毛姍姍

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（浙江杭州 310052）

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，5qSMA為最常見類型，因位于染色體5q的運動神經(jīng)元存活基因（survival motor neuron，SMN）1缺失/變異導(dǎo)致SMN 蛋白缺乏致病[1]，歐美國家新生兒發(fā)病率為1/10000，中國人群變異攜帶率約1/42[2-3]。根據(jù)起病年齡和最大運動里程碑，臨床分為0型（常于出生1月內(nèi)死亡）、1型、2型、3型和4型，其中前四型在兒童期起病，但無論哪一型，患者均表現(xiàn)為進行性肌萎縮與肌無力，并常伴有呼吸、消化、營養(yǎng)、骨骼等多系統(tǒng)器官損害[4]，生存質(zhì)量極低，自然病程下1型患者更常因呼吸并發(fā)癥于2歲內(nèi)死亡[5-6]。作為一種嚴(yán)重的致殘、致死性疾病，SMA于 2018年被納入國家《第一批罕見病目錄》。

欣喜的是，在經(jīng)歷經(jīng)驗醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)到如今正式進入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，以SMA為代表的諸多罕見病治療正發(fā)生著日新月異的變化，不再無藥可治。受益于國家政策、醫(yī)學(xué)團隊、社會公眾等對罕見病群體的高度關(guān)注，近兩年中國SMA診治更是經(jīng)歷了一個又一個具有歷史意義的重要里程碑。藥物治療時代，SMA疾病診治與管理朝著專業(yè)化和規(guī)范化穩(wěn)步、快速發(fā)展。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展給SMA的藥物治療帶來前所未有的進展

關(guān)于SMA 藥物治療學(xué)的發(fā)展，可追溯至 1995年SMA 致病基因的發(fā)現(xiàn)與定位，法國的研究團隊首次報道SMA 致病基因是位于染色體5 q 13 上的SMN 1，致病機制為SMN 1基因發(fā)生了致病性突變（包括純合缺失或復(fù)合雜合突變）導(dǎo)致體內(nèi)SMN 蛋白的水平不足[1,7]。同源基因SMN2是主要異常剪接發(fā)生基因，與SMN1僅存在5個堿基差異，但其轉(zhuǎn)錄mRNA 中近90%的轉(zhuǎn)錄本缺少外顯子7，所翻譯的SMN蛋白為非全長不穩(wěn)定蛋白，無法發(fā)揮正常生理功能而導(dǎo)致發(fā)病[1]。2000年，中國臺灣成功建立首個SMA 轉(zhuǎn)基因小鼠模型，為針對SMA 致病原因的治療藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。2016 年全球首個5 q SMA治療藥物諾西那生鈉注射液獲得美國食品藥物管理局（FDA）上市批準(zhǔn)，標(biāo)志著SMA 正式進入了疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）時代。在這之后的5 年間，針對SMN的靶向治療藥物不斷獲得突破，先后有針對SMN 2剪接修正以及SMN 1基因替代藥物問世，以及其他非SMN靶向藥物研發(fā)，藥物治療學(xué)時代SMA的治療機遇不斷涌現(xiàn)。

