陳衎，唐金艷，韓璐

1新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011；2新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

早發(fā)性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）是指女性在40歲前出現(xiàn)以月經(jīng)紊亂為主，伴體內(nèi)高促性腺激素和低雌激素水平為特征的卵巢功能衰退，是一種臨床綜合征。發(fā)病率約為1%～5%，發(fā)病原因尚不明確［1］。POI是卵巢功能衰退至一定階段所發(fā)生的疾病狀態(tài)，是一個連續(xù)的動態(tài)過程，按階段大致可分為隱匿期、生化異常期和臨床異常期［2］，與中醫(yī)整體觀、西醫(yī)生理代謝等密切相關(guān)。但臨床尚缺乏統(tǒng)一的、能早期識別診斷POI的確切指標(biāo)，而代謝組學(xué)為此提供了可能。代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展的又一門新興學(xué)科，可以較為清楚直觀地反映某一生物或細(xì)胞在特定生理時期的代謝變化及所處環(huán)境，并對其進(jìn)行定量分析，將疾病發(fā)生發(fā)展過程與機(jī)體內(nèi)部生理代謝變化緊密聯(lián)系起來，有助于尋找具有診斷意義及評估預(yù)后的代謝物，為臨床預(yù)防治療POI提供新思路，故可通過代謝組學(xué)的相關(guān)量化指標(biāo)對POI進(jìn)行篩查、預(yù)防、治療及預(yù)后防護(hù)?，F(xiàn)就近年來POI與代謝組學(xué)的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對POI的認(rèn)識

1.1 POI的診斷1）年齡＜40歲；2）月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)＞4個月；3）至少2次血清基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞25 IU/L（間隔＞4周）或一次性FSH＞40 IU/L。亞臨床期POI：FSH值15～25 IU/L，屬高危人群［3-4］。臨床癥狀常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)，伴有潮熱、汗出、陰道干澀、煩躁、失眠、性欲減退、不孕等低雌激素癥狀。

1.2 POI的病因研究

1.2.1 遺傳因素遺傳因素多與染色體異常有關(guān)，其中X染色體異常率達(dá)94%左右，最常見于先天性卵巢發(fā)育不全［5］，此類患者由于卵巢發(fā)育不全，雌激素缺乏，導(dǎo)致胰島素抵抗增加，從而影響糖代謝［6］。

1.2.2 自身免疫自身免疫因素可能造成卵巢功能損傷，如甲減患者抗甲狀腺抗體會引起卵巢功能受損［7］，在原發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者中抗腎上腺皮質(zhì)抗體陽性會導(dǎo)致POI［8］，其他如抗卵巢透明帶抗體［9］、抗類固醇生成細(xì)胞抗體［10］、抗卵巢抗體等自身免疫抗體均會導(dǎo)致卵巢受損。

1.2.3 醫(yī)源性因素一般為手術(shù)和放化療，手術(shù)引起卵巢組織缺損或局部炎癥，放化療可誘導(dǎo)卵母細(xì)胞凋亡或破壞顆粒細(xì)胞功能［1］。

1.2.4 其他因素不良生活習(xí)慣如吸煙、酗酒，情志因素如精神壓力大、抑郁等或一些環(huán)境因素如接觸有毒物質(zhì)都可能破壞卵泡細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)女性接觸鄰苯二甲酸鹽后尿液會產(chǎn)生鄰苯二甲酸酯代謝物，其代謝過程可能會損害卵巢功能［11］；一些內(nèi)分泌疾病如多囊卵巢綜合征，感染如淋菌性化膿性盆腔炎等都會破壞卵巢功能；因缺乏半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶而導(dǎo)致的半乳糖血癥，其代謝產(chǎn)物會損害卵巢及卵母細(xì)胞，導(dǎo)致POI［12-14］。

