心肌梗死或靶血管重建)發(fā)生。主要的安全終點(diǎn)是隨訪30 d內(nèi)無MACE發(fā)生。主要安全和臨床成功終點(diǎn)，均與Orbit II試驗(yàn)[10]一樣。術(shù)前病變狹窄程度平均為72.5%(58.5%～77.0%)，病變長度平均為18.2 mm(14.1～25.4 mm)，所有患者均存在嚴(yán)重鈣化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高達(dá)95%接受震波球囊治療的患者病變支架的治療效果良好(殘余直徑狹窄<50%，住院期間無MACE發(fā)生)。此外，隨訪顯示30 d和6個(gè)月的MACE發(fā)生率分別為5%和8%。本試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)穿孔、夾層、血栓形成、慢血流或無復(fù)流等術(shù)中并發(fā)癥。

Disrupt CAD Ⅱ試驗(yàn)是在歐洲進(jìn)行的前瞻性、多中心、單臂試驗(yàn)[11]，是進(jìn)一步評估震波球囊在嚴(yán)重鈣化病變中的療效。共納入了來自9個(gè)國家15家醫(yī)院的120例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)與Disrupt CAD Ⅰ基本一致。術(shù)前造影顯示術(shù)前病變狹窄程度為60.0%±12.0%，平均病變長度為(19.5±9.8)mm。7例(5.8%)發(fā)生與震波球囊相關(guān)的MACE(非Q波型心肌梗死)。隨訪30 d時(shí)，MACE發(fā)生率為7.6%，包括心原性死亡1例，Q波型心肌梗死1例，住院期間非Q波心肌梗死7例，靶血管重建1例。最終94.2%的患者治療成功。所有患者在支架置入術(shù)后均有殘余狹窄，但均<50%。所有患者的震波球囊導(dǎo)管輸送、靶病變的治療和隨后的支架輸送均取得成功。并發(fā)癥方面，有1例B型夾層和1例C型夾層，均進(jìn)行保守治療。其余患者無嚴(yán)重血管造影并發(fā)癥。此試驗(yàn)并對47例患者(術(shù)前48例)進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查發(fā)現(xiàn)，78.7%的患者中發(fā)生鈣化斑塊的斷裂，55.3%為多處斷裂。在藥物洗脫支架置入后，最小管腔面積從(2.33±1.35)mm2增加到(6.10±2.17) mm2(P<0.001)。該研究顯示對于需要血運(yùn)重建的嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化病變患者，支架置入前的震波球囊可安全地進(jìn)行，并發(fā)癥發(fā)生率低，手術(shù)成功率高。

Disrupt CAD Ⅲ試驗(yàn)是一項(xiàng)在4個(gè)國家(美國、英國、法國和德國)進(jìn)行的前瞻性、多中心、單臂研究[12]，旨在評估震波球囊進(jìn)行IVL進(jìn)而優(yōu)化嚴(yán)重原位冠狀動(dòng)脈鈣化病變患者置入支架的安全性和有效性。共納入431患者，納入的研究人群為至少由一處病變需要PCI，且伴嚴(yán)重鈣化、病變長度≤40 mm、參考血管直徑2.5～4.0 mm。對100例患者在震波球囊IVL前、IVL后和支架置入后進(jìn)行OCT成像。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，92.2%達(dá)到主要安全終點(diǎn)，92.4%獲得主要有效性終點(diǎn)(支架輸送伴殘余狹窄<50%、住院期間無MACE發(fā)生)。隨訪30 d內(nèi)的MACE發(fā)生率和靶病變失敗率分別為7.8%和7.6%。術(shù)后造影顯示，所有患者支架術(shù)后殘余狹窄均<50%，99.5%的殘余狹窄<30%，其中兩例發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥(1例為F型夾層，1例為冠狀動(dòng)脈穿孔)。在心律失常方面，41.1%出現(xiàn)IVL誘導(dǎo)的心室奪獲；與未發(fā)生的患者相比，IVL誘導(dǎo)心室奪獲的患者收縮壓下降更常見(40.5%比24.5%，P=0.0007)，但兩組的收縮壓下降的幅度相似(P=0.07)。IVL誘導(dǎo)的心室奪獲并不會導(dǎo)致任何患者在圍術(shù)期出現(xiàn)持續(xù)的室性心律失常。多因素Cox回歸分析顯示心率<60次/min、男性和IVL脈沖總數(shù)是IVL誘導(dǎo)心室奪獲的獨(dú)立預(yù)測因子。OCT亞組分析顯示，IVL治療和支架置入后，最小血管腔面積為(6.5±2.1)mm2，較前明顯增大，面積狹窄減少至21.9%±18.9%(P<0.001)。67.4%在IVL后發(fā)現(xiàn)鈣化斷裂，67.7%發(fā)現(xiàn)多發(fā)性鈣化斑塊斷裂。IVL后和支架后鈣化斷裂的比例及最大深度相似，但支架擴(kuò)張后最大斷裂寬度增加[從IVL后(0.55±0.45)mm增加至支架置入后(1.32±1.04)mm，P<0.001]。該研究證實(shí)震波球囊IVL通過以圓周、透壁的方式發(fā)射聲壓波，IVL主要是在多個(gè)平面上產(chǎn)生圓周式鈣化病變斷裂，因此很少導(dǎo)致由于斑塊切除技術(shù)的導(dǎo)絲偏移而發(fā)生的單平面的斷裂凹陷。IVL可增強(qiáng)血管順應(yīng)性以促進(jìn)最佳支架擴(kuò)張，這可以從支架擴(kuò)張后斷裂寬度的增加中得到證實(shí)。