截至目前，全球已有3種DMT藥物獲批用于臨床，均為SMN靶向藥物[8-9]。

1.1 諾西那生

諾西那生是一種反義寡核苷酸類藥物（ASO），通過鞘內(nèi)注射給藥，主要作用靶點為SMN2基因premRNA內(nèi)含子7中的ISS-N1位點，諾西那生通過與該位點靶向特異性結(jié)合促進SMN 2基因mRNA 轉(zhuǎn)錄本外顯子7 的保留，從而提高全長功能性SMN蛋白生成以治療5 q SMA。數(shù)項關(guān)鍵性臨床研究（ENDEAR、CHERISH、NURTURE）證實諾西那生治療可以顯著提高SMA 1 型患者的無事件生存與總生存時間，長期治療可以實現(xiàn)部分1 型患者達到自然病史中無法達到最大運動能力，同時可以改善或穩(wěn)定所有臨床分型以及廣泛年齡段SMA 患者的運動、呼吸等重要功能，而癥狀前治療更可以使可能發(fā)展為1 型或2 型的SMA 患兒幾乎達到與正常兒童相似的運動發(fā)育水平[10-11]，改變SMA 的疾病自然進程。迄今為止國外關(guān)于諾西那生治療SMA的真實世界研究數(shù)據(jù)不斷增多，在一定程度上補充反映了關(guān)鍵臨床研究的治療獲益，同時也在積累與回答臨床實踐遇到的各種問題，以指導(dǎo)更佳的臨床應(yīng)用。2019 年2月，諾西那生鈉注射液在國內(nèi)獲批，開啟國內(nèi) SMA精準(zhǔn)治療的新紀(jì)元，截至2021 年11月，全國共有300 余例患者接受治療，臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)正在不斷積累中。DMT 藥物在國內(nèi)的上市促成了中國SMA 發(fā)展之路上另一重要里程碑，即2019年4 月中國 SMA 診治中心聯(lián)盟成立，來自15 個省份的25家醫(yī)院成為第一批成員單位。截止2021年，聯(lián)盟成員單位共計63 家，覆蓋全國25 省份。通過聯(lián)盟平臺搭建全國SMA 診療協(xié)作網(wǎng)，國內(nèi)已建立多家高水平的SMA 診治中心，為全國SMA 患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。2021 年12 月，諾西那生鈉注射液正式納入國家醫(yī)保目錄，使該藥的可及性大大提高。

1.2 利司撲蘭

利司撲蘭是一種口服小分子SMN 2mRNA 剪接修飾劑，2020 年 8 月獲美國FDA 上市批準(zhǔn)，用于治療2 個月及以上SMA 患者。利司撲蘭主要作用于SMN 2前體mRNA 外顯子7 以及內(nèi)含子7 中的兩個結(jié)合位點，促進SMN 2基因包含外顯子7 的全長mRNA 表達，從而增加全長功能性SMN 蛋白生成。進行中的FISH系列臨床研究（RAINBOWFISH、FIREFISH、SUNFISH、JEWELFISH）顯示，利司撲蘭可顯著提高1型SMA患者的生存率，改善或穩(wěn)定1、2、3 型SMA患者運動功能[12-13]，提升生活質(zhì)量。2021 年6 月，利司撲蘭口服溶液用散在中國獲批上市，截止12月，全國約90例患者正在接受該藥治療，臨床療效觀察有待持續(xù)積累。

1.3 Zolgensma

Zolgensma是一種SMN1靶向基因替代療法，通過靜脈注射自身互補腺相關(guān)病毒9(scAAV9)將功能性SMN拷貝導(dǎo)入患者細胞以替代缺失或缺陷SMN1基因，從而增加正常SMN 蛋白生成[1,14]，該藥已于2019年5月后陸續(xù)在美國、日本、歐盟等多處獲批上市，但中國尚未獲批。相關(guān)主要臨床研究顯示，與自然病史組對比，Zolgensma 治療可以有效改善SMA患者生存率與相關(guān)機體功能[15]。目前該藥在美國的適應(yīng)癥為2 歲以內(nèi)SMA 患者，全球范圍內(nèi)針對2 歲以上SMA患者的相關(guān)臨床研究正在進行中。

2 多學(xué)科團隊綜合管理是SMA藥物治療的基石

DMT藥物的問世給SMA 的精準(zhǔn)治療帶來突破性進展，大量臨床研究與真實世界報告顯示，藥物治療可使患者獲得不同程度運動功能與呼吸功能獲益。然而，有藥可治的今天，SMA始終需要以患者為中心的多學(xué)科團隊（multi-disciplinary team，MDT）綜合管理[16]。