2 POI中醫(yī)病因病機(jī)研究

POI屬中醫(yī)“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)過少”“血枯”“經(jīng)斷前后諸癥”“婦人臟躁”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中載：“知七損八益……早衰之節(jié)也。年四十，而陰氣自半也，起居衰矣?！笔状翁峒啊霸缢ァ保⑻岬皆缢ツ挲g為40歲。這一年齡界定與西醫(yī)POI年齡范圍一致［15］?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈分休d：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”《傅青主女科》中曰：“有年未至七七而經(jīng)水先斷者……誰知是心肝脾之氣郁乎。”《諸病源候論》中曰：“邪氣客于胞內(nèi)，傷損沖任。”《素問·評熱病論篇》中云：“月事不來者，胞脈閉也，胞脈者，屬心而絡(luò)于胞中，今氣上迫肺，心氣不得下通，故月事不來也。”故POI的發(fā)病根本在腎，與五臟密切相關(guān)，責(zé)之于沖任受損。

3 POI現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方案

3.1 激素替代治療（hormone replacement therapy,HRT）HRT是治療POI的主要方法，若無相關(guān)禁忌癥，均應(yīng)盡早給予HRT。青春期及育齡期患者應(yīng)該盡量使用天然或接近天然的雌激素和孕激素［3-4］。青春期患者建議從12～13歲小劑量開始補(bǔ)充雌激素直到成年，根據(jù)骨齡變化在2～4年內(nèi)逐漸增加雌激素，有子宮并出現(xiàn)陰道流血者應(yīng)加用孕激素以保護(hù)子宮［16］。育齡期患者在評估合格后鼓勵持續(xù)治療至平均自然絕經(jīng)年齡，有子宮患者需添加孕激素，無子宮患者可單用雌激素［17］。

3.2 免疫治療免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素對POI患者有一定療效。對合并自身免疫性甲狀腺疾病且POI病史不足兩年者使用潑尼松治療2周后部分患者的卵巢功能會得到一定程度恢復(fù)［18］；對于合并原發(fā)性腎上腺功能不足的POI患者，在接受糖皮質(zhì)激素治療時，可通過改善腎上腺皮質(zhì)功能間接治療POI［19］。

3.3 生育治療

3.3.1 誘導(dǎo)排卵有醫(yī)師發(fā)現(xiàn)在HRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用促排卵藥物可增加卵巢的敏感性，提高其排卵率［20］，但使用促排卵藥物雖然會促使未成熟卵泡發(fā)育成熟以緩解POI癥狀，但此方法易使內(nèi)源性FSH升高，加重卵巢功能衰退［21］。

3.3.2 冷凍及胚胎移植技術(shù)育齡期的惡性腫瘤患者，在進(jìn)行放化療前可以將體內(nèi)卵母細(xì)胞、卵巢組織或胚胎冷凍，治療后再將卵母細(xì)胞人工受精，行胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）［22］，或?qū)⒙殉步M織移植以恢復(fù)其卵巢功能［23］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IVF患者受精未卵裂者卵泡液中高密度脂蛋白濃度、飽和脂肪酸含量升高，而膽堿及其相關(guān)代謝產(chǎn)物如甘油磷酯酰膽堿、磷脂酰膽堿和不飽和脂肪酸的濃度降低，而且在胚胎植入后妊娠者也較未妊娠者的脯氨酸、支鏈氨基酸及乳酸鹽濃度增加［24-25］。接受輔助生殖技術(shù)的患者，甾體代謝前體脫氫表雄酮能夠改善POI不孕癥患者卵巢儲備功能［26］，糖基化終產(chǎn)物可以獨立于年齡和月經(jīng)期FSH水平來預(yù)測卵巢儲備功能［27］。

3.3.3 捐贈供卵通過采取捐贈卵子體外受精再移植的方式增加患者妊娠率，但存在一定倫理學(xué)上的爭議，實行較困難。

3.4 干細(xì)胞治療干細(xì)胞移植有助于恢復(fù)卵巢功能，修復(fù)卵巢組織?？捎糜谥委煹母杉?xì)胞有胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、生殖干細(xì)胞、外胚層干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、精原干細(xì)胞等［28］。

3.5 基因治療目前研究證實FSH基因、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR基因、卵泡刺激素受體FSHR基因、B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因等對卵巢功能及組織修復(fù)具有一定作用［29-32］，但其仍處于動物實驗階段，未能應(yīng)用于臨床治療。

