綜合

顧健人

1932年，顧健人出生在美麗的江南名城——蘇州，在這里度過了他美好的童年和少年時光。他的父親不但是一位頗有名望的醫(yī)生而且還是蘇州第二人民醫(yī)院的創(chuàng)始人之一。

在父親的影響下，顧健人從小立志于從事醫(yī)學(xué)事業(yè)?？恐趭^和聰慧，年僅16歲的顧健人在當(dāng)時非常有名的震旦大學(xué)附屬蘇州有原中學(xué)就讀，成績一直名列前茅，因而獲得震旦大學(xué)的保送資格。然而顧健人仍先后參加了中央大學(xué)醫(yī)學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及國立上海醫(yī)學(xué)院（簡稱上醫(yī)，現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院）及圣約翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院的招生考試。結(jié)果是報考的大學(xué)全部錄取他。

充分征求了父親的意見后，顧健人最終選擇了上海醫(yī)學(xué)院。因為當(dāng)時，上醫(yī)已經(jīng)是享譽全國、學(xué)冠南方的著名醫(yī)學(xué)院。

他清楚地記得，在1948年上醫(yī)開學(xué)典禮上，主席臺前排坐了一排赫赫有名的教授，無需多言，這陣勢就足以讓人震撼。在1956年的全國一級教授評定中，他們中有17位被評為一級教授，這個數(shù)量僅次于北大，名列全國第二。

在上醫(yī)，顧健人第一學(xué)年就考了第一名，學(xué)校獎給他一支“派克”牌圓珠筆，以后幾年的學(xué)習(xí)中，顧健人成績始終名列前茅。

上醫(yī)的幾年，顧健人收獲的不僅是知識與技能，還收獲了愛情。在這里，他遇到了同班同學(xué)方利君，兩人從相識到相愛，相知相伴，度過一生。方利君日后成為上醫(yī)附屬兒科醫(yī)院的腎臟病學(xué)教授。

1953年，為響應(yīng)國家號召，顧健人轉(zhuǎn)攻病理學(xué)，在廣州華南醫(yī)學(xué)院高級病理師資班學(xué)習(xí)一年，畢業(yè)后，被分配到上海腫瘤醫(yī)院任病理科住院醫(yī)師。1958年顧健人奉命參加籌建上海市腫瘤研究所，任務(wù)是進行腫瘤病因與發(fā)病機理的研究。當(dāng)時他讀了一本Chargoff主編的《核酸》，從此告別了他從事的醫(yī)學(xué)和病理學(xué)專業(yè)，開始轉(zhuǎn)向生物學(xué)的探索。

“文革”時期，顧健人到江蘇啟東的農(nóng)村去做赤腳醫(yī)生，后來又被派去學(xué)習(xí)了一年中醫(yī)。做赤腳醫(yī)生的那些年，顧健人和農(nóng)民一起生活、一起勞動，農(nóng)民貧苦的生活給顧健人留下了深刻的印象，也讓顧健人更加明白了投身醫(yī)學(xué)事業(yè)的意義。在跟老中醫(yī)學(xué)習(xí)的一年里，顧健人體會到了中醫(yī)藥學(xué)偉大精髓——整體觀念。這為顧健人提出“腫瘤是一種系統(tǒng)性疾病”起到了十分重要的啟發(fā)作用。顧院士很喜歡老子的一句話：“禍兮，福之所倚；福兮，禍之所伏。”他說：“人生難免碰到禍，這是無法掌控的事，關(guān)鍵是在遇到禍的時候，總結(jié)教訓(xùn)，將教訓(xùn)轉(zhuǎn)化為福。馬克思哲學(xué)告訴我們，‘存在決定意識’，在別人看來的這些曲曲折折，在當(dāng)時看似阻礙了你發(fā)展的腳步，但是從長遠來看，恰恰是在這些阻礙中，只要老老實實把該做的事做好，你的知識面將得到很大的豐富，或許，這就是你將來不同于別人、高于別人的地方。知識的財富會越積越多，而且永遠不會貶值！”

入行半個世紀(jì)，隨著研究的不斷深入，顧健人也在不斷變換領(lǐng)域，更新專業(yè)。自1964年證明正常細胞核酸可抑制癌細胞的生長并在生化方面發(fā)生向正常肝細胞逆轉(zhuǎn)開始，到20世紀(jì)80年代起尋找癌變有關(guān)的癌基因與抑癌基因；從研究已知的基因到尋找新基因；從研究癌細胞癌變機理到建立癌是系統(tǒng)性疾病的理念……爬過一座座高山，走過一條條無止境的崎嶇之路。

