韓怡婷，黃 鑫，劉海鷹，袁 娜，王文挺，吳中亮

(空軍軍醫(yī)大學(xué)：1西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物研究所，陜西 西安 710032)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是以反復(fù)發(fā)作的完全或部分上氣道阻塞為特征，長期可致多系統(tǒng)器官功能受損的最常見的睡眠呼吸障礙疾病[1]。主要發(fā)生在快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠期的OSAHS稱為REM-OSAHS，其主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h，且REM期的AHI值是非快速眼動(non rapid eye movement，NREM)期AHI值的2倍及以上[2]。REM-OSAHS患病率因不同的定義標(biāo)準(zhǔn)而變化，據(jù)報道，在接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)的OSAHS人群中，REM-OSAHS的患病率為13.5%～36.7%，以女性居多(約為男性的2倍)，較年輕，體質(zhì)量指數(shù)較小，血壓偏低，且常見于輕、中度OSAHS人群[34]。REM-OSAHS的病理生理機制目前尚未完全明確。研究表明，與NREM期相比，REM期交感神經(jīng)活性更高，心血管系統(tǒng)更不穩(wěn)定，這可能是產(chǎn)生REM-OSAHS的重要因素。REM期骨骼肌肌張力下降導(dǎo)致上呼吸道周圍軟組織的塌陷性增加，缺氧和高碳酸血癥引發(fā)的通氣驅(qū)動銳減，因此，REM期比NREM期阻塞性呼吸事件的發(fā)生頻率更高，持續(xù)時間更久，進而導(dǎo)致血氧飽和度(peripheral oxygen saturation，SpO2)水平降低，機體缺氧程度更加嚴重[56]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，臨近呼吸事件終末期時交感神經(jīng)放電現(xiàn)象在REM期急劇增多，致使機體的血壓和心率在睡眠中處于反復(fù)波動的狀態(tài)[7]。因此REM-OSAHS存在更大的健康隱患。

目前，國內(nèi)外REM-OSAHS患者的診治問題尚未解決。臨床中REM-OSAHS患者常因AHI值較低且不具備OSAHS疾病的獨立危險因素(如肥胖、男性、高齡等)未受重視而被漏診，難以對其做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療[8]。近期研究表明，REM-OSAHS患者的持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療依從性相當(dāng)?shù)?，可能與較低的AHI值、REM期CPAP壓力快速波動及治療副作用等有關(guān)[9]?？紤]到REM-OSAHS與心腦血管危險因素、代謝疾病、神經(jīng)認知功能等的相關(guān)性，有必要給予REM-OSAHS患者早期且積極有效的干預(yù)措施，從而降低患者的健康風(fēng)險[1011]。本文將闡述REM-OSAHS的臨床意義和近年來治療策略的主要研究進展，以提高臨床醫(yī)生的認識，為今后相關(guān)研究提供參考。

1 REM-OSAHS的臨床意義

1.1 REM-OSAHS可能增加心腦血管不良預(yù)后

REM睡眠伴隨著交感系統(tǒng)興奮性和循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定性的增加，從理論上講，與NREM-OSAHS相比，REM-OSAHS與更嚴重的心腦血管不良結(jié)局相關(guān)。臨床研究表明，基線AHI-REM≥5次/h且隨訪中發(fā)展為AHI-NREM≥5次/h與女性心腦血管疾病相關(guān)[2]。REM-OSAHS與不良預(yù)后(包括高血壓患病率和發(fā)病率、頸動脈內(nèi)膜增厚以及心腦血管疾病)獨立相關(guān)[8,1213]。一項基于社區(qū)的中老年人群隊列研究，描述了REM-OSAHS與復(fù)合心腦血管終點事件(包括心肌梗死、冠狀動脈血管重建術(shù)、充血性心力衰竭和腦卒中)之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果提示，有潛在心腦血管疾病風(fēng)險的人群僅REM期發(fā)生的OSAHS與心腦血管事件的發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)，其主導(dǎo)因素可能是與OSAHS相關(guān)的夜間低氧血癥[8]。有學(xué)者在大鼠的REM睡眠中進行兩周阻塞性呼吸暫停實驗,發(fā)現(xiàn)受試大鼠的動脈壓在沒有其他危險因素的情況下升高，提示早期診治患者的REM-OSAHS有助于預(yù)防心腦血管疾病[7]。今后的研究應(yīng)考慮疾病持續(xù)時間、病理可逆性以及其他共病條件等可能對REM-OSAHS臨床結(jié)局產(chǎn)生的影響。

