侯佳林，李龍

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

肺癌是全世界最常見的癌癥之一，約85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），15%為小細(xì)胞肺癌。抑制腫瘤新血管形成可治療癌癥。血管生成是指由原有血管形成新血管，這一復(fù)雜過程在生理?xiàng)l件下受到大量的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴(yán)格調(diào)控。然而，在惡性環(huán)境下，增殖性腫瘤打破血管生成平衡，促進(jìn)血管生成［1］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路在血管生成中起重要作用，抑制該通路是腫瘤治療的關(guān)鍵。VEGF屬于生長(zhǎng)因子家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子。VEGF可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）R1和R2亞型結(jié)合，其與VEGFR2的結(jié)合是觸發(fā)血管生成的主要信號(hào)事件［1］。目前研發(fā)的抗血管生成藥物主要分為三種：結(jié)合VEGF的單克隆抗體、結(jié)合VEGFR的單克隆抗體和結(jié)合VEGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的抑制劑［2］?？寡苌芍委熌芨纳芅SCLC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）及總體生存期（OS），僅少數(shù)患者在單一抗血管生成治療中獲益。因此，抗血管生成治療與化療、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等的聯(lián)合治療成為近年研究重點(diǎn)。本文對(duì)NSCLC治療中的抗血管生成藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)合VEGF的單克隆抗體

1.1 貝伐單抗 貝伐單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線治療的血管生成抑制劑，是一種人源化單克隆抗體，主要通過與VEGF-A結(jié)合，阻止VEGF-A與VEGFR的相互作用，從而抑制VEGF信號(hào)通路激活，使異常新生血管正?；?，并增強(qiáng)其他抗腫瘤藥物的療效［3］。由于貝伐單抗在治療肺鱗癌時(shí)出血事件的發(fā)生率明顯增加，因此，它只可用于非鱗狀NSCLC的治療。

1.1.1 聯(lián)合化療 首個(gè)將貝伐單抗納入晚期NSCLC一線治療方案的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，明確了貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑可提高患者的OS、中位PFS和客觀緩解率（ORR），奠定了貝伐單抗在晚期非鱗狀NSCLC一線化療中的重要地位［3］。而Ⅲ期AVAiL研究則證明了低劑量（7.5 mg/kg）或高劑量貝伐單抗（15 mg/kg）聯(lián)合順鉑/吉西他濱皆可顯著延長(zhǎng)中位PFS及ORR，對(duì)OS則無顯著改善。隨后中國(guó)的BEYOND等［4］研究顯示，單純紫杉醇/卡鉑治療組與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗組相比，貝伐單抗組顯著改善了中位PFS，且ORR和中位OS的延長(zhǎng)也差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑的方案，成為治療晚期非鱗狀NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

相比紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗聯(lián)合方案的治療效果，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示培美曲塞/卡鉑/貝伐單抗組的4級(jí)不良反應(yīng)事件發(fā)生率較低，而紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗組在PFS、OS或ORR方面更具有優(yōu)越性［5］。376例患者隨機(jī)行貝伐單抗或貝伐單抗/培美曲塞維持治療，貝伐單抗/培美曲塞維持組雖然在OS無明顯進(jìn)展，但對(duì)PFS有顯著的益處，且聯(lián)合用藥具有良好的耐受性［6］。但雙藥聯(lián)合的3級(jí)以上不良反應(yīng)如血液毒性較貝伐單抗單藥組明顯，且醫(yī)藥成本較高，因此未將培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗用于晚期NSCLC的一線治療。

1.1.2 聯(lián)合EGFR-TKI EGFR基因突變患者通常采用EGFR-TKI進(jìn)行單藥治療，取得顯著療效，然而患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥性。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，VEGF信號(hào)通路和EGFR信號(hào)通路具有共同的下游信號(hào)，這些通路在腫瘤發(fā)生過程中相互作用，如上調(diào)的EGFR信號(hào)通過非缺氧/HIF-1α/VEGF軸引起VEGF表達(dá)升高，從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)EGFR-TKI的抵抗性。因此，聯(lián)合抑制VEGF和EGFR是一種合理的NSCLC治療策略［7］。

日本的一項(xiàng)Ⅱ期JO25567研究，將厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗與單用厄洛替尼在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的治療中作對(duì)比，聯(lián)合治療組的中位PFS較厄洛替尼組顯著延長(zhǎng)（16.0個(gè)月vs 9.7個(gè)月），降低了46%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，兩組的ORR和中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。最新的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療組中位PFS顯著延長(zhǎng)，但總生存的數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步隨訪收集［9］。在中國(guó)開展的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究也證明，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼可提高患者中位PFS［10］。因此這種聯(lián)合方案被認(rèn)為是治療晚期患者的一線治療方案之一。

