姚婷婷,吳子文,于芳芳,劉宇超,劉 達(dá),王淑錦

廊坊市第四人民醫(yī)院：1.全科醫(yī)學(xué)科；2.骨一科；3.呼吸內(nèi)科,河北廊坊 065799

慢性阻塞性肺疾病(COPD)病程較長，易反復(fù)發(fā)作，尤其急性加重期(AECOPD)患者可出現(xiàn)慢性呼吸衰竭或慢性肺源性心臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者再住院和死亡的主要原因[1]。AECOPD作為COPD全身炎癥反應(yīng)和病情發(fā)生持續(xù)性惡化的急性加重表現(xiàn)，掌握炎性相關(guān)因子在機(jī)體中的變化情況可能對AECOPD患者肺功能及預(yù)后評估發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。血清顆粒蛋白前體(PGRN)是一種多效應(yīng)分泌型糖蛋白，既往研究表明其參與多種疾病的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程[3]。而可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)屬于跨膜糖蛋白，具有趨化、免疫、炎性調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)作用，與肺部感染性損傷存在密切關(guān)聯(lián)[4]。近年來有研究報(bào)道，血清PGRN、sCD163與細(xì)菌性肺炎、COPD等肺部疾病的發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切，可用于早期病情輔助診斷[5-6]。但目前臨床對于血清PGRN、sCD163與AECOPD患者肺功能及預(yù)后的評估價值研究尚存在不足，因此本研究通過分析血清PGRN、sCD163在AECOPD患者中的表達(dá)水平變化，探討二者與AECOPD患者肺功能的相關(guān)性及其預(yù)后評估價值，旨在為臨床診療提供一定參考價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年2月至2022年2月本院收治的80例AECOPD患者作為AECOPD組，其中男53例，女27例，平均年齡(65.58±8.34)歲，平均病程(8.74±2.63)年，肺功能分級[7]：Ⅰ級21例，Ⅱ級24例，Ⅲ級19例，Ⅳ級16例。選擇同期收治的60例穩(wěn)定期COPD患者作為穩(wěn)定期組，其中男34例，女26例，平均年齡(64.25±7.68)歲，平均病程(9.36±3.14)年，肺功能分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級26例，Ⅲ級10例，Ⅳ級4例。以同期收治的60例健康體檢者作為對照組，其中男31例，女29例，平均年齡(63.63±7.41)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) COPD納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AECOPD和穩(wěn)定期COPD患者的診斷符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)具有相應(yīng)的臨床癥狀；(3)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部影像學(xué)檢查、動脈血?dú)夥治?、肺功能測定等檢查確診；(4)年齡>18歲，精神正常，且均知情同意本研究并簽字確認(rèn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)鑒別診斷為哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、支氣管肺癌等疾病者；(2)合并肺纖維化、肺不張、肺栓塞等其他肺部疾病或其他部位感染性疾病者；(3)合并嚴(yán)重的器官功能障礙、心腦血管疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；(4)入院前使用過激素或相關(guān)藥物治療者。

1.3血清PGRN和sCD163檢測 所有受試者入組后采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min(離心半徑13 cm)，收集上層血清，采用BIOBASE BK400分立式全自動生化分析儀(ELISA法)檢測血清PGRN和sCD163水平。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒(北京科美東雅生物技術(shù)有限公司)使用說明書進(jìn)行。

1.4肺功能檢測 所有受試者入組后在安靜環(huán)境下采用FGY-200肺功能檢測儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并計(jì)算FEV1/FVC。

1.5臨床結(jié)局 所有患者入組后給予止咳化痰、解痙平喘、糾正酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂、抗感染或機(jī)械通氣治療。追蹤患者住院28 d的臨床結(jié)局，治療后呼吸困難指數(shù)(mMRC)評分、動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果恢復(fù)到發(fā)作前水平出院為病情緩解，治療后mMRC評分、動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果較入院時加重或自動出院為病情惡化[9]。根據(jù)臨床結(jié)局將其分為病情惡化組(26例)和好轉(zhuǎn)組(54例)。

1.6臨床資料收集 主要包括性別、年齡、病程、肺功能分級、基礎(chǔ)病史、近1年急性發(fā)作次數(shù)、入院mMRC評分、入院慢阻肺評估測試(CAT)評分、入院急性生理和慢性健康狀況(APACHE Ⅱ)評分、肺功能指標(biāo)、機(jī)械通氣、合并休克、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、總蛋白(TP)、清蛋白(Alb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血細(xì)胞比容(HCT)、血清PGRN和sCD163。

