范琴，王樹堅，李娜，黎毅，姚艷

（曲靖市婦幼保健院，云南 曲靖 655000）

嬰兒期血管良性腫瘤分為嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）、先天性血管瘤（congenital hemangioma，CH）、分葉狀毛細血管瘤（lobular capillary hemangioma，LCH）等類型，其中以IH最常見，IH在出生時或出生后不久出現(xiàn)臨床癥狀。國外報道IH發(fā)病率4%～5%，國內發(fā)病率略低于國外。國外研究[1]發(fā)現(xiàn)IH的發(fā)生率為2.6%，另一項研究對594例＜9個月的嬰兒進行隨訪研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，IH發(fā)病率為4.5%。MULLIKEN等[4]在1982年根據(jù)病變的細胞生物學和自然史對血管瘤分類，將血管類型的胎記分為血管瘤和血管畸形。2018年國際血管瘤和脈管畸形研究學會（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）[5]將IH分為單發(fā)型、多發(fā)型、節(jié)段型、中間型4種類型。其臨床分類又分為淺表性、深在性、混合性（淺表性+深在性）、網(wǎng)狀性/頓挫性/微增生性和其他。傳統(tǒng)意義認為，IH可最終消退，這種保守療法導致許多并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生，如毀容、潰瘍、視力喪失及氣道受損等。病灶每增長1 cm2就會增加4%的治療需求，同時，也會有5%并發(fā)癥的風險發(fā)生[6]。IH患兒從1～10歲，每年瘤體平均會有10%的增生。國外研究[7]表明，患兒3.5歲以前瘤體達到最大增生程度，因此，應在患兒3.5歲前干預。經(jīng)過治療后的血管瘤不會導致皮膚異常，如皮膚萎縮、變色等，而未經(jīng)治療的血管瘤患兒中有≥50%會產生瘢痕、萎縮、增生、變色和毛細血管擴張等[8]。臨床中，IH的準確分型、分類，并發(fā)癥的控制對其治療方案的選擇、預后具有重要意義，可有效避免出現(xiàn)嚴重或永久性的后遺癥。目前，國際上對IH嚴重程度的評分標準主要有血管瘤嚴重性量表（the hemangioma severity scale，HSS）和血管瘤活動評分表（hemangioma activity score，HAS）兩種。HAS在評估治療效果方面更具有優(yōu)勢和專業(yè)性[9]。目前，IH發(fā)生的確切機制尚不明確，國內外統(tǒng)一認為，血管內皮生長因子的異常增殖是IH發(fā)生的主要原因[10]。有研究顯示，IH與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）可能存在關系[11]。目前可供選擇的治療方式較多，臨床醫(yī)生需根據(jù)病情制訂個體化治療方案。