眾所周知，SMA 是一種由SMN 蛋白水平異常降低引起的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者的起病年齡、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后各不相同，臨床特點具有高度異質(zhì)性。除肌肉無力與萎縮進行性加重外，在一系列動物模型和SMA 患者中，還可觀察到心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多組織臟器病理性或功能性改變[4]。正因SMA 患者的臨床癥狀與病情進展各有不同，臨床診療和疾病管理方式也會有所差異。此外，SMA 患者往往合并其他組織臟器的功能障礙，治療過程中需要涉及不同?？漆t(yī)護團隊，如何更好地踐行多學(xué)科綜合管理就顯得尤為重要。

事實上，在疾病被首次描述之后的近百年時間，由于缺乏有效的藥物以及干預(yù)的手段，臨床上SMA一直以姑息治療或癥狀控制為主。2007年國際首個SMA標(biāo)準(zhǔn)化管理專家共識發(fā)布，強調(diào)MDT是SMA治療核心，因疾病的復(fù)雜性、漸進性及涉及多器官組織的功能衰退，臨床上需要包括神經(jīng)內(nèi)科、骨科、呼吸內(nèi)科、消化內(nèi)科、臨床營養(yǎng)科、重癥醫(yī)學(xué)科、康復(fù)科等多專業(yè)醫(yī)師共同參與SMA 疾病管理[17]。該共識于2018年更新后再次發(fā)布，新增更多臨床相關(guān)專業(yè)團隊，如遺傳學(xué)、心理干預(yù)、整形外科、作業(yè)治療等，其核心依然是強調(diào)以神經(jīng)內(nèi)科為主導(dǎo)的MDT，貫穿疾病診斷、治療與全程管理[16]。神經(jīng)內(nèi)科發(fā)起并組建MDT，主導(dǎo)溝通、交流以及協(xié)調(diào)MDT，明確疾病診斷后與患者家庭充分溝通，使其了解疾病過程、分型、預(yù)后及治療方案，并對患者進行多器官系統(tǒng)評估，制定相應(yīng)的個體化治療措施。給予多學(xué)科綜合管理同時，神經(jīng)內(nèi)科更應(yīng)向家長充分提供藥物治療相關(guān)信息，并給予精準(zhǔn)的遺傳學(xué)咨詢與指導(dǎo)。

2019年發(fā)表的脊髓性肌萎縮癥多學(xué)科管理專家共識，對SMA的標(biāo)準(zhǔn)化治療和個體化管理有了新的定義，全文以MDT 為出發(fā)點對SMA 疾病診治與管理進行了深入探討，強調(diào)了全面開展MDT 在SMA臨床實踐中的應(yīng)用和價值[18]。MDT 是SMA 臨床管理的關(guān)鍵因素，更是SMA藥物治療的基石?；诩膊〉膫€體異質(zhì)性，MDT 可根據(jù)多學(xué)科評估結(jié)果為SMA患者提供個性化治療和管理方案，監(jiān)測多系統(tǒng)進展，改善多系統(tǒng)損害，持續(xù)給予前瞻性臨床策略，全方位提高SMA 的診療質(zhì)量。2019 年中國SMA 診治中心聯(lián)盟成立也帶動了國內(nèi)多家診治中心成立專業(yè)化MDT團隊，并開展多學(xué)科聯(lián)合門診，為患者提供一站式、多層次、個體化的多學(xué)科綜合管理。因此，無論患者是否接受藥物治療，MDT 對改善SMA 患者結(jié)局非常重要。當(dāng)藥物尚不可及的時候，MDT可為藥物治療提供基礎(chǔ)支持，維持身體狀況，為將來用藥奠定基礎(chǔ)；當(dāng)有藥可醫(yī)后，MDT更可協(xié)助藥物治療實現(xiàn)最佳療效。通過多學(xué)科合作、融合和不斷自我提升，SMA 的MDT 團隊建設(shè)也將豐富各個醫(yī)療角色的跨學(xué)科協(xié)作經(jīng)驗和知識，提高SMA疾病診治水平。