2 結(jié) 果

2.1AECOPD組、穩(wěn)定期組和對照組血清PGRN、sCD163水平比較 3組血清PGRN、sCD163水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，AECOPD組和穩(wěn)定期組血清PGRN、sCD163水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與穩(wěn)定期組比較，AECOPD組血清PGRN、sCD163水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 AECOPD組、穩(wěn)定期組和對照組血清PGRN、sCD163水平比較

2.2AECOPD組、穩(wěn)定期組和對照組肺功能指標(biāo)比較 3組肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，AECOPD組和穩(wěn)定期組FEV1、FVC、FEV1/FVC更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與穩(wěn)定期組比較，AECOPD組FEV1、FVC、FEV1/FVC更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 AECOPD組、穩(wěn)定期組和對照組肺功能指標(biāo)比較

2.3不同肺功能分級AECOPD患者血清PGRN、sCD163水平及肺功能指標(biāo)比較 不同肺功能分級AECOPD患者血清PGRN、sCD163水平及肺功能指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨AECOPD患者肺功能分級升高，血清PGRN、sCD163水平逐漸升高，F(xiàn)EV1和FVC逐漸降低(P<0.05)；不同肺功能分級AECOPD患者FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同肺功能分級AECOPD患者血清PGRN、sCD163水平及肺功能指標(biāo)比較

2.4AECOPD患者血清PGRN、sCD163水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，AECOPD患者血清PGRN、sCD163水平與肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 AECOPD患者血清PGRN、sCD163水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5病情惡化組和好轉(zhuǎn)組臨床資料比較 病情惡化組患者肺功能分級(Ⅲ級、Ⅳ級)比例、WBC、血清PGRN和sCD163水平高于好轉(zhuǎn)組，肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC低于好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)病史(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、近1年急性發(fā)作次數(shù)、入院mMRC評分、入院CAT評分、入院APACHE Ⅱ評分、機(jī)械通氣、合并休克、BUN、SCr、TP、Alb、ALT、PLT、HCT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 病情惡化組和好轉(zhuǎn)組臨床資料比較[n(%)或

2.6影響AECOPD患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 將AECOPD患者預(yù)后情況作為因變量(1=病情惡化，0=病情好轉(zhuǎn))，以臨床資料分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素：肺功能分級(1=Ⅲ級、Ⅳ級，0=Ⅰ級、Ⅱ級)、FEV1(原始數(shù)值)、FVC(原始數(shù)值)、FEV1/FVC(原始數(shù)值)、WBC(原始數(shù)值)、血清PGRN(原始數(shù)值)和sCD163(原始數(shù)值)水平作為自變量(X)進(jìn)行Logistic回歸分析，并采用逐步法排除無關(guān)變量(排除標(biāo)準(zhǔn)：入α=0.05，出α=0.10)。結(jié)果顯示，肺功能分級(Ⅲ級、Ⅳ級)、FEV1減小、FVC減小、FEV1/FVC減小、血清PGRN和sCD163水平升高均是AECOPD患者病情惡化的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表6。

表6 影響AECOPD患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.7血清PGRN聯(lián)合sCD163對AECOPD患者預(yù)后評估價值分析 繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清PGRN和sCD163預(yù)測AECOPD患者預(yù)后的AUC分別為0.774、0.769，均小于二者聯(lián)合預(yù)測AUC(0.880)(P<0.05)。見表7、圖1。

表7 血清PGRN聯(lián)合sCD163對AECOPD患者預(yù)后評估價值分析

圖1 血清PGRN聯(lián)合sCD163預(yù)測AECOPD患者

3 討 論

據(jù)相關(guān)研究預(yù)測，到2060年全球每年死于COPD及其相關(guān)疾病人群將超過540萬[10-11]。AECOPD患者極易出現(xiàn)因二氧化碳潴留而導(dǎo)致的Ⅱ型呼吸衰竭，不僅會使肺功能急劇下降，還易發(fā)生呼吸性酸中毒，增加再住院率和病死率[12]。本研究結(jié)果顯示，相較于穩(wěn)定期組和對照組，AECOPD組患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC明顯下降，這與韓香等[13]的研究結(jié)果是一致的，提示AECOPD患者肺功能惡化嚴(yán)重。而如何簡單、方便的早期評估AECOPD患者病情嚴(yán)重程度并預(yù)測其預(yù)后成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