3.6 其他治療POI患者常伴有精神焦慮、抑郁等精神壓力過大的表現(xiàn)，故在臨床中可以給予心理疏導(dǎo)方法，并結(jié)合心理治療，調(diào)節(jié)患者情志，起到輔助治療作用。

常規(guī)西藥HRT治療POI短期療效尚可，但不良反應(yīng)較多，停藥后易反復(fù)，且具有一定禁忌癥，其他治療方法如免疫治療、生育治療、干細(xì)胞治療、基因治療等，雖有一定優(yōu)勢，但治療方案繁瑣，費用較高，且有一定倫理問題，臨床應(yīng)用有限。

4 POI中醫(yī)治療方案

4.1 中醫(yī)辨證論治辨證論治是中醫(yī)特色，針對本病的辨證分型，不同醫(yī)家有不同見解?？傮w來說大致分為腎虛、脾虛、肝郁、血虛及血瘀。徐蓮薇［33］治療POI以補(bǔ)虛、祛瘀為主，以調(diào)整臟腑氣血陰陽為綱要，施以補(bǔ)養(yǎng)肝腎、健脾補(bǔ)肺、調(diào)節(jié)沖任氣血，療效較好。許紅英等［34］從腎虛血瘀論治，治以補(bǔ)腎活血化瘀，方選四二五合方，通過病例對照得出四二五合方可有效緩解患者癥狀，降低FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，升高雌二醇（estradiol，E2）及抗繆勒管激素（AMH）水平，對臨床治療POI有較好效果。李娟等［35］基于“心-腎-子宮軸”理論，方用清心滋腎湯治療心腎不交型POI，比較治療前后性激素、AMH水平變化，并輔以影像學(xué)指標(biāo)如超聲下卵巢平均直徑、卵巢面積、竇卵泡數(shù)等，計算患者生命質(zhì)量評分，證明了清心滋腎湯的有效性。姜群英等［36］認(rèn)為POI患者出現(xiàn)寒熱錯雜的表現(xiàn)乃人體陰陽之氣不足，不相順接所致，故使用烏梅丸調(diào)節(jié)陰陽之氣，對POI的干預(yù)有一定效果。袁迎君等［37］從脾腎陽虛病機(jī)入手，運用二仙湯加減補(bǔ)脾腎之陽，治療脾腎陽虛型POI效果較好，改善了患者相關(guān)癥狀。滕秀香等［38］以肝入手，通過疏肝理氣、清肝瀉火、養(yǎng)血柔肝3法治療，并輔以心理疏導(dǎo)，有效改善了患者雌激素水平，對卵巢功能的好轉(zhuǎn)有一定幫助。余悅等［39］用滋肝方對免疫性卵巢早衰小鼠進(jìn)行實驗研究，從花生四烯酸、乳酸、丙酮酸等代謝產(chǎn)物含量變化推測臨床可以通過干預(yù)三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、丙酮酸鹽等代謝途徑延緩卵巢衰老，提示卵巢功能的衰竭可能與線粒體功能有關(guān)，為尋找相關(guān)標(biāo)志物提供了新方向。

4.2 中醫(yī)周期序貫療法談勇［40］使用滋陰補(bǔ)陽方序貫療法，以調(diào)整腎中陰陽為要點，通過比較治療前后性激素、AMH的數(shù)值變化，證實其臨床有效性。李敬等［41］通過補(bǔ)腎序貫療法有效調(diào)節(jié)了POI患者的卵巢功能，改善其臨床癥狀，效果較HRT持久，無明顯不良反應(yīng)。

4.3 針灸治療趙婷婷等［42］通過Meta分析，得出針灸治療POI具有一定療效。尹雅倩等［43］通過前瞻性病例序列研究方法得出應(yīng)用調(diào)經(jīng)促孕針刺法能改善POI患者卵巢功能，且在閉經(jīng)前干預(yù)效果更佳。姚敏等［44］通過病例對照研究證實針刺治療能有效調(diào)控POI患者性激素水平，改善垂體及卵巢內(nèi)分泌，并且可能通過降低患者體內(nèi)血清干擾素γ、腫瘤壞死因子表達(dá)水平，從而抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，延緩卵巢功能衰退。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡與脯氨酸、精氨酸代謝有關(guān)，由此猜測針灸可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)氨基酸代謝治療POI［45］。