1.2 REM-OSAHS是OSAHS相關(guān)高血壓的重要原因

研究表明，REM-OSAHS與高血壓患病率和發(fā)病率獨立相關(guān)。AHI-REM水平與高血壓之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，AHI-REM數(shù)值升高0.25倍與高血壓密切相關(guān)[13]。一項隊列報告顯示，重度REM-OSAHS(AHI-REM≥30次/h)與高血壓患病率和發(fā)病率獨立相關(guān)[14]。非勺型血壓可能是高血壓進展的標(biāo)志，并與心血管結(jié)局惡化和靶器官損傷增加有關(guān)[15]?？v向研究表明，REM-OSAHS獨立于NREM-OSAHS，與夜間非勺型血壓顯著相關(guān)[16]。有研究結(jié)果提示，在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中，AHI-REM水平與患者夜間收縮壓及平均血壓升高獨立相關(guān)，而AHI-NREM或總AHI與之不相關(guān)[10]。因此REM-OSAHS是OSAHS期間高血壓的重要原因。最近研究發(fā)現(xiàn)，REM期OSAHS嚴重程度較低時血壓出現(xiàn)升高現(xiàn)象，而NREM期血壓變化直到OSAHS程度嚴重時才明顯，提示REM-OSAHS的嚴重程度可能警示血壓的異常變化[17]。REM期間血壓波動與OSAHS之間的關(guān)系可能是REM-OSAHS與心血管疾病之間重要的病理生理聯(lián)系。AHI-REM水平和血壓波動的關(guān)鍵機制在于REM期和NREM期之間交感神經(jīng)活動的差異性。REM期呼吸事件持續(xù)時間延長導(dǎo)致SpO2降低，并與呼吸事件后血壓進一步升高相關(guān)。呼吸事件持續(xù)時間越久，血碳酸越高，SpO2越低，二者協(xié)同作用增加交感神經(jīng)活性，升高患者血壓。缺氧時個體通氣反應(yīng)增加使得呼吸恢復(fù)時吸氣力度更大，也可導(dǎo)致血壓升高[18]。REM-OSAHS與高血壓獨特的作用機制仍需探索。

1.3 REM-OSAHS與代謝綜合征獨立相關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，中重度REM-OSAHS患者常伴有代謝綜合征。REM-OSAHS導(dǎo)致代謝綜合征的機制可能包括間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、細胞因子和炎癥等[19]。研究表明，AHI-REM水平增加是代謝綜合征的危險因素[20]。中重度AHI-REM是代謝綜合征的獨立預(yù)測因子，AHI-REM>15次/h的患者易共病代謝綜合征[21]。一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，盡管肥胖患者初始時AHI-REM比AHI-NREM水平更高，但患者減肥4年后AHI-REM水平下降更顯著[22]。既往研究表明AHI水平與高密度脂蛋白膽固醇相關(guān)，AHI-NREM水平與血脂譜有關(guān)[23]。此外，REM-OSAHS與代謝綜合征的相關(guān)性存在種族差異。研究發(fā)現(xiàn)，AHI-REM>15次/h的亞洲人出現(xiàn)代謝綜合征的OR值約為7[21]。而一項國外研究發(fā)現(xiàn)，AHI-REM>20次/h與歐洲人代謝綜合征獨立相關(guān)(OR=1.94)[20]。研究結(jié)果提示，與歐洲人相比，亞洲人是否患代謝綜合征更易受其他因素影響，如AHI-REM水平。肥胖的種族差異可能是導(dǎo)致人群中患代謝綜合征風(fēng)險不同的原因之一，在REM期治療中重度OSAHS可能降低代謝綜合征的患病率。

1.4 REM-OSAHS影響血糖代謝調(diào)節(jié)

研究表明，REM-OSAHS的嚴重程度與患者的血糖調(diào)節(jié)能力有關(guān)，AHI-REM水平與糖化血紅蛋白水平升高獨立相關(guān)[24]。一項大樣本社區(qū)研究表明，AHI-REM水平與患者的胰島素抵抗獨立相關(guān)[25]。有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者接受每晚8 h的CPAP治療(包括所有REM睡眠期)可改善血糖水平，而未增加血清胰島素水平，提示OSAHS的緩解利于減輕患者的胰島素抵抗[26]。但另一項研究對T2DM合并OSAHS患者進行每夜4.3 h的CPAP治療后，并未發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果[27]。OSAHS患者后半夜的REM-OSAHS未得到充分治療可能是造成研究結(jié)果差異的原因，近期SAVE研究也證實了延長夜間CPAP治療時長的重要性[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的AHI、AHI-REM或AHI-NREM水平與糖化血紅蛋白水平之間并不存在統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性，患者特征(是否包括非糖尿病患者、是否控制血糖水平等)和OSAHS的嚴重程度可能是影響研究結(jié)果的重要因素[28]。REM-OSAHS促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)與間歇性低氧，引起胰島素抵抗增強、夜間間質(zhì)葡萄糖濃度升高，提高糖代謝相關(guān)內(nèi)分泌器官的交感神經(jīng)易感性等，是目前闡釋REM-OSAHS與糖尿病關(guān)系的潛在機制[20]。無論是OSAHS疾病特性還是REM睡眠生理特征都共同參與了機體血糖代謝調(diào)節(jié)的各個層面，最終可能加大REM-OSAHS患者共病糖尿病的風(fēng)險。