1.1.3 聯(lián)合免疫治療 免疫治療與抗血管生成治療具有協(xié)同作用并可提高療效。血管生成因子主要通過減少T細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)，以及對(duì)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的影響來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。阿替利珠單抗與貝伐單抗/化療藥物相結(jié)合可作為非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案，無論細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）表達(dá)高或低，EGFR或間變性淋巴瘤激酶基因改變狀態(tài)如何，阿替利珠單抗均可顯著改善OS和PFS［11］。因此貝伐單抗聯(lián)合免疫治療被證明是一種具有廣闊前景的治療方案，目前多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行，并有較長(zhǎng)的隨訪期。

1.2 貝伐單抗生物相似制劑 貝伐單抗生物相似制劑具有較低治療費(fèi)用和足量藥物供應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，能使更多患者獲益。目前已有兩種生物制劑ABP 215和SB 8被批準(zhǔn)用于貝伐單抗所適用的腫瘤類型。ABP 215是一種與貝伐單抗類似的生物抗VEGF-A單克隆抗體。有研究觀察ABP 215與貝伐單抗分別聯(lián)合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期非鱗狀NSCLC患者的療效、安全性、免疫原性和藥代動(dòng)力學(xué)，最終證實(shí)兩者在臨床治療上的等效性［12］，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床。SB 8對(duì)轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者的臨床療效與貝伐單抗相當(dāng)，具有相似的耐受性、安全性和免疫原性［13］，目前被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于相關(guān)腫瘤的治療。中國(guó)研制的貝伐單抗生物相似制劑LY 01008現(xiàn)正在進(jìn)行第三階段藥效研究，之前結(jié)果表明LY01008與貝伐單抗在療效、安全性和免疫原性方面具有一致性，LY 01008暫未獲得臨床批準(zhǔn)，未來有望成為新的治療藥物。

2結(jié)合VEGFR的單克隆抗體

雷莫蘆單抗作為一種人源性免疫球蛋白G1單克隆抗體，可與VEGFR-2胞外區(qū)域相結(jié)合，阻斷VEGFR-2與VEGF配體的相互作用，從而抑制其信號(hào)通路的激活及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。有研究證明，雷莫蘆單抗/多西他賽作為晚期NSCLC二線治療有效［14］，并獲得了FDA和EMA的批準(zhǔn)。由于雷莫蘆單抗未增加呼吸道出血風(fēng)險(xiǎn)，在鱗狀NSCLC中也顯示出有效性，雷莫蘆單抗成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療鱗狀和非鱗狀NSCLC的抗血管生成藥物［15］。

EGFR突變型NSCLC中EGFR和VEGF通路的雙重阻斷治療得到臨床數(shù)據(jù)的支持，繼厄洛替尼+貝伐單抗試驗(yàn)成功。Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)將449例符合條件的患者隨機(jī)分配到雷莫蘆單抗+厄洛替尼組或安慰劑+厄洛替尼組。雖然雷莫蘆單抗組治療的不良事件發(fā)生率較安慰劑組增加，但主要是1～2級(jí)不良事件（高血壓、蛋白尿及出血等），且為一線治療轉(zhuǎn)移患者提供了更好的PFS。因此本方案適用于具有EGFR突變和無中樞性腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者［16］。

雷莫蘆單抗與免疫抑制劑聯(lián)合治療的療效檢驗(yàn)還在早期試驗(yàn)中，雷莫蘆單抗與彭溴利唑單抗聯(lián)合治療具有良好的安全性和抗腫瘤活性［17］。最新的免疫抑制劑德瓦魯單抗與雷莫蘆單抗聯(lián)合治療也尚在1a/b期試驗(yàn)中。

3 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

3.1 尼達(dá)尼布 尼達(dá)尼布作為一種小分子TKI，已被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化和晚期肺腺癌。它主要與VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）結(jié)合，從而達(dá)到抑制各通路激活的目的。將NSCLC患者的二線治療方案分為多西他賽+尼達(dá)尼布組與多西他賽+安慰劑組，比較這兩組的安全性與療效，尼達(dá)尼布組的PFS明顯長(zhǎng)于安慰劑組，而OS無顯著差異，但腺癌患者的OS可明顯延長(zhǎng)［18］。所以尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽是治療晚期NSCLC患者的一種有效的二線選擇，尤其適用于腺癌患者。

3.2 安羅替尼 鹽酸安羅替尼是一種新型的針對(duì)腫瘤血管生成和增殖信號(hào)的多靶點(diǎn)TKI，其主要靶點(diǎn)包括酪氨酸激酶受體、VEGFR（1-3）、EGFR、FGFR（1-4）、PDGFR（α/β）、干細(xì)胞因子受體［19］。多中心隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)將中國(guó)113例患者1∶1分配為安羅替尼組和安慰劑組，證明安羅替尼作為第三線治療方案可對(duì)晚期NSCLC患者提供顯著的PFS益處，且不良反應(yīng)（高血壓、高促甲狀腺激素、手足綜合征等）患者尚可耐受［20］。隨后在此基礎(chǔ)上開展的Ⅲ期試驗(yàn)（ALTER 0303）也證明了安羅替尼作為三線治療或進(jìn)一步治療NSCLC的可能性［19］。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)已批準(zhǔn)安羅替尼用于晚期NSCLC患者的治療。

