占一姍，易招師，饒小平，陳媛媛，吳衛(wèi)萍，朱友榮

（江西省兒童醫(yī)院南昌大學(xué)南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院PICU神經(jīng)內(nèi)科，330006南昌）

橋本腦?。℉ashimoto’s Encephalopathy,HE）于1966年由Lord Brain[1]等定義，該報(bào)道描述一名49歲的男性病例，患者組織學(xué)檢查證實(shí)患有橋本甲狀腺炎，并反復(fù)出現(xiàn)意識(shí)障礙及精神癥狀、震顫、幻覺以及卒中樣發(fā)作，推測為某些自身免疫機(jī)制所致腦病，故定義為自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)激素反應(yīng)性腦病（Steriod-responsive Encephalo-pathy Associated with Autoimmune Thyroiditis,SREAT），也稱橋本腦病。橋本腦病是一種罕見的自身免疫性腦病，2014年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為2.1/100000[2]。由于HE的罕見性導(dǎo)致該病的延遲診斷與漏診情況較為突出，目前國內(nèi)外關(guān)于HE的病例報(bào)道較多，但多為成人病例，仍缺乏較完善的兒童病例臨床數(shù)據(jù)及研究。本研究系統(tǒng)回顧了江西省兒童醫(yī)院近10年來診斷的三例橋本腦病臨床資料，分析兒童橋本腦病的基本資料、癥狀、檢查、合并癥及預(yù)后特征，以提高臨床醫(yī)師尤其是兒科醫(yī)師對此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性病例總結(jié)。以2010年1月至2021年1月期間江西省兒童醫(yī)院收治橋本腦病患兒共3例，均納入研究對象。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）橋本腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用發(fā)表在Lancet Neurology關(guān)于自身免疫性腦炎臨床診斷探討中橋本腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；滿足全部以下6項(xiàng)可診斷：①伴隨癲癇、肌陣攣、幻覺或類似卒中發(fā)作的腦?。虎趤喤R床或輕微甲狀腺疾?。ㄍǔＪ羌谞钕俟δ軠p退）；③腦MRI正常或特異性異常；④存在血清甲狀腺抗體（甲狀腺微粒體抗體，甲狀腺球蛋白抗體）；⑤血清和腦脊液中缺乏良好特征性的神經(jīng)元抗體；⑥合理排除其他疾病。（2）Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2007版《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中①②③項(xiàng)為診斷必備條件，④⑤⑥項(xiàng)為診斷輔助條件。①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大(觸診和B超證實(shí))，少數(shù)病例可以無甲狀腺腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤脛前豁液性水腫；⑥甲狀腺TSH受體抗體陽性。（3）橋本甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2008版《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)：凡是彌漫性甲狀腺腫大，質(zhì)地較韌，特別是伴峽部椎體葉腫大，不論甲狀腺功能有否改變，均應(yīng)懷疑橋本甲狀腺炎，如血清甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺微粒體抗體（TMA）陽性，診斷即可成立。伴臨床甲減或亞臨床甲減進(jìn)一步支持診斷。

1.2.2 回顧性分析3例兒童橋本腦病患兒的臨床資料，包括基本信息、臨床癥狀、合并診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案及預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 描述性分析，計(jì)量資料用M（范圍）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3例橋本腦病患兒，其中男1例，女2例，青春期發(fā)病2例，學(xué)齡前期發(fā)病1例，發(fā)病年齡10.0（3.1~13.9）歲。一般資料見表1。