AECOPD患者氣道及肺組織炎癥加重過程中有多種細(xì)胞因子及炎癥因子參與[14]。目前已有報(bào)道證明血清PGRN和sCD163與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，可作為早期診斷相關(guān)性肺炎的血清指標(biāo)[15-16]。在本研究中，AECOPD組患者血清PGRN、sCD163水平均高于穩(wěn)定期組和對照組，且隨著AECOPD患者肺功能分級的提高而逐漸增高，提示PGRN和sCD163可能同時參與AECOPD患者肺部系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生、發(fā)展。PGRN是由593個氨基酸殘基組成的頂體糖蛋白，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，其可以競爭性地阻止腫瘤壞死因子與TNFR1/2的結(jié)合，從而影響腫瘤壞死因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與炎癥級聯(lián)，是腫瘤壞死因子的潛在抑制劑，當(dāng)AECOPD發(fā)病時氣道炎癥反應(yīng)較為劇烈，其水平明顯上升[17]。sCD163是由單核巨噬細(xì)胞膜上的CD163分子脫落而形成，屬于跨膜糖蛋白，在炎癥刺激下，可出現(xiàn)過度表達(dá)[18]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清PGRN、sCD163水平均與AECOPD患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，提示PGRN和sCD163與AECOPD患者肺功能的下降存在一定的量化關(guān)系。AECOPD患者肺部系統(tǒng)性炎性反應(yīng)強(qiáng)烈，中性粒細(xì)胞和氣道內(nèi)分泌物隨之大量增加，導(dǎo)致患者氣道阻塞程度加重，呼吸功能惡化，而PGRN和sCD163水平越高，預(yù)示著炎性反應(yīng)越強(qiáng)烈，患者肺功能越差[19-20]。因此，檢測AECOPD患者血清PGRN和sCD163水平，有助于準(zhǔn)確評估患者肺部炎癥及肺功能惡化程度。

通過上述研究結(jié)果，本文認(rèn)為血清PGRN和sCD163參與AECOPD患者肺功能惡化過程。本研究采用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示病情惡化組患者血清PGRN和sCD163水平高于好轉(zhuǎn)組，其水平升高是AECOPD患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，提示血清PGRN和sCD163有可能作為預(yù)測AECOPD患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。PGRN不僅能刺激單核巨噬細(xì)胞遷移并分泌腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素等炎癥介質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)并加重炎癥反應(yīng)，還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞大量聚集在脂肪組織中，并將其轉(zhuǎn)化為促炎癥細(xì)胞，繼而生成促炎癥因子，加速AECOPD患者病情進(jìn)展，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[21]。sCD163作為重要的趨化調(diào)節(jié)因子，其高表達(dá)會生成并激活A(yù)ECOPD患者體內(nèi)趨化因子，使大量白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞因子向肺感染部位聚集，導(dǎo)致肺組織炎性損傷加重，除此之外，sCD163使免疫細(xì)胞對肺血管的浸潤和黏附能力提高，血管通透性加強(qiáng)，肺間質(zhì)和肺泡液蛋白滲出，引起肺水腫，導(dǎo)致病情加重，進(jìn)而引發(fā)不良預(yù)后[22]。ROC曲線分析顯示，血清PGRN與sCD163預(yù)測AECOPD患者預(yù)后的AUC分別為0.774、0.769，聯(lián)合預(yù)測AUC為0.880，可見聯(lián)合檢測可提高對AECOPD患者預(yù)后的預(yù)測效能。以上研究結(jié)果表明對于AECOPD患者評估應(yīng)結(jié)合危險(xiǎn)因素分析，并加強(qiáng)血清PGRN、sCD163檢測。

綜上所述，血清PGRN、sCD163在不同病情嚴(yán)重程度COPD患者及不同肺功能分級的AECOPD患者中表達(dá)水平存在一定變化，二者與AECOPD患者肺功能及短期臨床結(jié)局有關(guān)，可能是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，聯(lián)合檢測對AECOPD患者預(yù)后預(yù)測價值良好。但血清PGRN、sCD163表達(dá)水平對AECOPD的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。