Disrupt CAD Ⅳ試驗(yàn)是近期發(fā)表的在日本進(jìn)行的前瞻性、多中心、單臂臨床試驗(yàn)[13]。該研究是評估IVL治療日本嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化狹窄患者的安全性和有效性。該研究共入組64例患者，隨訪30 d的MACE發(fā)生率為6.2%，4例患者均為住院期間非Q波型心肌梗死。無心原性死亡、Q波型心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建等不良事件發(fā)生。手術(shù)成功率為93.8%，血管造影顯示殘余狹窄<50%和≤30%的比率均為98.4%。唯一嚴(yán)重的血管造影并發(fā)癥是IVL后的D型夾層，置入藥物洗脫支架后夾層消失。無冠狀動(dòng)脈穿孔、急性閉塞、慢血流、無復(fù)流或支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生。基于OCT成像，53.5%患者的震波球囊IVL治療病變出現(xiàn)鈣化斷裂，其中60.5%的病例出現(xiàn)多發(fā)性斷裂。IVL后和支架后鈣化斷裂的比例及最大深度相似，但支架擴(kuò)張后最大斷裂寬度增加[從IVL后(0.59±0.56)mm增加至支架置入后(1.13±0.95)mm，P=0.003]，與Disrupt CAD Ⅲ試驗(yàn)結(jié)果相一致。該研究還采用傾向性匹配方式選擇既往數(shù)據(jù)作為對照組，非劣性分析顯示IVL治療嚴(yán)重鈣化病變的安全性和有效性不劣于歐美人群。而且最近一項(xiàng)針對系列Disrupt CAD試驗(yàn)的水平薈萃分析顯示[14]，震波球囊IVL促進(jìn)了嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化病變的支架置入成功，手術(shù)成功率高，故震波球囊IVL治療嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化病變是安全和有效的。