2.2 主要臨床表現(xiàn)3例患兒其中1例男性青春期患兒發(fā)病前期有四肢抖動(dòng)，出汗多，乏力等前期癥狀，入院主訴為頭暈、嘔吐1周，加重伴構(gòu)音障礙1天，并有走直線不穩(wěn)的表現(xiàn)；1例學(xué)齡前期兒童無明顯前驅(qū)癥狀，以咳嗽6天，發(fā)熱1天，抽搐2次入院，查體神志不清、雙側(cè)巴氏征陽性；1例青春期女性患兒有四肢抖動(dòng)，情緒易激，性格改變的前驅(qū)癥狀，因抽搐伴發(fā)熱4小時(shí)余第一次入院，入院時(shí)抽搐不止，查體巴氏征陽性。出院3月后再次因抽搐并發(fā)熱數(shù)小時(shí)入院，表現(xiàn)同前。綜合3例患兒臨床癥狀表現(xiàn)，按照Seipelt等[6]對HE癥狀的描述，HE各臨床癥狀占比為癲癇發(fā)作（2/3），意識(shí)水平下降（2/3），癡呆（0），精神癥狀（2/3），人格變化（1/3），失調(diào)（1/3），錐體束征（2/3），卒中（0），幻覺（0），構(gòu)音障礙（1/3），肌陣攣（2/3），錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙（0）。

2.3 輔助檢查3例患兒入院后均進(jìn)行了腦脊液檢查、頭顱MRI檢查以及甲狀腺方面檢查，3例患兒均檢測甲狀腺抗體滴度（ATG-Ab和TMA）明顯升高（見表1）。其中2例患兒甲狀腺功能檢測表現(xiàn)為FT3及FT4均明顯升高，TSH減低，甲狀腺彩超也提示甲狀腺腫大并血流信號(hào)豐富；另外，該2例患兒腦脊液常規(guī)、生化及頭顱MRI均未見明顯異常；完善3小時(shí)視頻腦電圖均提示基本波慢。值得注意的是，另外1例青春期女性患兒，甲狀腺功能檢查未見明顯異常，腦脊液常規(guī)生化檢查提示蛋白有輕度升高，腦電圖提示基本波慢，雖當(dāng)時(shí)甲狀腺提示低回聲信號(hào)，血流豐富，但誤診為病毒性腦炎，當(dāng)患兒以相同癥狀第二次入院后腦電圖提示彌漫性δ波活動(dòng)，甲狀腺抗體滴度仍高，才得以確診。該3例患兒其余如血常規(guī)、生化、血尿串聯(lián)質(zhì)譜等檢查均未見明顯異常。免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查也為陰性。

表1 3例HE患兒臨床資料

2.4 診斷及治療3例患者中，2例合并甲狀腺功能亢進(jìn)的患兒首次入院后完善相關(guān)檢查即診斷為橋本腦病合并Graves病，給予甲硫咪唑片抗甲狀腺素，并給予激素沖擊治療（20 mg/kg），三天癥狀緩解后改口服潑尼松治療，序貫療法持續(xù)3~6個(gè)月后停藥。另外1例青春期女性患兒，第一次入院時(shí)抽搐不止，神志不清，并出現(xiàn)面色發(fā)紺等危重癥狀，轉(zhuǎn)入PICU，給予氣管插管呼吸輔助通氣，并給予咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜治療，完善腦脊液檢查考慮診斷病毒性腦炎，給予小劑量激素及丙種球蛋白（2 g/kg）治療，并給予阿昔洛韋抗病毒治療，患兒住院15天后未再發(fā)抽搐，神志轉(zhuǎn)清，但仍偶有四肢抖動(dòng)癥狀，給予口服艾地苯醌片出院隨診。出院后患兒仍有性格改變，四肢抖動(dòng)、情緒易激等表現(xiàn)，3個(gè)月后患兒因情緒激動(dòng)后再次出現(xiàn)抽搐不止并高熱收入PICU，復(fù)查甲狀腺抗體仍明顯升高，腦電圖提示彌漫性δ波活動(dòng)，才得以明確診斷橋本腦病，并且結(jié)合甲狀腺彩超及抗體檢查考慮診斷橋本氏甲狀腺炎，立即給予大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療后，患兒神志轉(zhuǎn)清，未見抽搐及肌張力升高，予撤除呼吸機(jī)治療，并改口服潑尼松治療，因患兒甲狀腺功能正常，并未給予甲狀腺素片處理。