1 β受體阻滯劑

1.1 系統(tǒng)β受體阻滯劑 2008年LéAUTé-LABRèZE等[12]最先在全世界報道口服普萘洛爾治療血管瘤的研究，普萘洛爾治療IH開始應用于臨床，該治療方法迅速普及到世界各地。普萘洛爾治療血管瘤的完整機制尚不明確，目前公認其主要通過阻斷血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子的促血管生成信號來阻止IH的生長，在藥物作用后期會加速異常細胞的凋亡。普萘洛爾治療嬰兒血管瘤在2014年3月已獲得美國食品和藥物管理局的批準，但該藥也存在禁忌證，如心源性休克、慢性竇性心動過緩、慢性低血壓、二級或三級心臟傳導阻滯、心力衰竭、反應性氣道疾病史、年齡在5周內的早產兒等。因此，臨床建議普萘洛爾初始口服劑量為每天0.5～1 mg/kg，分2～3次口服。劑量可以在2周內逐漸增加至每天0.5 mg/kg，最終達到每天2 mg/kg的目標劑量。普萘洛爾的療效好，總體安全性高且不良耐受性風險低。全身性應用普萘洛爾治療最常見的不良反應包括嗜睡、腹瀉、煩躁、四肢發(fā)冷、皮疹等，不常見的不良反應包括支氣管痙攣、低血糖、情緒障礙、心動過緩和低血壓。但有時也需警惕該藥的一些嚴重不良反應。國外大量研究報道，患兒口服普萘洛爾可引起較為嚴重的罕見并發(fā)癥[13-15]，即高血鉀，血鉀含量最高可達7.3 mmol/L，此類患兒改為阿替洛爾治療，以防高血鉀的產生。截至目前，尚無指南建議對嬰兒血管瘤患者口服普萘洛爾后應進行血清鉀水平檢查，但有學者建議提高對潛在嚴重不良事件的認識，并提醒皮膚科醫(yī)生注意該情況[16]。由于高鉀血癥的無癥狀性質及其可能造成嚴重后遺癥，需要進行前瞻性研究證實，其實際患病率和相關的危險因素。此外，口服普萘洛爾部分患兒停藥后會出現(xiàn)病情反復，約1%的患兒對普萘洛爾具有耐藥性[17]。普萘洛爾誘導的高鉀血癥的機制認為與鈉-鉀-腺苷三磷酸酶功能降低引起的鉀吸收功能受損有關。阿替洛爾與脂溶性的β受體阻滯劑比較，理論上中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率會更低，阿替洛爾對β1腎上腺素能受體的親和力更高，因此，可用阿替洛爾治療高血鉀患兒。國內有研究顯示，阿替洛爾治療血管瘤患兒的重度不良反應發(fā)生率低于普萘洛爾[18]。目前，這兩種藥物使用尚不廣泛，還需更大樣本的對照研究。普萘洛爾對于各型血管瘤效果均較明顯，且國內許多學者常將普萘洛爾聯(lián)合聚桂醇注射或聯(lián)合局部外用噻嗎洛爾治療不同類型的血管瘤，均取得滿意效果，盧國堅[19]對43例患兒進行分組，21例單純口服普萘洛爾，22例口服加局部注射聚桂醇治療，結果表明，聯(lián)合治療起效更快，用藥療程更短。李曉飛等[20]應用普萘洛爾口服聯(lián)合噻嗎洛爾外敷治療淺表、深部及混合性血管瘤，療程均在6個月內，結果表明，聯(lián)合治療可降低普萘洛爾的口服劑量，提高療效，且能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 局部β受體阻滯劑 局部β受體阻滯劑對于淺表的小的單純型的血管瘤可以采用局部β受體阻滯劑治療，局部使用噻嗎洛爾和普萘洛爾療效確切，優(yōu)于局部使用類固醇治療。除直接治療瘤體外，局部治療也可以作為輔助手段幫助治療，在系統(tǒng)應用受體阻滯劑中局部應用可以降低復發(fā)率[21]。最常見的不良反應為局部刺激、潰瘍及支氣管痙攣，由于局部用藥也會全身吸收，少數(shù)發(fā)生竇性心動過緩?？蛇x用1%或2%的普萘洛爾凝膠，外敷患處，普萘洛爾對表皮黏膜的滲透性是噻嗎洛爾的10倍，因親水性的噻嗎洛爾不易透皮吸收，可增加局部用藥次數(shù)等方法改善。

2 激素

未應用普萘洛爾前，系統(tǒng)激素是治療IH 的主要手段，目前，主要用于普萘洛爾有禁忌證或β 受體阻滯劑治療失敗的患者，其主要機制是抑制血管內皮生長因子。常用劑量每天2～3 mg/kg，療程6～12 個月，甚至更長，不良反應主要有胃腸道刺激、生長發(fā)育遲緩、胰島素抵抗等。局部應用強效糖皮質激素，如氯倍他索可用于治療淺表的有潰瘍的血管瘤。曲安奈德注射液局部注射適用于小而深的瘤體，常用劑量10～40 mg/ml，最大劑量＜每天3 mg/kg，常見的不良反應有局部皮膚萎縮、壞死、鈣化、色沉。

3 其他藥物

咪喹莫特與噻嗎洛爾療效相似，但后者起效時間更快，顏色消退明顯，不良作用輕，因此，目前是IH 的二線或三線治療。長春新堿由于不良反應明顯，目前僅適用于卡-梅現(xiàn)象（kasabach-merritt phenomenon，KMT）。干擾素α機制主要是抑制血管生成，常見不良反應有發(fā)熱、中性粒細胞減少等，由于其不良反應嚴重，目前，臨床運用較少。局部注射博來霉素曾使用廣泛，但注射后會發(fā)生嚴重潰瘍、萎縮等，目前不推薦常規(guī)使用。研究[22]表明，血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ在調節(jié)IH 中的細胞增殖中起關鍵作用，但目前尚需大樣本的研究來證實其治療機制及治療作用。

4 激光療法

4.1 脈沖染料激光 激光通過選擇性光熱作用治療IH，在特定的波長下，激光與血紅細胞中的氧合血紅蛋白結合，瞬間吸收大量能量，產生局部熱損傷破壞血管內皮及外壁而達到治療作用。脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）是治療淺表性IH 的首選，最新的PDL 配備動態(tài)冷卻裝置，在緩解治療疼痛的同時也減少了對正常組織的熱損傷。建議一般在＜6 個月的嬰兒使用，根據(jù)情況每2～4 周治療1次。脈沖染料激光主要不良反應有色素沉著、局部潰瘍、瘢痕等。常用激光參數(shù)設置為：波長595 nm，光斑直徑7 mm，能量流量7.5～15 J/cm2，脈寬0.45～20 ms，頻率1～1.5 Hz，發(fā)射時間20.0 ms，間隔10.0 ms。國內外有研究用PDL 聯(lián)合咪喹莫特或噻嗎洛爾效率更高，不良反應發(fā)生率低[24-28]。

