吳芳華 陳魁 龔超 余江躍 黃身宙 黃陳鑫 林正清 王力群

根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胃癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率高居第5 位，病死率位居第三[1]。我國(guó)超過(guò)2/3 患者初診時(shí)已為進(jìn)展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC），治療效果及預(yù)后不夠理想，5 年生存率僅為25%～67.9%[2-3]。研究指出，相較于單純手術(shù)，術(shù)前采用新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）能顯著提升AGC 的根治性切除率，改善預(yù)后[4-5]。2018 年NCCN 指南就已將NCT 作為Ⅰ類推薦用于AGC 的首選治療方式。既往常用的NCT 方案主要是以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)，如SOX、XELOX 及ECF 等，但Moussa 等[6]研究指出ECF 等NCT 方案的臨床療效仍然欠佳，5 年生存率不足40%。福建省腫瘤醫(yī)院林榕波教授團(tuán)隊(duì)于2019 年ASCO 會(huì)議上公布的FNF-004 研究證實(shí)，與傳統(tǒng)的XELOX 及FOLFOX 等方案比較，POF 方案在胃癌患者客觀緩解率（ORR）及總生存期（OS）方面均有顯著改善[7]。近年在對(duì)AGC 行NCT 中注意到POF 三藥方案對(duì)比兩藥方案在提高RO 切除率、減瘤降期及改善預(yù)后等方面更具優(yōu)勢(shì)，因此本研究回顧性分析POF 方案NCT 聯(lián)合腹腔鏡下D2根治術(shù)對(duì)AGC 的臨床療效，旨在為臨床制訂AGC 治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年1 月-2019 年6 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院普外科收治的接受NCT 治療的局部進(jìn)展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NCT 前經(jīng)胃鏡病理證實(shí)為胃癌，初治患者；（2）經(jīng)本院多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論，明確胃癌臨床分期為cT3-4和/或N+[8]，且評(píng)定為潛在可行根治性R0 切除，并建議NCT 治療；（3）年齡18～65 歲，功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）＞80 分，體力狀況評(píng)分（ECOG）評(píng)分0～1 分，可耐受化療和手術(shù)；（4）依據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，具有一個(gè)及以上影像學(xué)可評(píng)價(jià)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過(guò)程中復(fù)查影像學(xué)證實(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹腔鏡探查存在腹腔種植轉(zhuǎn)移；（2）治療過(guò)程中無(wú)法或拒絕完成既定化療周期或手術(shù)；（3）臨床、隨訪數(shù)據(jù)缺失；（4）合并嚴(yán)重感染性疾病和肝、腎等臟器功能不全、或認(rèn)知功能障礙；（5）既往患有其他惡性腫瘤相關(guān)疾病。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)56 例LAGC 患者入組本研究，根據(jù)NCT 方案不同分為POF 方案+腹腔鏡D2根治術(shù)組（試驗(yàn)組，n=21）和XELOX/SOX 方案+腹腔鏡D2根治術(shù)組（對(duì)照組，n=35）。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理審查部門(mén)批準(zhǔn)，治療前所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方案 （1）新輔助化療。①POF 方案：紫杉醇（生產(chǎn)廠家：海南全星制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084032，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，靜推30 min，第1 天；奧沙利鉑[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093168，規(guī)格：0.1 g]135 mg/m2，靜滴2 h，第1 天；氟尿嘧啶[生產(chǎn)廠家：吉斯美（武漢）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050465，規(guī)格：0.125 g]2 600 mg/m2，經(jīng)化療泵持續(xù)微 量泵注46 h，21 d/周期。②SOX 方案：奧沙利鉑135 mg/m2，靜滴2 h，第1 天，替吉奧（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140138，規(guī)格：25 mg/粒，每粒含替加氟25 mg、吉美嘧啶7.25 mg、奧替拉西鉀24.5 mg）75 mg/m2口服，第1～14 天，21 d/周期。③XELOX 方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴2 h，第1 天，卡培他濱（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī) 格：0.5 g）2 500 mg/m2，口 服，第1～14 天，21 d/周期。根據(jù)文獻(xiàn)[9]，若前次化療期間出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)，則后一療程劑量減少1/4及1/2。術(shù)前行3 周期NCT 治療，腹腔鏡手術(shù)于末次化療結(jié)束后4 周進(jìn)行。（2）腹腔鏡D2根治術(shù)手術(shù)方案：兩組患者的手術(shù)治療均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富的外科團(tuán)隊(duì)執(zhí)行。手術(shù)操作嚴(yán)格按照文獻(xiàn)[10-11]及我國(guó)《腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南》進(jìn)行，經(jīng)腹腔鏡下分離組織，依據(jù)癌灶所在部位行遠(yuǎn)端胃大部切除或全胃切除術(shù)，符合R0 切除標(biāo)準(zhǔn)，骨骼化清掃D2所屬范圍內(nèi)淋巴脂肪組織；兩組患者術(shù)后接受相同處理措施。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）療效評(píng)估：3 周期NCT 結(jié)束后，依據(jù)RECST 標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行療效評(píng)估，療效劃分為4 級(jí)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。ORR=（CR+PR）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%[13]。（2）化療不良反應(yīng)：記錄患者化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要包含血液學(xué)及非血液學(xué)毒性反應(yīng)，根據(jù)文獻(xiàn)[9]進(jìn)行評(píng)定。（3）圍手術(shù)期臨床指標(biāo)和術(shù)后并發(fā)癥：圍手術(shù)期臨床指標(biāo)主要包含手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤退縮分級(jí)、病理分期及R0 切除率等；術(shù)后并發(fā)癥包含肺部感染、切口/腹腔感染、腸梗阻、胃腸吻合口瘺及十二指腸殘端瘺等，并發(fā)癥嚴(yán)重程度判定參照Clavien-Dindo 分級(jí)[14]進(jìn)行。