2.5 預(yù)后 于2021年1月電話隨訪3例患兒，2例合并Graves病患兒表示出院后并未見抽搐、四肢抖動(dòng)等相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但甲狀腺功能控制不佳，一直口服甲硫咪唑片治療。另外1例青春期女性患兒2021年1月出院后口服甲狀腺素片補(bǔ)充甲狀腺素，暫時(shí)未見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3 討論

自1966年發(fā)現(xiàn)橋本腦病以來，關(guān)于橋本腦病的流行病學(xué)研究層出不窮，它具有患病率低，男女比例相差大，年齡階層覆蓋面廣的特點(diǎn)。最新的研究[7]表明男女發(fā)病率比值為1∶4，本研究三例病例男女比例為1∶2，符合女性多發(fā)的特點(diǎn)。目前國外報(bào)道年齡最大的病例為一名86歲的女性患者[6]，而國內(nèi)安徽醫(yī)科大學(xué)[8]報(bào)道了一名高齡95歲橋本腦病患者，為最長者。在兒童，橋本腦病發(fā)病率極低，Pediatr Neurol雜志上發(fā)表文章[9]顯示所有報(bào)道的HE病例中1/50為兒童患者，國外報(bào)道最小發(fā)病年齡病例為2歲10個(gè)月女性患兒[10]，國內(nèi)報(bào)道大多數(shù)病例為青春期未成年及學(xué)齡期兒童，本研究病例中最小年齡為3歲1月，屬國內(nèi)報(bào)道最小年齡患者。

在臨床表現(xiàn)方面，1996年Kothbauer-Margreiter等[11]把HE的臨床表現(xiàn)分成兩類，第一種為急性起病的反復(fù)卒中發(fā)作“血管炎”型，另一種為隱匿進(jìn)展型，多表現(xiàn)為癡呆，癲癇發(fā)作、意識(shí)水平下降等。兒童患者中臨床癥狀多表現(xiàn)為隱匿進(jìn)展型，首要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作[12-13]，比例高達(dá)80%，其次為意識(shí)障礙、頭痛及共濟(jì)失調(diào)，部分患兒表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)（12%）并且有收治入ICU的病例[14]。另外也有一例兒童表現(xiàn)為急性卒中發(fā)作的病例被報(bào)道[15]。我們回顧性分析的三例兒童HE病例中，2例女性患兒主要臨床癥狀為癲癇發(fā)作，而男性患兒表現(xiàn)為構(gòu)音障礙及行走不穩(wěn)。由此我們思考是否性別不同，臨床表現(xiàn)會(huì)有所區(qū)別，值得進(jìn)一步研究。

針對HE的發(fā)病機(jī)制，目前有以下幾種學(xué)說：（1）自身免疫介導(dǎo)的血管炎學(xué)說[16]，在兒童領(lǐng)域，Tsai等[17]對一名未成年14歲男性患者尸檢報(bào)告中指出顱內(nèi)動(dòng)靜脈血管周圍可見淋巴細(xì)胞（尤其是T-淋巴細(xì)胞）浸潤，而且病理顯示血管周圍的慢性炎癥；（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)與甲狀腺共同抗原抗體學(xué)說[18]，這一學(xué)說在成人HE病例中多有報(bào)道[19]；（3）促甲狀腺激素釋放激素的毒性反應(yīng)學(xué)說，兒童病例中也有支持此學(xué)說的分析[20]；另外，其他的一些假說近年來也被提出，比如日本學(xué)者[21]通過一例女性患者HE發(fā)病與月經(jīng)周期的關(guān)系，提出性激素的改變會(huì)導(dǎo)致HE臨床癥狀的發(fā)生。