4.2 Nd.YAG激光 Nd.YAG 激光1 064 nm 激光能量高、穿透性好，適用于較深（4～6 mm）或血管徑比較大的瘤體，且通過激光熱效應迅速吸收瘤體內紅細胞和血紅蛋白，造成管腔內堵塞，從而萎縮血管瘤。常用參數(shù)：光斑直徑為6 mm，脈寬設置范圍為2～20 ms，能量密度范圍為45～12 J/cm。每次治療間隔時間為5～8周。由于Nd.YAG激光穿透性深，操作中患兒疼痛會更明顯，能量過大常易引發(fā)瘢痕，在特殊部位如關節(jié)、囟門處的操作要尤為注意。Nd.YAG 激光對黑素吸收率低，治療后色沉發(fā)生率小。

4.3 氬激光及CO2激光 氬激光波長較短且損傷正常組織，而CO2激光燒灼后易產生疤痕，因此，這兩種類型的激光目前臨床不推薦使用。

5 聚桂醇注射

聚桂醇為聚桂乙烯月桂醇化合物，具有低毒和低致敏性，是一種新型的硬化劑。臨床上常用于治療下肢靜脈曲張、靜脈畸形、內痔等?？芍苯訐p傷血管內皮，促進血管瘤瘤體內部形成微血栓，導致局部組織纖維硬化，最終閉塞血管腔，瘤體逐漸萎縮消退，可以直接注射原液，也可采用泡沫注射。泡沫注射方法是采用Tessari法[29]，即將2個10 ml一次性注射器通過1 個三通旋塞閥連接，相互快速推注10 次，然后將三通閥口關小，迅速進行10 次推注，造成湍流產生泡沫。泡沫制作完成后需盡快注射。體積較小的瘤體采用單點注射，在瘤體最隆起處進針，回抽出血液后，緩慢注藥至局部皮損稍發(fā)白為止；體積較大的瘤體，采用多點注射，從周邊開始在瘤體的上、下、左、右各注射1針，最后在中心部位注射一針。注射完成后快速拔針，用方紗壓迫止血，觀察30 min無活動性出血才可離院。一般間隔1 個月再次注射。常見的不良反應包括局部瘢痕、局部萎縮等[30]。國內研究報道，單獨應用聚桂醇局部注射治療嬰兒體表血管瘤療效較好，起效快，復發(fā)率低[31]。除單獨應用外，臨床中根據(jù)具體情況聚桂醇還可聯(lián)合普萘洛爾、激光等方法進行治療。

6 手術治療

患有巨大血管瘤或有明顯后遺癥的患兒，應盡早手術治療，同時，藥物治療失敗或有結構功能損傷的患兒也應盡早手術。臨床上，常合并介入一起治療，張毅等[32]研究表明，介入栓塞聯(lián)合手術切除治療患兒頭面部復雜性供血的巨大血管瘤療效滿意。

7 其他

同位素敷貼由于其易引發(fā)放射性潰瘍和白斑，目前，臨床已放棄使用同位素敷貼。冷凍療法由于其深度不好把握，過淺療效差，過深則導致局部萎縮或造成疤痕增生，因此，冷凍治療IH臨床應用較少。

8 小結

IH作為兒童中最常見的良性血管瘤，臨床醫(yī)師在評估時，應當根據(jù)患兒的年齡、病變大小、病變深度、生長速度、形態(tài)、位置、并發(fā)癥等方面綜合評估，并制定個體化治療方法。對于單純性、局部發(fā)生、位置表淺且較小的血管瘤可觀察，如家屬有迫切治療需要的可考慮外用藥物促進瘤體消退。激光治療中PDL 及Nd.YAG 均臨床療效確切。病變范圍大、數(shù)量多、呈節(jié)段性、發(fā)生潰瘍或位置處于眼周、面部、氣道的IH，需系統(tǒng)評估和治療，并全面管理患兒，包括拍照、病情嚴重程度評分等。普萘洛爾作為系統(tǒng)治療的一線用藥目前得到國內外肯定，其他受體阻滯劑，如阿替洛爾等是否同普萘洛爾具有相同治療效果及不良反應情況還需要大量的臨床研究。