1.4 隨訪 主要以門(mén)診及電話方式等進(jìn)行隨訪。術(shù)后輔助化療結(jié)束后，前2 年每3 個(gè)月隨訪復(fù)查1 次，2 年后每半年進(jìn)行1 次隨訪復(fù)查。以患者腫瘤相關(guān)性死亡或者3 年隨訪時(shí)間截止為研究終點(diǎn)，隨訪截止日期為2022 年6 月1 日，56 例局部進(jìn)展期胃癌患者全部獲得隨訪，具有OS 的完全數(shù)據(jù)。隨訪時(shí)間6～59 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間34 個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；生存率評(píng)估采取K-M 法，繪制生存曲線；生存率的比較采取log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般臨床病理資料方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 兩組患者近期療效比較 試驗(yàn)組患者的ORR和DCR 分別為61.90%和90.48%，高于對(duì)照組的34.29%和65.71%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者的化療不良反應(yīng)大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，予以治療后癥狀均獲得減輕、消失，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡案例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

2.4 兩組患者圍手術(shù)期臨床指標(biāo)比較 所有患者均順利完成腹腔鏡手術(shù)；在手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、出血量、R0 切除、ypN 分期及清掃淋巴結(jié)數(shù)目方面，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在減瘤降期方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，其中試驗(yàn)組腫瘤平均直徑小于對(duì)照組（P=0.027），試驗(yàn)組中腫瘤退縮分級(jí)0～1 級(jí)占比高于對(duì)照組（P=0.042），試驗(yàn)組中ypT1+2及ypTNM 分期Ⅰ、Ⅱ期占比均高于對(duì)照組（P=0.034、P=0.036）。試驗(yàn)組R0 切除率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.260）。見(jiàn)表4。

表4 兩組圍手術(shù)期臨床指標(biāo)比較

表4（續(xù)）

2.5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較 試驗(yàn)組并發(fā)癥總發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.005、P=0.942），且兩組在Clavien-Dindo 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.025、P=0.873，P=0.627）。Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者經(jīng)臨床有效治療后治愈出院，而對(duì)于Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者，在經(jīng)過(guò)禁食、介入、抗感染以及置管引流等處理后，均獲得治愈出院兩組均未出現(xiàn)圍手術(shù)期死亡病例。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較

表5（續(xù)）

2.6 兩組患者隨訪及預(yù)后情況比較 試驗(yàn)組患者的3 年生存率為47.62%（10/21），高于對(duì)照組的31.43%（11/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.273，P=0.022），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存曲線比較