3 全生命周期疾病需實現(xiàn)SMA的全病程管理

在疾病發(fā)現(xiàn)的歷史上，SMA曾被多位專家認(rèn)定為不同疾病各自命名。1891 年，奧地利神經(jīng)病學(xué)家Guido Werdnig 首次從臨床角度描述了兩個嬰兒兄弟的SMA，從1893 年到1900 年，德國神經(jīng)病學(xué)家Johan Hoffmann描述了另外7例SMA病例，最終臨床命名SMA 1型，即Werdnig-Hoffmann病[19]。1956年，SMA 的一種臨床較輕表型（患者具有保持站立和行走的能力，并且具有更長存活期）被Wohlfart、Fez和Eliasson正式描述，然后Kugelberg和Welander進行了更詳細地描述，由此產(chǎn)生了SMA 3 型，命名為Kugelberg-Welander病[19]。1964年，英國神經(jīng)學(xué)病家Victor Dubowitz描述了12例SMA患者，這些患者幾乎沒有急劇進展，在嬰兒期就開始發(fā)?。?1 例患者在18月齡之前），并存活到童年和青春期。后來證實，此為SMA 2型，也稱為Dubowitz病[19]。經(jīng)過不斷的臨床實踐與科學(xué)研究，最終，這三種疾病被證實為同一種疾病表現(xiàn)的不同臨床分型[1,8,19]。SMA 可以在宮內(nèi)發(fā)病，也可以在嬰兒期和兒童期起病，甚至還有成人期起病的4 型，但無論哪一型，一旦確診，疾病將伴隨終生。因此，SMA 是一種全生命周期疾病，全生命周期疾病必定需要實現(xiàn)疾病的全病程管理，建立從早期識別、精準(zhǔn)診治到長程管理的全病程診療生態(tài)環(huán)境，以真正提升SMA患者與家庭的生活質(zhì)量。

首先，SMA的早期識別需依賴于對SMA一系列獨特體征和癥狀的快速識別，如松軟兒、運動發(fā)育遲緩且智力正常等征象，遺憾的是，國內(nèi)外SMA 診斷延遲現(xiàn)象均十分普遍，患者確診往往需要輾轉(zhuǎn)數(shù)月甚至數(shù)年，經(jīng)歷至少3名?？漆t(yī)師的轉(zhuǎn)診[20-21]。因此，藥物治療時代更應(yīng)加強培訓(xùn)基層兒科醫(yī)師早期識別該疾病。其次，疑似SMA患者應(yīng)參照脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識[22]，盡快給予規(guī)范精準(zhǔn)的遺傳學(xué)檢測以縮短診斷時間窗。在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上，盡早給予DMT是改變SMA患者疾病進程的關(guān)鍵所在；與此同時，高質(zhì)量的MDT需全程參與。最后，患者主動積極參與的良好依從性將為SMA 全病程管理的實現(xiàn)奠定堅實基礎(chǔ)，多學(xué)科團隊針對該群體進行全程關(guān)懷就顯得尤為重要。SMA不止是一個醫(yī)學(xué)問題，更是一個社會問題，實現(xiàn)SMA的早診斷、可治療、有關(guān)懷與能負(fù)擔(dān)同樣也是實現(xiàn)《健康中國2030規(guī)劃綱要》目標(biāo)所需。2022 年1 月1 日，隨著諾西那生鈉注射液國家醫(yī)保政策正式落地，中國SMA診療正式宣布進入醫(yī)保時代。

4 藥物治療時代SMA診治展望與挑戰(zhàn)

經(jīng)過100 多年的不斷探索研究，SMA 的臨床管理獲得了突破性進展，從疾病本質(zhì)的認(rèn)識，多學(xué)科管理觀念的確立到當(dāng)下藥物治療時代來臨，SMA疾病研究的百年軌跡充分顯示了臨床醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及治療學(xué)的完美銜接與相互促進，成為當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的典型案例。當(dāng)然，SMA 診治相關(guān)研究目前只是取得了階段性成果，隨著藥物使用日趨普及，以及疾病新臨床表型的不斷發(fā)現(xiàn)，SMA研究領(lǐng)域存在未來展望，但也存在許多挑戰(zhàn)。

