許斌斌 邵征洋 詹璐

流行性感冒（簡稱流感）是常見的急性上呼吸道傳染病，臨床常表現(xiàn)為高熱、肢體乏力酸痛及上呼吸道卡他癥狀，部分重癥可影響下呼吸道及其他系統(tǒng)導(dǎo)致中耳炎、肺部及神經(jīng)系統(tǒng)感染等多種疾病。此病傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，兒童普遍易感，并多呈季節(jié)性爆發(fā)［1］，嚴(yán)重危害兒童生命健康。流感目前的治療方法局限，臨床兒科抗流感藥物主要是奧司他韋，有研究顯示流感對(duì)奧司他韋存在一定耐藥風(fēng)險(xiǎn)［2］。作者應(yīng)用柴葛方治療兒童表寒里熱型流感取得較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年2月就診于本院兒科門診就診的流行性感冒患兒60例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷參考《流行性感冒診療方案（2018版）》［3］確診為流感者，②中醫(yī)診斷符合《中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［4］中表寒里熱證診斷，主癥滿足發(fā)熱及另外至少1項(xiàng)，且次癥滿足煩躁、口渴中一項(xiàng)及另外至少1項(xiàng)次證或舌脈，表寒里熱證：主癥：發(fā)熱、惡寒、頭身疼痛、咽痛、乏力；次癥：鼻塞、流涕、噴嚏、咳嗽、咳痰、口渴、煩躁；舌脈：舌質(zhì)淡紅或紅，苔薄黃、黃膩或黃白相兼；脈象浮數(shù)、濡數(shù)。③ 3歲≤年齡≤14歲；④無長期藥物治療或參與其他臨床研究；⑤發(fā)病48 h內(nèi)；⑥監(jiān)護(hù)人知情。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫缺陷或存在循環(huán)、神經(jīng)等其他系統(tǒng)疾??；②因各種原因無法配合治療；③重癥流感出現(xiàn)腦炎、急性呼吸窘迫等嚴(yán)重并發(fā)癥患兒，繼發(fā)或并發(fā)其他病原體感染。（3）脫落標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，中途自行換藥停藥；②隨訪期間因各種原因失訪。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組各30例，兩組年齡、性別等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見

表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組及對(duì)照組均根據(jù)情況予對(duì)癥補(bǔ)液、退熱等治療。觀察組予以口服柴葛方顆粒劑（生葛根、柴胡、荊芥、防風(fēng)、薄荷、生麻黃、黃芩、連翹、生草、生石膏、羌活、桔梗、川芎、石菖蒲、生姜、大棗），由浙江中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院顆粒劑藥房提供（浙江惠松制藥有限公司制備），1劑/d，早晚飯后1 h分服。對(duì)照組對(duì)應(yīng)予奧司他韋顆粒（宜昌長江藥業(yè)有限公司）溫水沖服，2次/d，單次劑量體重≤15 kg者，2包/次；≤23 kg 3包/次；≤40 kg 4包/次，＞40 kg，5包/次，兩組治療療程均為5 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［4］中的辨證標(biāo)準(zhǔn)，將主癥是否存在賦2分及0分，對(duì)次癥是否存在賦1分及0分。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：治療前后分別抽取靜脈血3 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）及超氧化物歧化酶（SOD）水平，嚴(yán)格按照試劑盒（北京安迪華泰科技有限公司）說明書步驟操作，由本院中心實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員指導(dǎo)質(zhì)控。

1.4 療效評(píng)價(jià) ①痊愈：體溫正常48 h，且主癥及次癥均消失；②顯效：體溫正常48 h且主癥及次癥積分下降＞70%；③有效：體溫正常且中醫(yī)癥狀積分下降≥50%～70%；④無效：仍有發(fā)熱或中醫(yī)癥狀積分下降＜50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為93.3%，對(duì)照組為73.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同治療方法兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較 治療后兩組積分比治療前均有下降（P＜0.05），且觀察組癥狀積分下降大于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 不同治療方法兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較［（±s），分］

表3 不同治療方法兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較［（±s），分］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后觀察組 30 11.00±1.70 1.87±1.14*#對(duì)照組 30 10.50±2.08 3.93±2.83*

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化比較 兩組IL-6水平均明顯下降，且觀察組IL-6比對(duì)照組下降更明顯（P＜0.01）。觀察組SOD水平比對(duì)照組及治療前升高（P＜0.01），見表4。

表4 不同治療方法兩組患兒治療前后血清IL-6及SOD水平變化比較（±s）

表4 不同治療方法兩組患兒治療前后血清IL-6及SOD水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 n 時(shí)間 IL-6（ng/dL） SOD（U/dL）觀察組 30 治療前 1.33±0.56 22.92±5.08治療后 0.66±0.25△＃ 39.94±9.10△＃對(duì)照組 30 治療前 1.36±0.45 24.89±4.97治療后 1.05±0.43△ 27.08±8.18

2.4 安全性評(píng)價(jià) 兩組均未出現(xiàn)不適癥狀及不良反應(yīng)，體格檢查無殊，生命體征穩(wěn)定，未出現(xiàn)心律失常、肝功能損害、過敏等不良事件。