1948年，16歲的顧健人考取了上海第一醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系。1953年，顧健人響應(yīng)高等教育部的號召，從臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)而學(xué)習(xí)病理學(xué)。畢業(yè)后，顧健人在上海市腫瘤醫(yī)院做病理科醫(yī)生，一做就是5年。

臨床病理的南方創(chuàng)始人顧綏岳教授告誡他：“只看切片是做不好病理醫(yī)生的，一定要去床邊看病人?！狈敝氐墓ぷ髦?，顧綏岳教授帶著病理科醫(yī)生去查房。顧健人為自己的專業(yè)知識能夠給患者臨床診療提供幫助而感到自豪。他立志成為顧綏岳教授那樣優(yōu)秀的病理科醫(yī)生。

然而，1958年，顧健人實現(xiàn)了自己第二次轉(zhuǎn)行——組織上要他籌建上海市腫瘤研究所，任務(wù)是探索腫瘤的病因與發(fā)病機理。

在一次實驗中，顧健人發(fā)現(xiàn)使用小鼠正常肝細胞RNA處理肝癌細胞后，癌細胞的致瘤性被抑制，而且糖代謝通路向正常細胞表型轉(zhuǎn)化，這意味著細胞的癌變可能被逆轉(zhuǎn)！從此，顧健人研究與腫瘤病理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和基因治療緊緊相連。

“傳統(tǒng)概念認(rèn)為癌是局部組織的自主性異常生長：胃癌就是胃的毛病，肝癌就是肝的毛病。那是一個多世紀(jì)前的觀點，當(dāng)時的金科玉律，走到今天，要變了?！?/p>

2004年、2005年，顧健人院士與楊勝利院士先后在《美國科學(xué)院院報》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》提出，癌癥是一種以局部組織異常生長為特征的全身性系統(tǒng)調(diào)控失常的疾病。這一研究成果的刊出，被認(rèn)為是開啟了腫瘤基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域。

顧健人提出，神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)在維持人體正常生理狀態(tài)起到重要作用，該系統(tǒng)有強大的抗腫瘤防御作用。而局部細胞的癌變應(yīng)當(dāng)是水平神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控異常、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

在顧健人的指導(dǎo)下，研究團隊發(fā)現(xiàn)的腫瘤中存在非神經(jīng)來源的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、激素及其受體與局部免疫系統(tǒng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這意味著，在器官水平可能存在多個調(diào)控系統(tǒng)，維持正常生理功能。

“神經(jīng)系統(tǒng)-激素-內(nèi)分泌對全身的調(diào)控并非新的命題，但器官水平存在神經(jīng)遞質(zhì)-激素-免疫的調(diào)控是一個新概念，器官/組織水平的調(diào)控系統(tǒng)是對中樞調(diào)控系統(tǒng)的補充、補償和一種常態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其異常與疾病發(fā)生相關(guān)?！鳖櫧∪私忉?，腫瘤就是在這兩個調(diào)控系統(tǒng)“失衡”時誕生，并形成一個屬于自己微環(huán)境的調(diào)控系統(tǒng)，里面也有神經(jīng)遞質(zhì)-激素-內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)。這個系統(tǒng)讓它擁有保護自己的免疫細胞，它們?nèi)缤瑤づ衲菢颖Ｗo著腫瘤細胞。

這些研究成果，影響了腫瘤防治的研究方向。腫瘤的基礎(chǔ)研究也從局部研究，邁向了局部整體以及整個系統(tǒng)的范疇。

在腫瘤基因組學(xué)領(lǐng)域，顧健人也有所建樹。

1980～1989年，當(dāng)時國際上認(rèn)為，一種基因的改變即可導(dǎo)致惡性腫瘤。顧健人研究團隊發(fā)現(xiàn)肝癌細胞中存在N-ras、c-myc、c-est2、IGF-II、CSF-1受體等7種癌基因及相關(guān)基因異常激活。他提出，肝癌的發(fā)生不可能僅基于1～2個基因的改變，而是存在異常激活的癌基因譜。