1.5 REM-OSAHS與其他合并癥的關(guān)系

REM-OSAHS還可能影響睡眠質(zhì)量，有研究報道REM-OSAHS與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)水平增加相關(guān)[29]。但臨床和社區(qū)人群中關(guān)于REM-OSAHS與主客觀嗜睡及生活質(zhì)量的關(guān)系仍不明確[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS合并眩暈患者的REM-OSAHS患病率較高，REM-OSAHS可能是女性患者發(fā)生眩暈的主要影響因素[31]。一項評估REM-OSAHS對腦健康影響的研究發(fā)現(xiàn)，REM期和NREM期呼吸事件與日間腦灌注區(qū)域的不同模式相關(guān)，REM-OSAHS與腹內(nèi)側(cè)前額葉、額島葉低灌注相關(guān)，僅輕度REM-OSAHS與患者清醒狀態(tài)下日間腦血流量區(qū)域改變獨立相關(guān)[32]。也有研究表明，REM-OSAHS可對患者的空間導(dǎo)航記憶產(chǎn)生負面影響，大腦特定區(qū)域腦血流量異?？赡茉赗EM-OSAHS或NREM-OSAHS持續(xù)數(shù)月或數(shù)年之后才顯示臨床相關(guān)性[33]。綜上所述，為了更全面地理解REM-OSAHS的臨床意義，仍需要開展進一步研究。

2 REM-OSAHS的治療策略

2.1 REM-OSAHS的CPAP治療

目前，國內(nèi)外尚無針對REM-OSAHS的治療指南。CPAP作為有癥狀或中重度OSAHS患者的首選治療，其長期療效已得到證實。有研究推薦對AHI>15次/h，以及具有嗜睡、認知障礙、情緒障礙、失眠或并存疾病(如高血壓、缺血性心臟病、腦卒中)的患者行CPAP治療，旨在改善患者癥狀和睡眠結(jié)構(gòu)，降低AHI水平[34]。研究表明，CPAP治療可改善REM-OSAHS患者功能預(yù)后，包括歐洲卒中量表評分、疲勞及抑郁癥狀，可顯著改善REM-OSAHS患者的主觀嗜睡和睡眠相關(guān)生活質(zhì)量，也可對REM-OSAHS患者的日間區(qū)域腦血流量變化起部分逆轉(zhuǎn)作用，輕度REM-OSAHS也能受益于治療，從而減輕大腦損害[3，3536]。

CPAP治療的耐受性和依從性是臨床治療中主要的限制因素。在選擇長期CPAP治療的患者中，只有40%～60%具有耐受性，鼻塞、干燥和口罩不適等均可導(dǎo)致CPAP耐受性差，通過改良設(shè)備、加強護理等措施提高患者舒適度及滿意度，是減少CPAP耐受性限制的可行策略[37]。同樣，REM-OSAHS患者在大部分睡眠期疾病嚴重程度較低，難以堅持治療；患者夜間覺醒導(dǎo)致呼吸事件分布不均引起CPAP壓力波動影響治療延續(xù)性等均可導(dǎo)致CPAP依從性低[9]。研究表明，REM-OSAHS患者對CPAP治療的依從性是改善其臨床癥狀和預(yù)后(主觀嗜睡、歐洲卒中量表評分等)的重要因素[3，38]。REM-OSAHS是患者退出CPAP治療的惟一獨立影響因素[39]。因此，在REM-OSAHS患者的管理中提高CPAP治療依從性尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，年齡增加是CPAP治療依從性改善的惟一獨立變量[3]。CPAP治療開始時采用動作療法或短期內(nèi)使用非苯二氮卓類催眠藥物可增加夜間CPAP治療依從性[40]。此外，使用其他增加依從性的技術(shù)如遠程醫(yī)療或遠程監(jiān)測反饋也可提高患者依從性[3]?？傊?，REM-OSAHS的CPAP治療需要有針對性的強化干預(yù)并增強患者治療依從性。