①針對基因型與表型的不一致，在疾病發(fā)病發(fā)展機制方面，仍需進一步闡明SMA發(fā)病的細胞學(xué)及相關(guān)分子機制，除SMN基因以外，尚有哪些重要的調(diào)控基因與分子對疾病產(chǎn)生重要作用，各基因及分子間的時空網(wǎng)絡(luò)關(guān)系如何。②關(guān)于SMN蛋白的深入研究，包括蛋白的確切功能，臨床可用檢測方法，不同器官組織對SMN蛋白的依賴性如何。③在生物標(biāo)志物探索方面，除SMN2拷貝數(shù)、電生理指標(biāo)、腦脊液磷酸化神經(jīng)絲蛋白、影像學(xué)指標(biāo)等外，臨床仍需開發(fā)更精準(zhǔn)客觀、均一性強、可反映藥物療效以及疾病預(yù)后預(yù)測的相關(guān)生物標(biāo)志物，并建立多維度、多因素的分析模型，從而更好地指導(dǎo)臨床實踐。④個體化治療目標(biāo)的設(shè)定與患者期望值的平衡。DMT藥物的不斷可及，使得更多SMA 患者有藥可治，如何設(shè)定個體化治療目標(biāo)，并與患者期望值達成最佳平衡，已然成為藥物治療時代的一大挑戰(zhàn)，而伴隨藥物治療出現(xiàn)的新疾病表型及當(dāng)前疾病分型定義修正很可能進一步給目前的臨床診治帶來新問題。⑤中國本土的大樣本真實世界隊列研究。目前SMA的流行病學(xué)、自然病史、治療學(xué)等相關(guān)研究大多來自國外研究成果，隨著我國SMA 的MDT 診治水平提升及DMT藥物普及，我們期待更多中國數(shù)據(jù)與中國聲音為國內(nèi)SMA診治臨床實踐提供重要參考依據(jù)。⑥多靶點聯(lián)合治療探索。雖然現(xiàn)有上市DMT藥物均為SMN依賴療法，但國內(nèi)外眾多非SMN通路的新治療靶點正在不斷涌現(xiàn)，如增強肌肉功能、增強神經(jīng)肌肉接頭功能、針對正性或負(fù)性調(diào)節(jié)因子的治療、神經(jīng)保護、神經(jīng)再生等等，為使患者臨床獲益最大化，未來SMA 的個體化治療將有望走向針對不同機制的多靶點聯(lián)合干預(yù)模式。⑦新生兒篩查何時開展。目前普遍觀點認(rèn)為SMA越早治療臨床獲益越大，有藥可治的今天，普及SMA的癥狀前篩查將具有非常重要的現(xiàn)實意義。目前世界上已有多個國家和地區(qū)將SMA疾病篩查納入到新生兒遺傳病檢測范圍內(nèi)，相信隨著我國相關(guān)制度的不斷完善，SMA的新生兒篩查將有望早日實現(xiàn)。⑧攜帶者的孕前產(chǎn)前篩查何時普及。面對1/42的高致病基因攜帶率，實現(xiàn)SMA的出生缺陷精準(zhǔn)防控必定需要孕前產(chǎn)前攜帶者篩查的全面開展，現(xiàn)有遺傳學(xué)檢測方法是否已完全覆蓋所有基因變異。SMA是否已全面實現(xiàn)早期、快速、精準(zhǔn)診斷。

誠然，對于SMA，仍有很多問題需要解答，新的問題也在不斷涌現(xiàn)，縱觀整個疾病百余年的發(fā)展歷程，毋庸置疑如今我們正處在一個最好的時期，作為醫(yī)者我們將肩負(fù)醫(yī)治患者及探索科學(xué)的雙重責(zé)任，道阻且長，行則將至，中國的SMA診治之路一定美好可期。