由此，顧健人開啟了乙肝病毒感染與肝癌發(fā)生的機制探索，并于1988年揭示了“人肝癌發(fā)生的兩種模式”：

在子宮腔內(nèi)或圍產(chǎn)期感染乙肝后，因化學(xué)致癌因子作用形成肝癌；

早年因化學(xué)致癌因子暴露導(dǎo)致肝細胞損傷，后感染乙肝形成肝癌。

這一結(jié)論給肝癌防治提供了指導(dǎo)方向，至今仍有重要意義。

在腫瘤基因組學(xué)的探索中，顧健人創(chuàng)新性地設(shè)計了以細胞生長為基礎(chǔ)的高通量DNA轉(zhuǎn)染技術(shù)平臺，在基因組水平篩選出對腫瘤細胞生長有促進作用或抑制作用的基因群。共發(fā)現(xiàn)3814個基因?qū)δ[瘤細胞生長有促進或抑制作用，其中已知基因2836個，全長基因372個，598個尚未確定性質(zhì)的新基因序列。

對2836個已知基因進行分析，發(fā)現(xiàn)其中一群基因與免疫、氧化還原反應(yīng)、營養(yǎng)、環(huán)境、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體等相關(guān)。顧健人把這一大類基因定位為“系統(tǒng)性調(diào)控基因群”。

此外，顧健人較早地開展了CAR-T細胞治療實體瘤的探索，包括靶向GPC3、Claudin18.2 CAR-T細胞療法。

在微觀研究的基礎(chǔ)上，顧健人逐步關(guān)注情緒與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

上海市腫瘤研究所屠紅、甘愉研究組的研究驗證，在攜帶腫瘤細胞實驗鼠的飼養(yǎng)過程中，如果給予“豐富的生存環(huán)境”，即放置各種小鼠喜愛的玩具，腫瘤重量比對照組顯著降低。

圍繞“快樂”和“情緒健康”的醫(yī)學(xué)研究，在顧健人晚年的科研中占了重要的分量。他曾提出三個“1/3”的說法：1/3患者死于癌癥發(fā)展的自然規(guī)律；1/3患者死于過度治療；1/3患者死于恐懼與高度憂郁。這一說法引起了廣泛關(guān)注。

在理論研究方面，腫瘤治療療效與精神狀態(tài)有著微妙的關(guān)系，其相關(guān)機制仍待進一步探索揭示。在臨床實踐中，醫(yī)生需注意患者的感受以及精神狀態(tài)。

在《腫瘤》雜志發(fā)表的追思文中寫道：顧健人院士一直主張好的科研，就應(yīng)該有好的科學(xué)問題、好的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，不要隨波逐流，要做到特立獨行。

對于自己所獲得的成績，顧健人不愿多談，只是謙虛地說：“我一生中個人比較滿意的事只有三件?！?/p>

他口中所提到的三件事，一件事是20世紀(jì)80年代，浙大何南祥教授委托顧健人代培養(yǎng)的一名研究生在乙肝陽性母親流產(chǎn)胎兒的肝臟中，發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒DNA在胚肝基因組中的整合，說明乙肝病毒確實存在垂直或圍產(chǎn)期的傳播。

第二件事發(fā)生于20世紀(jì)80年代末，針對當(dāng)時認(rèn)為一個或者兩個基因可以決定癌變的主流觀點，顧健人提出了癌的發(fā)生應(yīng)該有自己獨特的癌基因譜，涉及一群基因，而且具有個體差異。目前，基因組學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)顯示基因的改變存在它的譜型，它涉及一群基因，包括癌基因和抑癌基因，而且具有個體差異。

第三件事是20世紀(jì)末到本世紀(jì)初，他舉全實驗室之力，應(yīng)用DNA轉(zhuǎn)染的傳統(tǒng)技術(shù)，對3萬個cDNA克隆在癌細胞和正常細胞生長中的促進或抑制作用進行了功能基因組的篩選，歷時5年有余，發(fā)現(xiàn)了影響癌細胞生長的2800個已知基因和300多個未知基因。在已知基因中，他意外發(fā)現(xiàn)一群與神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道、代謝等相關(guān)基因與癌細胞生長有關(guān)，提出了癌的系統(tǒng)性調(diào)控和癌可能是一種系統(tǒng)性疾病的概念。顧健人說，“三件事中，最后一件事我最為滿意，但是要證明這個概念或假設(shè)，將是一個未圓的夢，要留待后人了?！?/p>