3 討論

流行性感冒是兒童上呼吸道感染的重要原因，根據(jù)其病原學(xué)可分為甲型、乙型及丙型三大類，具有廣泛快速的流行性并且易產(chǎn)生變異［5］。調(diào)查研究［6］顯示我國約有8.2%呼吸道疾病死亡病例與流感相關(guān)，其總數(shù)可達(dá)近9萬例。由于兒童獨(dú)特的生理病理特點(diǎn)，兒童流感易進(jìn)展為重癥，并發(fā)腦炎，急性呼吸窘迫等嚴(yán)重并發(fā)癥，且兒童用藥局限，部分流感患兒對(duì)奧司他韋治療效果不敏感，因此探究更經(jīng)濟(jì)可靠的流感治療方案勢在必行。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)流感發(fā)病機(jī)制迄今未完全闡明，既往多從細(xì)胞直接損傷、免疫炎癥反應(yīng)及氧化損傷等角度進(jìn)行闡述。近年來氧化應(yīng)激學(xué)說作為流感的重要發(fā)病機(jī)制日益被人們所重視。氧化應(yīng)激是機(jī)體氧化及抗氧化失衡的狀態(tài)，流感病毒侵犯人體，導(dǎo)致體內(nèi)活性氧自由基（ROS）過度生成，超出機(jī)體清除氧化物的能力，引起宿主細(xì)胞DNA及RNA過度氧化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，同時(shí)釋放大量炎癥因子加劇肺組織的急性免疫病理損傷。SOD是作為氧化應(yīng)激反應(yīng)中起到重要作用的抗氧化酶，其能夠嚴(yán)格調(diào)控病毒感染時(shí)產(chǎn)生的ROS［7］。一方面SOD通過減少ROS的產(chǎn)生，抑制氧化酶4的表達(dá)，調(diào)節(jié)p38MAPk和ERK1/2通路，減少病毒核蛋白復(fù)制［8］，另一方面SOD的表達(dá)能夠催化降解ROS，進(jìn)而抑制氨基酸殘基的氧化，減少凋亡信號(hào)的發(fā)生來減少組織氧化應(yīng)激帶來的損傷，抑制細(xì)胞DNA過度氧化而產(chǎn)生的凋亡［9］。IL-6作為促炎因子，在氧化應(yīng)激中亦發(fā)揮著重要作用，其主要通過細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生以細(xì)胞因子分泌失調(diào)和過度釋放為特征的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［10］。有研究表明，IL-6能夠介導(dǎo)MrD88依賴的肺組織細(xì)胞Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響NF-κB表達(dá)［11］，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)誘使細(xì)胞凋亡，并且IL-6還參與Wnt-5a/JNK信號(hào)通路，促進(jìn)p-JNK表達(dá)，產(chǎn)生氣道炎癥及氣道重塑［12］。因此，在流感病毒感染時(shí)，IL-6等炎癥因子介導(dǎo)的炎癥通路大量激活，誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)加重免疫損傷［13］。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為流感屬“時(shí)行感冒”“時(shí)疫”“傷寒”等范疇，由溫?zé)岵⌒巴ㄟ^口鼻侵襲人體而發(fā)病，以發(fā)熱、惡寒、鼻塞、流涕、噴嚷、頭痛、全身不適等為主要臨床表現(xiàn)。臨床醫(yī)家認(rèn)為流感多由于疫氣為病，臨床以表寒里熱為主，風(fēng)熱證次之［14］。邵征洋教授認(rèn)為，流感為疫氣時(shí)邪，其易于傳變，行表里之間，走衛(wèi)氣之分，當(dāng)以“清”“和”為要，透邪而勿傷其正，故化裁柴葛解肌湯，自擬柴葛方，取其透表解肌，宣肺清里之效，臨床療效頗佳。該方主要由生葛根、柴胡、黃芩、荊芥、防風(fēng)、薄荷、生石膏、生麻黃、連翹、羌活、川芎、生姜、大棗、石菖蒲、桔梗、甘草組成，方中柴胡其性涼而升散調(diào)少陽之樞機(jī)，通達(dá)表里之氣以散邪，葛根辛甘而涼，透邪外達(dá)而解肌發(fā)表，二藥合用為君，使邪得透達(dá)而表里得安；同時(shí)加用麻黃宣肺氣而開腠理，荊芥、防風(fēng)散風(fēng)清血以散邪解肌，薄荷、連翹輕盈上達(dá)以解上焦郁之熱，石膏與黃芩相合取石膏湯之意清解肺胃而和營除煩，川芎配伍羌活共為舟楫之劑，其性走竄以疏邪達(dá)痹，此九者合而為用以增強(qiáng)君藥透散發(fā)表，清熱除痹之效為臣；此外石菖蒲其味辛溫除風(fēng)下氣，通九竅而明耳目以除四時(shí)不正之氣，甘草與桔梗相須為用取桔梗湯之意消少陰客熱，姜棗合用在鼓舞脾胃運(yùn)化的同時(shí)助調(diào)營衛(wèi)，此五者合為佐使。全方配伍得宜共奏透表解肌，宣肺清里之效。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究得出本方中的葛根［15］、柴胡［16］等數(shù)味藥均能抗氧自由基及解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。

本研究顯示，兩組流感患兒治療后IL-6均有下降，且觀察組IL-6比對(duì)照組下降更明顯，觀察組治療后SOD水平升高，而對(duì)照組未見明顯改變，提示柴葛方治療流感的可能機(jī)制是通過提升SOD表達(dá)水平以減輕氧化應(yīng)激并下調(diào)IL-6此類炎性因子的表達(dá)抑制免疫損傷，從而減輕氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷，柴葛方能有效治療兒童表寒里熱型流感，顯著改善其臨床癥狀，且該方安全、無不良反應(yīng)，為臨床治療兒童乙流表寒里熱證提供了切實(shí)可行的方法。