3.3 阿帕替尼 阿帕替尼是一種新型的小分子選擇性VEGFR-2的TKI，合理劑量的阿帕替尼可調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制的微環(huán)境，減輕細(xì)胞程序性死亡受體-1（PD-1）/PD-L1抑制劑的耐藥性，故阿帕替尼可與PD-1/PD-L1抑制劑協(xié)同作用于腫瘤。臨床前研究證明了小劑量阿帕替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可增強(qiáng)其抗腫瘤活性，且在初步的臨床應(yīng)用中顯示出良好的治療效果［21］。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC，有明顯的抗腫瘤活性和可接受的藥物毒性［22］，但仍需要第三階段試驗(yàn)來驗(yàn)證該結(jié)果。同時(shí)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明，阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼是治療T790M突變陽性或未知耐藥機(jī)制的NSCLC的一種新選擇［23］。

3.4 索拉非尼 索拉非尼是第一個(gè)在肺癌中研究的抗血管生成性TKI，主要靶向血管生成相關(guān)因子如VEGFR-2、RAf、PDGFR和KIT。在早期Ⅲ期試驗(yàn)中，臨時(shí)分析顯示索拉非尼/化療組的患者OS無任何改進(jìn)，且服用索拉非尼時(shí)，血小板減少、手足反應(yīng)、高血壓和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生率更高［24］，因此這一試驗(yàn)在中期就被停止。隨后的Ⅲ期Nexus試驗(yàn)進(jìn)行索拉非尼/吉西他濱/順鉑晚期NSCLC治療方案，結(jié)果顯示患者OS的中位數(shù)未改善，且毒性特征與早期試驗(yàn)的結(jié)果一致［24］。因此索拉非尼在NSCLC治療中的應(yīng)用前景尚不明確。此外，一些其他抗血管生成的TKI聯(lián)合化療也無生存效益，并有高毒性發(fā)生率，主要包括Motesanib、凡德他尼、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、linifanib和阿西替尼等［24］。

3.5 Vorolanib Vorolanib（CM 082）作為一種新型的血管生成抑制劑，是舒尼替尼的衍生物，靶向作用VEGFR和PDGFR。在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明，Vorolanib在體內(nèi)外均能抑制血管生成。另外Ⅰ期開放試驗(yàn)中Vorolanib對(duì)晚期實(shí)體腫瘤患者也具有良好的安全性及臨床療效［25］。目前用于臨床試驗(yàn)的腫瘤類型較少，還缺乏NSCLC患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。最新的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)通過觀察Vorolanib聯(lián)合吉非替尼對(duì)NSCLC細(xì)胞株的體外和體內(nèi)效應(yīng)，建立異種移植模型，證明Vorolanib能增強(qiáng)吉非替尼對(duì)EGFR突變型NSCLC的抗腫瘤活性［26］。未來Vorolanib也是潛在的NSCLC抗血管生成藥物之一。

3.6 Lenvatinib Lenvatinib（E 7080）是一種小分子TKI，可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等受體。Lenvatinib能抑制肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其抗血管活性已在Ⅰ期臨床研究中得到證實(shí)。Lenvatinib在肺腺癌RET基因融合陽性患者中可表現(xiàn)出一定的活性，延長(zhǎng)患者的中位PFS［27］。目前Lenvatinib聯(lián)合彭溴利唑單抗治療NSCLC正在進(jìn)行ⅠB/Ⅱ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)也為L(zhǎng)envatinib臨床Ⅲ期（NCT 03829332）奠定了基礎(chǔ)［28］。

3.7 呋喹替尼 呋喹替尼是一種喹唑啉類的VEGFR1-3選擇性小分子激酶抑制劑。因其在實(shí)體腫瘤中具有良好的治療效應(yīng)，已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，而在治療NSCLC方面，目前處于第三階段臨床試驗(yàn)［29］。既往中國(guó)開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅱ期試驗(yàn)證明經(jīng)歷兩種標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期NSCLC患者，可接受呋喹替尼的有效治療，它具有良好的耐受性［30］。呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼的單臂Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，同時(shí)這項(xiàng)試驗(yàn)也為目標(biāo)人群的Ⅲ期（NCT 02691299）試驗(yàn)開展提供了證據(jù)。

近年來多種抗VEGF的靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療腫瘤，并取得良好的療效。在非小細(xì)胞肺癌中，貝伐單抗、雷莫蘆單抗及尼達(dá)尼布等藥物對(duì)晚期患者的OS有一定的改善作用，提示靶向血管生成具有一定的治療前景，可為復(fù)雜多變且易復(fù)發(fā)耐藥的腫瘤患者提供新的治療方案。由于大多數(shù)小分子TKI靶點(diǎn)較多，缺乏明顯的選擇性且不良反應(yīng)明顯，暫未顯示良好療效；但少數(shù)TKI也有治療腫瘤的可能性。目前抗血管生成藥物治療聯(lián)合化療、靶向基因突變治療或免疫治療等可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，但還需要進(jìn)一步探索最佳的聯(lián)合治療方案以及與療效相關(guān)的生物標(biāo)志物。