HE的實(shí)驗(yàn)室檢查目前比較明確，首先，HE患者血液中的抗甲狀腺激素抗體均有不同程度的升高，研究表明[22]86%~100%病人為TMA（也被稱為甲狀腺過氧化物酶抗體TPOAb）的升高，另有73%的病人TgAb升高，10%~20%TRAb（促甲狀腺激素受體抗體）升高，本研究的3例病人TMA和TgAb抗體水平均明顯升高，符合標(biāo)準(zhǔn)。HE患者腦電圖的表現(xiàn)在大部分成人和兒童中均為彌漫性慢波，占比85%~98%[23]，其他腦電圖異常情況包括三相波，δ波或者癲癇樣放電波[24]，我們研究的3例患兒均表現(xiàn)為彌漫波慢，第二次發(fā)作時(shí)可見δ波，與國外報(bào)道一致。HE頭顱MRI檢查成人50%以上、兒童39%為正常表現(xiàn)[25]，在兒童病例中，長T1T2信號(hào)、伏隔核損傷、白質(zhì)病變、小腦萎縮、海馬、腦室的損傷均有被報(bào)道[26]，本研究的病例MRI均未見明顯異常，可能為其良好的轉(zhuǎn)歸及無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的預(yù)后做了鋪墊。HE患者腦脊液分析[27]有一定程度的蛋白升高（60%~85%病例），范圍約22~1020 mg/dL，淋巴細(xì)胞升高（6%~25%），而葡萄糖水平一般正常。我們的三例病例中被誤診為病毒性腦炎的女性患者蛋白有輕度升高，難以和病毒性腦炎鑒別，故此導(dǎo)致誤診。

在診斷方面，大多數(shù)HE患者同時(shí)合并Graves病或橋本甲狀腺炎[28]，本研究中2例合并Graves，1例合并橋本甲狀腺炎，合并Graves病者伴甲狀腺功能抗體，合并橋本甲狀腺炎者甲狀腺功能正常或者輕度減退[29]。HE的診斷標(biāo)準(zhǔn)最早在1999年被定義，2006年Castillo等[30]完善了診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦病癥狀，包括認(rèn)知功能障礙，和至少一個(gè)以下癥狀：神經(jīng)精神癥狀（如幻覺、錯(cuò)覺或偏執(zhí)），肌陣攣發(fā)作，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作或部分性發(fā)作，或局灶性神經(jīng)功能缺損；血清TPO抗體陽性；甲狀腺激素正常，或輕度甲減（尚不足以引起腦?。?；血、尿、腦脊液檢驗(yàn)不支持感染、中毒、代謝或腫瘤性疾??；血清神經(jīng)元電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道和其它已發(fā)現(xiàn)的副腫瘤性抗體結(jié)果均為陰性；影像學(xué)檢查不支持血管性、腫瘤性、或其它結(jié)構(gòu)性病灶；激素治療有效（完全或近乎完全恢復(fù)）。2016年Vincent等[3]取消了激素治療有效這一條，重新定義最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究病例均符合診斷。

治療上，HE對激素的反應(yīng)是準(zhǔn)確的，有效的。Hiberath等[31]提出兒童對激素治療有效率為100%，另外，有學(xué)者[32]探討了利妥昔單抗在兒童HE患者中利與弊。在成人HE，常聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制劑[33]。丙種球蛋白治療HE也多次被報(bào)道有效[34]，這也解釋了本研究中被誤診的患兒第一次住院使用了丙球與小劑量激素治療后好轉(zhuǎn)的原因。近年來，隨著血漿置換技術(shù)的興起，它也被應(yīng)用于無效的HE病例中[35]。90%成人患者和81%兒童患者在停止治療后病情穩(wěn)定，復(fù)發(fā)常發(fā)生在激素的減量或停藥過程中[36]，故本研究中再次入院的患兒因未規(guī)范化激素治療而導(dǎo)致復(fù)發(fā)并再次入院。

綜上所述，在兒童，急性或亞急性的癲癇發(fā)作、意識(shí)改變，尤其是當(dāng)病人有甲狀腺疾病的病史，或者患兒本人及其家族中有免疫系統(tǒng)疾病時(shí)，均應(yīng)考慮HE的診斷。本病預(yù)后良好，尤其是兒童，很少有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，故我們提出凡是兒童神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，均應(yīng)完善甲狀腺抗體的檢查，以免出現(xiàn)漏診、誤診。