劉志輝 鐘球

1廣州市胸科醫(yī)院（廣州 510095）；2廣東省結核病控制中心（廣州 510630）

2020年全球結核病報告指出［1］，2019年全球結核病人數(shù)約1 000 萬（890～1 100）、發(fā)生率130/10 萬，因結核死亡人數(shù)約140 萬（其中約21 萬為結核/艾滋雙重感染患者），全球結核病流行形勢嚴峻，位居單因感染性疾病死亡原因之首，為全球重大公共衛(wèi)生問題。其中，耐藥結核病尤其是耐多藥結核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）更為2035年WHO 全球終止結核病目標的重大挑戰(zhàn)：估計2019年全球MDR-TB 病例36 萬、實際發(fā)現(xiàn)病例不足20 萬、成功治療率不足60%［1］（真正治愈的比例不清楚［2］）；同時也有文獻報道：因為現(xiàn)癥MDR-TB 患者的傳播，使約1 900 萬人（約占全球人口總數(shù)的0.3%）處于耐多藥結核分枝桿菌潛伏感染之中［3］。從中能夠看到：無論是MDR-TB 病例的及時發(fā)現(xiàn)，還是MDR-TB 病例的有效治療，抑或是阻止MDR-TB 的傳播流行，目前人們的工作還遠不到位。我國作為在30 個結核病和30 個耐多藥高負擔國家中均位列第二的發(fā)展中人口大國，形勢則更為嚴峻、任務則更為艱巨［4］。YANG 等［5］研究顯示：在結核病患者中約5%罹患MDR-TB、約30%為近期感染所致，逾70%的MDR-TB 患者傳播了耐多藥結核分枝桿菌。對于耐藥結核病尤其是MDR-TB，世界在深度聚焦、我國在砥礪前行，人類究竟應該如何有效應對MDR-TB 的巨大挑戰(zhàn)？在此粗談筆者的思索與淺見。

1 MDR-TB 控制進展概述

MDR-TB 是指結核病患者其病原菌同時對利福平、異煙肼兩種一線抗結核藥物耐藥的結核病。鑒于利福平在抗結核治療中的核心作用，目前也將對利福平耐藥而對異煙肼敏感的利福平耐藥結核?。╮efapampicin resistant tuberculosis，RR-TB）與MDR-TB 歸屬同一大類［1，6］。在MDR-TB 中還有兩種特別的形式［7］：一是對任何氟喹諾酮類藥物耐藥的前廣泛耐藥結核?。╬re-extensive drug resistance-tuberculosis，pre-XDR-TB）；二是在pre-XDRTB 基礎上至少對貝達喹啉或利奈唑胺兩種藥物中的1 種耐藥的廣泛耐藥結核病（extensive drug resistance-tuberculosis ，XDR-TB），值得一提的是此定義已有3 次變更。2006年3月首次提出并定義為同時至少對當時6 種主要二線抗結核藥物（包括氨基糖苷類、多肽、氟喹諾酮類、硫酰胺類、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸）中的3 種耐藥，半年之后的2006年10月即修訂為至少對氟喹諾酮類藥物的1 種以及對鏈霉素、阿米卡星2 種注射劑中的1 種耐藥，第三次則為2020年修訂。從MDR-TB 分類的復雜多樣和概念的不斷變遷中，人們即可初步地領略到其征服之旅中將會遭遇的各種艱難困苦，所幸的是人類以罕有的堅韌鑄就了當今的輝煌，并照亮了快速前行的路。

準確、及時診斷是有效應對MDR-TB 挑戰(zhàn)的第一步。對于MDR-TB 的診斷，目前主要依靠結核分枝桿菌體外藥物敏感性測定（drug susceptibility testing，DST）技術，比例法、絕對濃度法、快速儀器培養(yǎng)法等為主要方法［8］，但包括病原菌分離培養(yǎng)、鑒定在內其檢測報告時間需以月計，嚴重影響臨床診療。ZHANG 等［9］發(fā)現(xiàn)異煙肼耐藥基因katG 以來，已經(jīng)找到包括利福平耐藥基因rpoB在內的40 余個結核分枝桿菌抗結核藥物的耐藥基因［10］，也創(chuàng)建了基于實時熒光定量PCR 技術、等溫（恒溫）擴增技術、探針-反向雜交技術、探針-熔解曲線技術、基因測序技術、全基因組測序技術（Whole-genomese-quencing，WGS）等各種結核分枝桿菌耐藥基因檢測方法［11-13］。目前真正走入臨床應用的當屬Xpert MTB/RIF 系列方法對rpoB基因的檢測，它既可對有無結核分枝桿菌進行檢測也可對其利福平耐藥性予以準確判定，并且在數(shù)小時之內可以得到檢測結果［14］。這些檢測方法在臨床診療、結核病耐藥性監(jiān)測［15］中的應用，僅發(fā)現(xiàn)了約50%的MDR-TB 病例［1］。其可能的原因是這些測檢方法有著較高的設施、設備與專業(yè)技術要求，加上患者方面社會、經(jīng)濟等因素的原因［16］，使其應用可及性受限，以致相當部分MDR-TB 病例未被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)病例也多有診斷延誤。這將對MDR-TB 患者的治療和MDR-TB 在人群中的傳播產生極為重要的影響［17］。