3 討論

當(dāng)前，LAGC 的治療是以外科手術(shù)為核心，聯(lián)合NCT 和術(shù)后輔助化療的綜合治療模式[15]。NCT是LAGC 多學(xué)科綜合診治的重要手段，從早期的歐洲MAGIC 研究[16]到法國(guó)的FNCLCC/FFCD 9703 研究[17]，以及新近的AL-BATRAN 等[18]的研究均顯示，NCT 治療能夠減瘤降期、提高R0 切除率及可殺滅微轉(zhuǎn)移病灶，減少癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（DFS）及OS；而與此同時(shí)，NCT聯(lián)合手術(shù)治療并未增加患者的不良事件及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率；此外，還可以通過(guò)對(duì)NCT 治療進(jìn)行療效評(píng)估，進(jìn)一步分析判斷癌細(xì)胞對(duì)化療方案的藥物敏感性，為術(shù)后輔助化療方案的選擇提供依據(jù)[19]。胃癌NCCN 治療指南通常推薦以含鉑類及氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的方案用于胃癌的NCT 治療[20]，其中臨床常用方案主要包含XELOX、SOX、FOLFOX、FLOT 等。多項(xiàng)研究顯示，POF 三藥方案在Ⅲ期胃癌D2根治術(shù)后患者的輔助化療及胃癌晚期患者的姑息化療中顯示出良好的臨床應(yīng)用效果，各項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)優(yōu)于兩藥方案，且不良反應(yīng)多能耐受[21-23]。目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)POF 方案用于AGC 患者NCT 療效評(píng)價(jià)及治療后的手術(shù)安全性評(píng)估鮮見(jiàn)報(bào)道。由CLASS-01 研究可知，LAGC 患者接受腹腔鏡手術(shù)治療有良好的安全性和有效性[24]。LAGC 的圍手術(shù)期綜合治療一方面能夠發(fā)揮NCT 減瘤降期、提高根治性切除率的作用，同時(shí)又能充分展示腹腔鏡手術(shù)的微創(chuàng)特色，擴(kuò)展了腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)用范圍。鑒于三藥聯(lián)合NCT 方案能較大影響患者的免疫力及營(yíng)養(yǎng)狀況，在此基礎(chǔ)上，NCT 是否存在嚴(yán)重不良反應(yīng)、是否會(huì)降低后續(xù)手術(shù)耐受性及是否增加手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等是臨床必須思考的問(wèn)題[19，25]。

制訂圍手術(shù)期NCT 方案需綜合考慮患者的身體體能狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病情況和化療藥物不良反應(yīng)等因素；臨床中對(duì)于選擇兩藥或三藥方案仍存有較大爭(zhēng)議，相較于兩藥方案，三藥方案在一定程度上可能會(huì)提高患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率，從而引起化療完成率降低導(dǎo)致其在臨床中的應(yīng)用受到一定限制；同時(shí)，NCT 的治療周期亦未獲得一致意見(jiàn)，患者化療周期過(guò)長(zhǎng)使手術(shù)耐受性降低，而周期數(shù)過(guò)短可能無(wú)法達(dá)到減瘤降期的效果。本研究采用3 周期的POF方案進(jìn)行NCT 治療，結(jié)果顯示，兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者的化療不良反應(yīng)大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，予以治療后癥狀均獲得減輕、消失，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡案例，提示POF 三藥方案的化療毒性臨床可控制，患者耐受性良好，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，可完成足周期化療，進(jìn)一步證實(shí)了POF 化療方案的臨床安全性。根據(jù)術(shù)后病理、影像等檢查結(jié)果綜合評(píng)價(jià)NCT 的治療效果，本研究中試驗(yàn)組患者3 周期NCT 后獲益顯著，試驗(yàn)組的ORR、DCR 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組中腫瘤退縮分級(jí)0～1 級(jí)患者占比明顯高于對(duì)照組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在分期方面，試驗(yàn)組患者ypT1+2占比高于對(duì)照組，并且兩組患者ypTNM 分期Ⅰ、Ⅱ期的占比均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，試驗(yàn)組患者腫瘤縮小趨勢(shì)明顯，兩組術(shù)后腫瘤平均直徑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上結(jié)果說(shuō)明，試驗(yàn)組的減瘤降期效果優(yōu)于對(duì)照組。POF 方案在降低LAGC 患者T分期方面效果優(yōu)于XELOX/SOX 方案，但在ypN 分期中，兩組卻未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示POF 方案在降低N 分期方案效果不明顯。