2.2 REM-OSAHS的替代治療

既往研究表明，采用替代治療對于CPAP使用不足而未有效治療的REM-OSAHS患者在減輕心血管和代謝不良結(jié)局方面具有重要臨床意義[41]。在這種背景下，替代治療對于REM-OSAHS患者必不可少。首先，推薦患者要改變的生活方式包括：管理體質(zhì)量、避免服用具有上呼吸道松弛功能的藥物或物質(zhì)(如苯二氮卓類藥物、麻醉劑和乙醇)，識別昏睡駕駛的風(fēng)險并盡早尋求干預(yù)。研究表明，相比單純CPAP治療，聯(lián)合生活方式管理可改善患者的胰島素敏感度及血清甘油三酯水平[42]。其次，拒絕或無法接受CPAP治療的患者，應(yīng)考慮個體化方案，即根據(jù)患者的阻塞性質(zhì)、特異度因素和個人偏好選擇替代療法——口腔矯治器、體位治療(避免仰臥位睡眠姿勢)、睡眠時刺激舌下神經(jīng)或者手術(shù)矯正咽部等。有學(xué)者指出REM-OSAHS與NREM-OSAHS具有不同的潛在發(fā)病機制，可針對REM-OSAHS的病理生理異常方面提供特定治療[43]。例如，對口腔矯治器無反應(yīng)的REM-OSAHS患者，可接受改善被動解剖結(jié)構(gòu)的輔助治療，如避免仰臥位睡眠姿勢[44]。此外，藥物療法可針對這種異質(zhì)性疾病的某種特定機制，以一種易于應(yīng)用且具有吸引力的方法進行治療。一項薈萃分析表明，雖然目前尚無臨床研究證據(jù)推薦任何藥物治療OSAHS，但OSAHS領(lǐng)域具有大量潛在藥物靶點，如抗抑郁藥物可改變上呼吸道肌張力，藥物組合可同時改善多種病理異常[45]。因此，REM-OSAHS藥物治療的前景仍然廣闊。綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的個體情況、可用的診斷工具、可獲得的治療方案和資源最終做出與患者最佳匹配的治療策略。

3 結(jié)語

REM-OSAHS在臨床和社區(qū)人群中普遍存在，因此，其較NREM-OSAHS可能具有更大的心腦血管風(fēng)險和不良代謝結(jié)局，啟示今后在睡眠醫(yī)學(xué)常規(guī)臨床實踐中，不僅要重視AHI指標(biāo)，還應(yīng)重視REM-AHI指標(biāo)。然而，REM-OSAHS的診斷尚未達成共識，盡管PSG包含許多有價值的生理學(xué)特征參數(shù)，但其中大部分信息并未常規(guī)用于患者診斷、治療和預(yù)后。除AHI指標(biāo)外，SpO2、心率、覺醒及肢體運動事件等參數(shù)值得考慮。此外，REM-OSAHS患者的有效治療方案有待進一步研究，相關(guān)研究不足之處包括單中心、小樣本量、缺乏社區(qū)人群、缺乏隨機對照試驗以及治療依從性和隨訪欠佳等。

目前已有的研究結(jié)果對診治REM-OSAHS提供了一些建議：①由于AHI指標(biāo)在一定程度上脫離了OSAHS的病理生理學(xué)和臨床表現(xiàn)，所以使用AHI指標(biāo)對患者進行分類和指導(dǎo)治療存在局限性，而個體病理生理學(xué)數(shù)據(jù)可能更有助于指導(dǎo)患者個體化治療；②了解患者REM-OSAHS表型及其對合并癥的不良影響可能同樣影響這些合并癥的治療策略；③新的治療方法可能需要針對REM睡眠和NREM睡眠的不同機制，且應(yīng)考慮性別差異；④關(guān)于輕度REM-OSAHS結(jié)局的研究文獻很少，只有理解REM-OSAHS和NREM-OSAHS對機體整體健康的特殊影響，才能確定輕度患者是否應(yīng)該得到治療；⑤REM-OSAHS患者多發(fā)展出臨床癥狀后才被診斷為OSAHS，年輕人出現(xiàn)臨床癥狀之前，采取經(jīng)濟有效的篩查策略也值得考慮。雖然REM-OSAHS具體病理生理基礎(chǔ)和長期可能的臨床后果及轉(zhuǎn)歸尚在探索中，但是已知的REM-OSAHS獨特的臨床特征與健康相關(guān)危害表明REM-OSAHS很有可能是一種需要長期監(jiān)測和管理的慢性疾病。未來不僅需要縱向研究探索REM-OSAHS的自然史，還需要更全面、大樣本量的隨機對照試驗來說明REM-OSAHS的新診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床相關(guān)性以及CPAP治療和替代療法的有效性。