第二個問題是如何對MDR-TB 患者進行徹底治療，這將高度依賴于有效抗結核藥物的穩(wěn)定、持續(xù)供應。在50年來只有貝達喹啉和德拉馬尼兩種抗結核新藥進入臨床應用［18］的困境之下，人們在不到20 種抗結核藥物的選擇中對其治療方案進行了艱辛的探索，目前已大致形成療程長達18～20 個月的長程方案、9～12 個月標準短程化療方案和9～12 個月含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案等3 大類。其總體成功治療率約為50%，對XDR-TB 則僅約30%［19-20］，其中含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案因其療效高、治療依從性好、副作用較少而被人們所看好［21］，但存在藥物供應與治療費用問題。在抗結核化療期間，結核病患者全程規(guī)律服藥是治療成功的關鍵，規(guī)范患者及其密切接觸者行為則是限制傳播、減少流行的有效之策，這均有賴于科學而嚴格的治療管理，對于療程長、藥物副反應多的MDR-TB 患者更為如此［22-23］。通過30余年直接面視下短程化療（directly observed treatment short course，DOTS）的長久實現(xiàn)，目前人們對其意義內核已經(jīng)有了深刻的理解，互聯(lián)網(wǎng)技術、數(shù)字化技術等智能工具（如微信、視頻等）等技術亦已滲入其中，正在不斷提高結核病患者的治療管理水平，對于MDR-TB 患者則將更為有益［24］。

傳染病的成功控制除了需要技術強力支撐之外，防控策略往往是決定因素。目前抗擊COVID-19 大流行的世界局勢深刻說明了這一點。就耐藥結核病控制，WHO 于2006年首次發(fā)布了《耐藥結核病規(guī)劃管理指南》，并在2008年和2011年對其進行了兩次修訂，同時在2014年給出了《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》，它們從患者發(fā)現(xiàn)策略、實驗室工作、治療策略、療效評估、不良反應監(jiān)測與處理、治療可及性與依從性、接觸者管理、登記報告系統(tǒng)、以患者為中心的社會支持與人文關懷等方面全方位謀劃了可供實施的防控策略并規(guī)范了人們應該遵循的技術指南。2020年6月WHO 發(fā)布的《最新的結核病整合指南之模塊4：耐藥結核病治療》，包括了從暴露到感染、到發(fā)展為活動性疾病直至患者被醫(yī)療機構發(fā)現(xiàn)、轉診并予治療的全過程，是應對耐藥結核病尤其是MDR-TB 挑戰(zhàn)的最新科學總結，必須融會貫通、轉化于行并持續(xù)改進。在2022年第27 屆世界防治結核病日到來之際，NTOUMI 等人在柳葉刀·傳染病雜志發(fā)表述評［25］，提出“aligning COVID-19 and tuberculosis innovations to save lives and to end tuberculosis”的觀點，強調借鑒、鞏固和優(yōu)化COVID-19 控制中的創(chuàng)新理念，在優(yōu)先衛(wèi)生服務、健康服務協(xié)調以及加強科技創(chuàng)新等領域提出了要求更高、舉措更細的科學實踐指引［26］。

人們對有效控制MDR-TB 流行的上述努力，固然成績顯著、前景向好，但其效果均不可能如抗結核新疫苗、新藥物的問世與應用來得直接、簡便、快速、高效和徹底。然而非常遺憾的是，人們對此雖然一直不遺余力且有相當水平的進展，但至今也未見可應用于實踐層面的杰作［27-28］，不過我們堅信驚喜即在不遠的將來，在此不再贅述。

2 MDR-TB 控制面臨的問題與困惑

WHO 終結結核病策略的目標是：以2015年為基線，2035年結核病死亡率降低95%、結核病發(fā)病率降低90%（發(fā)病率低于10/10 萬），2020年以后無因結核病而面臨災難性支出的家庭。我們暫且不論人們早已認識到的降低結核病總體死亡率和發(fā)病率目標的巨大難度，單說因結核病而面臨災難性支出的家庭不應再有這一目標［29］，目前仍未實現(xiàn)，其中發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高、治愈率低的MDR-TB 當為罪魁禍首，而令人們在生活和工作中面臨太多問題，在思維和決策中存在許多困惑。

從MDR-TB 患者方面看，由于結核歷來與貧窮相聯(lián)系，他們中的絕大多數(shù)至少要面對以下重大問題［16，22，30-31］：（1）抗結核化療高達數(shù)萬乃至數(shù)十萬之巨的昂貴診療費用，時以年計的治療期間幾乎不能正常工作的經(jīng)濟收入損失，使患者面臨非同尋常的經(jīng)濟壓力；（2）副作用并非少見的數(shù)種藥物聯(lián)用、時以年計的治療療程，極大增加了患者的治療痛苦，更有可能大為降低全程、規(guī)律治療的依從性；（3）過往“十癆九死”的人類社會深刻記憶，將使患者受到各種形式的社會排斥甚至家庭與社會的分離，形成社會歧視；（4）由經(jīng)濟崩潰、疾病痛苦、社會歧視等引發(fā)的各種心理問題；（5）超過40%的療效不佳患者還須長期忍受日益加重的器質性損害所造成的折磨，甚或時刻面臨著死亡的威脅。凡此種種，MDR-TB 患者必將遭受經(jīng)濟壓力、長期治療、疾病痛苦、社會歧視、心理損害等多重折磨，社會支持與人文關懷不可或缺。