文獻(xiàn)[26]發(fā)現(xiàn)NCT 能夠?qū)е略l(fā)癌灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周圍組織的腫脹、加重組織脆性，尤其是在重要血管周圍的轉(zhuǎn)移淋巴脂肪組織因化療而形成纖維瘢痕，導(dǎo)致組織間隙模糊、消失，系膜解剖變得困難，進(jìn)而加大手術(shù)操作難度和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，但是受損組織經(jīng)3 周時(shí)間的生理性修復(fù)可在一定程度上恢復(fù)組織韌性，并未觀察到明顯的纖維瘢痕增生。本研究中的手術(shù)治療于NCT 結(jié)束后第4 周進(jìn)行，結(jié)果顯示，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及清掃淋巴結(jié)數(shù)目等方面，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組患者切口/腹腔感染、吻合口瘺等術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率略低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組的并發(fā)癥主要集中在Clavien-DindoⅠ、Ⅱ級(jí)，分別為23.81 和25.71%，而兩組Ⅲ、Ⅳ級(jí)并發(fā)癥的發(fā)生率僅為9.52%和8.57%，兩組對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中試驗(yàn)組的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于其他學(xué)者類似研究所報(bào)道的25%～48%[27-29]，提示相較于兩藥方案，三藥聯(lián)合的POF 方案并未提高圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Springfeld 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，NCT 并非增加胃癌圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，三藥方案并未增加手術(shù)并發(fā)癥，而手術(shù)方式的不同則是影響圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生率的主要因素[31]。究其原因，一方面可能在于腹腔鏡具有放大效果，其在手術(shù)解剖層面和組織間隙顯露方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[19]，便于主刀醫(yī)師術(shù)中進(jìn)行精細(xì)化操作和解剖，從而能在一定程度上減少術(shù)中意外損傷，降低NCT 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]，另一方面則在于具體臨床實(shí)踐過(guò)程中，NCT 在一定程度上確實(shí)并未增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生?；诖?，本研究結(jié)果亦表明，對(duì)于LAGC患者行NCT 治療后，可行腹腔鏡手術(shù)治療。

NCT 治療聯(lián)合根治性切除手術(shù)是LAGC 患者多學(xué)科綜合診治的重要組成部分[32]，能夠明顯提升R0 切除率，降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，提升LAGC 患者術(shù)后生存時(shí)間。本研究對(duì)兩組患者根治性切除率進(jìn)行對(duì)比，試驗(yàn)組患者行R0 切除20 例，R1 切除1 例，R0 切除率為95.24%；對(duì)照組患者行R0 切除30 例，R1 切除3 例，行姑息性手術(shù)2 例，R0 切除率為85.71%；雖然試驗(yàn)組R0 切除率高于對(duì)照組，但二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究系單中心小樣本的回顧性研究有關(guān)，其在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在一定偏倚?？梢?jiàn)，NCT 治療能夠消滅腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積，減輕機(jī)體腫瘤負(fù)荷，同時(shí)能夠減少腫瘤病灶與周圍組織臟器的浸潤(rùn)、粘連，從而增加LAGC 患者的根治性手術(shù)切除概率[33]。同時(shí)NCT 治療還能夠消滅一定程度的微浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)防腫瘤細(xì)胞播散等，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，更利于改善患者預(yù)后[34]。而在對(duì)術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)的研究分析中顯示，試驗(yàn)組患者3 年生存率高于對(duì)照組（P＜0.05）。本研究在一定程度上說(shuō)明，采用POF 方案進(jìn)行NCT 治療在改善預(yù)后等臨床療效方面優(yōu)于XELOX/SOX 方案。

綜上所述，POF 三藥方案NCT 治療聯(lián)合腹腔鏡D2根治術(shù)治療LAGC 臨床效果較為確切，相較于XELOX/SOX 兩藥方案，其并未提高不良反應(yīng)發(fā)生率及圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且耐受性好，同時(shí)能夠有效減瘤降期、改善LAGC 患者的預(yù)后等，顯示出較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。鑒于本研究納入樣本量較少，缺乏完整的研究設(shè)計(jì)，選擇偏倚較大，且隨訪時(shí)間較短，POF 方案能否為L(zhǎng)AGC 患者帶來(lái)更大的預(yù)后獲益，有待后期多中心、大樣本的RCT研究證實(shí)。