3 IVL在真實(shí)世界的應(yīng)用

多個(gè)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)也證實(shí)了IVL治療嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化病變的安全性和有效性。Wong 等[15]納入26例患者，所有病例均有血管造影成功(殘余狹窄<20%)，無手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。Aksoy等[16]共入組71例患者，分為震波球囊IVL治療新生鈣化病變的患者(A組，39例)、球囊擴(kuò)張失敗后IVL治療的患者(B組，22例)和支架擴(kuò)張不充分后行IVL治療的患者(C組，17例)。主要終點(diǎn)是手術(shù)成功(支架內(nèi)殘余狹窄<20%)和安全性結(jié)果(手術(shù)并發(fā)癥、住院期間發(fā)生MACE)。結(jié)果顯示84.6%(A組)、77.3%(B組)和64.7%(C組)達(dá)到了手術(shù)成功的主要終點(diǎn)。所有病變均可輸送IVL裝置和完成IVL治療。安全性方面，觀察到4例發(fā)生B型夾層，無嚴(yán)重并發(fā)癥。無患者住院期間發(fā)生MACE。7個(gè)沖擊波球囊在治療期間破裂，無任何并發(fā)癥。Aziz等[17]共入組190例患者(200個(gè)病變)，平均年齡為72歲，使用IVL進(jìn)行治療。急性冠狀動(dòng)脈綜合征占91例(48%)。結(jié)果顯示，99%的病例獲得了手術(shù)成功，并發(fā)癥發(fā)生率為3%。中位隨訪222 d，出現(xiàn)2例心原性死亡(1%)，1例靶血管再次心肌梗死(0.5%)，3例靶病變血運(yùn)重建(1.5%)，不良事件發(fā)生率降至2.6%。Iwanczyk 等[18]納入46例接受IVL治療，年齡(71±7)歲。45例(97.8%)患者的管腔直徑狹窄率從80%減少到5.2%。95.6%的病例獲得了臨床成功。隨訪30 d，1例發(fā)生猝死，可能是亞急性支架血栓形成。隨訪6個(gè)月，發(fā)生了一例靶血管血運(yùn)重建。6個(gè)月內(nèi)MACE的發(fā)生率為6.2%。Cosgrove等[19]納入72例急性ST段抬高型心肌梗死患者合并鈣化病變進(jìn)行IVL治療。其中57例(79%)為原發(fā)罪犯病變和11例(15%)為支架內(nèi)再狹窄。30例血管內(nèi)超聲檢查顯示支架的平均擴(kuò)張率為104%。術(shù)中支架內(nèi)血栓形成1例(1%)，無復(fù)流3例(4%)。30 d的MACE發(fā)生率為18%。田峰等[20]報(bào)道一例國內(nèi)首次應(yīng)用Shockwave沖擊波球囊(震波球囊)治療重度鈣化病變的病例，該病例同時(shí)使用冠狀動(dòng)脈造影與OCT影像融合技術(shù)精準(zhǔn)評估鈣化病變和指導(dǎo)治療，手術(shù)操作順利，OCT影像清晰地看到了鈣化病變有多處被能量波震出的裂隙，驗(yàn)證了Shockwave沖擊波球囊的安全性和有效性。

4 總結(jié)

IVL為嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化狹窄提供了一種新選擇。冠狀動(dòng)脈IVL于2021年2月12日被FDA基于Disrupt CAD Ⅲ試驗(yàn)批準(zhǔn)用于冠狀動(dòng)脈鈣化病變的介入治療。應(yīng)用震波球囊IVL不依賴于物理相互作用的機(jī)械組織損傷，而是通過4～6 atm低壓充氣球囊產(chǎn)生的彌漫性聲波脈沖，產(chǎn)生圓周式斑塊修飾，在單個(gè)橫截面的多個(gè)鈣化斷裂可以證實(shí)。這種圓周式的修飾具有均勻的能量分布的潛在優(yōu)勢，從而增強(qiáng)支架的附著和擴(kuò)張[3]。

相對于傳統(tǒng)鈣化病變治療方法，震波球囊IVL具有以下優(yōu)勢：(1)IVL不需要特定的訓(xùn)練，因?yàn)樵撛O(shè)備的使用與常規(guī)介入治療相似，學(xué)習(xí)曲線短，易于掌握；(2)IVL使用低壓球囊擴(kuò)張，提供高強(qiáng)度能量的圓周式間歇性脈沖，血管壁損傷小，并發(fā)癥發(fā)生率低；(3)IVL不受導(dǎo)絲偏移的影響，能量以周向均勻式分布；(4)IVL治療時(shí)可以使用導(dǎo)絲保護(hù)側(cè)支，而沒有旋磨和軌道旋切術(shù)中可能發(fā)生的導(dǎo)絲斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。震波球囊冠狀動(dòng)脈IVL是一種很有前途的新的治療方法。既往試驗(yàn)證實(shí)IVL治療是安全的，并發(fā)癥發(fā)生率低，手術(shù)成功率高。盡管如此，IVL技術(shù)有一定的局限性，主要是在一些嚴(yán)重的狹窄或極其迂曲的病變，IVL球囊可能無法通過。因此需要進(jìn)一步的研究來確定哪種技術(shù)在治療特定病變方面更安全有效。其次IVL術(shù)中導(dǎo)致心律失常的現(xiàn)象也需要進(jìn)一步關(guān)注，雖然Disrupt CAD Ⅲ試驗(yàn)證實(shí)為良性心律失常，還需要更長時(shí)間的隨訪來證實(shí)其安全性。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈震波球囊IVL為冠狀動(dòng)脈鈣化病變的治療提供了一種新的選擇，臨床成功率高，并發(fā)癥低。但是還需要大量的隨機(jī)對照臨床研究和長期臨床數(shù)據(jù)，以證明該技術(shù)的安全性和有效性。

利益沖突：無