從MDR-TB 控制技術與政策方面看，問題與困惑則更加繁雜，需要全面出擊、重點突破。首先，準確、快速、簡便的結核分枝桿菌耐藥表型測定方法缺乏，而快速的分子診斷方法也僅限于對利福平的篩選，很難及時、精準地指導臨床診療，對于減少MDR-TB 患者存量、降低MDR-TB 傳播增量大為不利［32］。其次，抗結核新藥研發(fā)遲滯，含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案的廣泛應用已使貝達喹啉耐藥在臨床上并非少見，MDR-TB 治療是否會陷入“缺醫(yī)少藥”的泥潭［22，33］？再次，盡管有政府承諾和技術上的進步，但資金支持和政治關注還遠未到位［34］，以患者為中心的理念、全社會參與或行動的意識亦遠未深入人心并很好的見之于行動［35］，我國則還存在政策的一致性與連貫性、醫(yī)防合作中的有效協(xié)調等問題［36］。未提及的問題還有很多，它們均為有效控制MDR-TB 進程中的巨大障礙。

從結核病科學研究與技術創(chuàng)新方面看，分別以“tuberculosis AND年份”“tuberculosis AND China AND年份”、“MDR-TB AND年份”和“MDR-TB AND China AND年份”為檢測策略，粗略統(tǒng)計了2017-2021年PUBMED 收錄的全球與我國對結核與耐多藥結核研究所刊發(fā)的文獻數(shù)量，全球與我國的文獻篇數(shù)分別為54 087 篇、5 937 篇和7 862 篇、868 篇，充分說明了人們對結核病科學研究與技術創(chuàng)新所做的努力。但是，政府投入多、科技轉化少、經(jīng)濟效益低的國家科技創(chuàng)新總體狀況，研究論文多、學術專著多、成果轉化少的結核病研究狀況［37］，唯論文尤其是SCI 論文是尊、唯課題和經(jīng)費而研究的價值取向，以“貌”取人、以“洋”度能的科技項目評審潛意識，值得深思、必須正視。我們不反對高深層次的基礎研究，也希望有專業(yè)意義深遠、足以引領世界水平的中國成果橫空出世，并由此對外展示中國水平。不過，目前更加值得期待的應該是：以我國結核病臨床與控制中亟待解決的實際問題為導向，加強結核病基礎研究、應用研究與轉化研究，并由此解決中國問題和引領世界發(fā)展。

3 總結——行動與希望

MDR-TB 由藥物耐藥性產生，其威脅因新藥開發(fā)幾近缺如而引發(fā)，因此解決問題最為直接的途徑是加速抗結核新藥研制并在臨床得以合理應用，目前人們正在全力行動［38］。但在新藥尚未成功研制之前，決不能坐以待斃，而應當主動出擊、出奇制勝以解除MDR-TB 對人類的困擾。WHO 給出的改善結核病診療與控制實施性研究的近階段重點是［39］：（1）提高結核病服務的可及性、篩查與診斷；（2）建立所有結核病防治服務提供者之間可持續(xù)的協(xié)作關系；（3）艾滋?。℉IV）感染者和艾滋病人中結核病預防和治療；（4）藥物敏感和耐多藥/廣泛耐多藥結核病治療：最佳的服務獲得、提供與社區(qū)參與；（5）實施性研究能力建設。這些工作雖為結核病防控總體而立，但于MDR-TB 控制則更有針對性，人們必須為之努力。發(fā)展新冠抗疫創(chuàng)新成果以挽救生命和終結結核病為剛剛過去的第27 屆世界防治結核病日的活動主題，具體提出了加強診斷篩查、改善供應鏈、發(fā)展和創(chuàng)新社區(qū)服務模式、改進數(shù)據(jù)管理、通過政治支持和宣傳增加財政資源等26 項行動框架［26］。目前，我國已著手啟動“耐藥結核病防治攻堅行動”，系統(tǒng)梳理我國耐藥結核病存在的問題，爭取出臺“耐藥結核病防治攻堅行動（2022-2025年）”。各省、地（市）和縣（區(qū)）積極著手準備落實攻堅行動，加大耐藥投入力度，解決耐藥防治的卡脖子環(huán)節(jié)，積極開展耐藥結核病發(fā)現(xiàn)、診斷和治療管理工作，切實解決我國耐藥結核病發(fā)現(xiàn)率低、治療率低及患者經(jīng)濟負擔重的問題。

總之，人們當在其中找準自己能夠有所作為的合適位置，并在任重道遠的MDR-TB 控制征程中發(fā)揮所長、盡己之責，鏟除MDR-TB 這一孽障直至創(chuàng)建一個沒有結核病的世界自當為期不遠。