4.4 中藥保留灌腸治療由于卵巢與直腸相近，中藥灌腸可通過直腸彌散至盆腔，局部藥液濃度高，效果較好。王艷萍等［46］研究表明二仙湯加減中藥保留灌腸可升高E2，降低FSH及LH水平，效果較口服中藥湯劑更佳。

中醫(yī)治療本病靈活多變，可以通過辨證論治、周期序貫、針灸及中藥保留灌腸等方法治療POI，根據(jù)患者不同情況制定個性化治療方案，療效較好，且副作用較小，對于POI的長期管理和治療較西醫(yī)更具優(yōu)勢，不但能有效改善臨床癥狀，還能預(yù)防及緩解卵巢早衰。但中醫(yī)在治療POI時短期內(nèi)難以看到效果，且比較依賴于醫(yī)生臨證水平及患者配合度，其辨證分型主觀性強(qiáng)，沒有客觀量化標(biāo)準(zhǔn)。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療方案

阿茹娜等［47］通過對坤泰膠囊治療POI的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，證實坤泰膠囊聯(lián)合西藥治療POI較單純坤泰膠囊組和西藥組療效好，對提高治療有效率、減少Kupperman評分、改善血清性激素效果更佳。張娜等［48］通過針灸、中藥、西藥人工周期序貫聯(lián)合治療POI，針?biāo)幝?lián)合治療較單純中西藥聯(lián)用對改善患者癥狀及性激素水平效果更好。

6 討論

近年來POI發(fā)病率逐漸上升，嚴(yán)重影響了婦女的生活質(zhì)量和身心健康，且對人體糖脂代謝、骨代謝、神經(jīng)功能、心血管造成一定影響，除自身疾病特點外還會增加骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓及心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，因此臨床對POI的預(yù)防、診斷、治療提出了更高要求。故根據(jù)中醫(yī)理論，從“未病先防”“既病防變”“治病求本”3方面論治POI，與POI進(jìn)展過程中隱匿期、生化異常期和臨床異常期3期相符。近年來代謝組學(xué)研究的出現(xiàn)，與中醫(yī)的動態(tài)整體觀具有一定趨同性，可以將其與中醫(yī)整體觀結(jié)合起來，為臨床POI的辨證分型及治療提供更多的理論支持，并且生物代謝組學(xué)的各項指標(biāo)為中醫(yī)藥的客觀標(biāo)準(zhǔn)化、量化及證候本質(zhì)的探討與研究提供了新證據(jù)［49］，為深入了解POI的發(fā)病機(jī)制以及干預(yù)措施提供了理論依據(jù)。代謝組學(xué)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種疾病的研究中，同時也是實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的新途徑和方法。目前代謝組學(xué)對POI的研究較少，還缺少一定臨床證據(jù)，但較之于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)，代謝組學(xué)提供了更加直觀的信息，故可通過代謝組學(xué)的相關(guān)量化指標(biāo)尋找特定的代謝產(chǎn)物，從而對POI進(jìn)行早篩、預(yù)防、治療及預(yù)后評估。

綜上所述，根據(jù)目前國內(nèi)外對POI的研究，中西醫(yī)優(yōu)勢不同，在具體的臨床治療中，應(yīng)根據(jù)患者情況選擇合適的治療方案，充分發(fā)揮各自特色；代謝組學(xué)為中醫(yī)治療POI提供了客觀標(biāo)準(zhǔn)化、量化方面的支持，雖然目前對于POI的代謝組學(xué)研究較少，但可以結(jié)合相關(guān)代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)變化來指導(dǎo)POI的預(yù)防及診治，尋找其生物標(biāo)志物及藥物靶點，為臨床治療提供新思路。