王晶，金凈進(jìn)，付偉

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，男，53歲，身高175 cm，體質(zhì)量72 kg。因“上腹部疼痛2 d”，于2020年10月29日至外院就診，肝膽胰脾B超示輕度脂肪肝、雙腎小結(jié)石、左腎囊腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染，抑酶、鎮(zhèn)痛及補(bǔ)液等對(duì)癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。2020年10月31日，患者為求進(jìn)一步診治，遂來我院就診。醫(yī)院門診部以“急性胰腺炎”收入膽胰外科。患者自訴既往高血壓、高血糖、高脂血癥，病史5年，無心臟病等疾病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、傳染病史，否認(rèn)藥物過敏史；起病以來，精神一般，未進(jìn)食，睡眠尚可，大小便正常，體力較前下降，體質(zhì)量無明顯改變。

入院體檢：全身皮膚、鞏膜輕黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，全腹輕壓痛，肝、脾肋下未及，Murphy征(-)，腹水征(-)，腸鳴音弱，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。

入院診斷，①胃炎：患者腹痛的性質(zhì)可多變，疼痛可呈間斷發(fā)作。有自行服“胃藥”緩解病史，予以解痙護(hù)胃治療往往有效。體檢無明顯右上腹壓痛，可存在劍突下壓痛。行胃鏡檢查可明確診斷。②急性闌尾炎：病史常表現(xiàn)為特征性的“轉(zhuǎn)移性右下腹痛”。由陣發(fā)性疼痛逐漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性疼痛，可伴有陣發(fā)性加劇。右下腹麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛典型，可伴有明顯的消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等。

入院以來給予三磷酸腺苷二鈉氯化鎂+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，qd；甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液200 mL，靜脈滴注，qd；醋酸奧曲肽注射液0.1 mg，單獨(dú)皮下注射，tid；蘭索拉唑注射液30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，bid；醋酸鈉林格注射液500 mL，靜脈滴注，qd；聚明膠肽注射液250 mL，靜脈滴注，qd。

2020年11 月4日，治療同前，患者未訴特別不適，大小便正常。當(dāng)日上午10：00，行磁共振-膽道成像(MRCP)(平掃+水成像)檢查和冠狀動(dòng)脈CT造影檢查，給予低分子肝素鈉(商品名：希弗全，阿爾法西格瑪股份有限公司，批號(hào)：22770)注射液4.25 kU，單獨(dú)皮下注射，bid。2020年11月8日，患者訴全身皮膚起紅疹，皮膚瘙癢，大小便正常。體檢：體溫36.4 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸17次·min-1，血壓117/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮膚發(fā)紅伴紅疹、鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音，腹平軟，右上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常，其他無特殊。醫(yī)囑除低分子肝素鈉外停用所有靜脈藥物，并口服氯雷他定片抗過敏治療。2020年11月9日，紅疹瘙癢等未見好轉(zhuǎn)，擴(kuò)散至全身軀干、大腿處，請(qǐng)變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生會(huì)診。皮膚科會(huì)診意見：①同意膽胰外科目前診治；建議停用可疑致敏藥物低分子肝素鈉“希弗全”；②建議加用糖皮質(zhì)激素(注射用地塞米松磷酸鈉10 mg，iv)，待皮疹消退好轉(zhuǎn)后，逐漸減量停藥；③0.9%氯化鈉注射液 250 mL+維生素C注射液2000 mg +葡萄糖酸鈣注射液10 mL(iv，qd)；④0.9%氯化鈉注射液 250 mL+復(fù)方甘草酸苷注射液40 mL(iv，qd)；⑤依巴斯汀片10 mg(po，qd)；⑥魚爐洗劑(外用，tid)。2020年11月14日，患者神清、休息可，皮膚紅疹瘙癢較前期好轉(zhuǎn)，大小便正常，其他無特殊，繼續(xù)觀察患者情況，對(duì)癥治療。2020年11月18日，患者紅疹消退，皮膚發(fā)紅、瘙癢較前減輕?；颊咭蟪鲈海枰赞k理，建議患者出院后繼續(xù)皮膚治療。

2 討論

肝素是一種廣泛應(yīng)用的抗凝劑，主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓[1]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素，分子量為4000～6000，具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血少、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)[2]，故臨床廣泛用于治療不穩(wěn)定型心絞痛[3-5]、深靜脈血栓[6-7]、進(jìn)行性腦梗死[8]，以及在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中減少動(dòng)脈損傷部位和因手術(shù)器械造成的血栓形成[9-10]。在臨床實(shí)踐中低分子肝素所致最主要的藥物不良反應(yīng)是血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)損傷，其皮膚相關(guān)藥物不良反應(yīng)較少，因而臨床在此方面的關(guān)注度較低。

本例不良反應(yīng)較大可能是由皮下注射低分子肝素所致。原因如下：①患者既往無過敏史，皮下注射低分子肝素鈉后4 d出現(xiàn)皮膚起紅疹、瘙癢等癥狀，5 d后擴(kuò)大至全身，查看該藥品說明書有導(dǎo)致皮疹的不良反應(yīng)，既往也有低分子肝素引起遲發(fā)型藥物變態(tài)反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]。②應(yīng)用低分子肝素前后，其他用藥未發(fā)生改變，2020年11月8日，停用除低分子肝素外的其他所有靜脈注射藥物，癥狀未見好轉(zhuǎn)。2020年11月9日，停用低分子肝素，給予抗過敏治療，1周后癥狀好轉(zhuǎn)出院?；颊咦⑸涞头肿痈嗡厍皼]有瘙癢等不適，排除其他藥物所致不適。結(jié)合不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間，患者注射低分子肝素后出現(xiàn)皮疹瘙癢，停用低分子肝素后癥狀好轉(zhuǎn)。根據(jù)2005年版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)管辦法》因果判定進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，顯示皮疹瘙癢可能是由注射低分子肝素所致，與前述評(píng)價(jià)結(jié)果一致。

王華光等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在使用低分子肝素以后，男性(69.74%)發(fā)生不良反應(yīng)的概率明顯高于女性(30.26%)，且>65歲老人為高發(fā)人群。WHITE等[12]報(bào)道3例患者在使用低分子肝素后出現(xiàn)這種罕見的Ⅳ型超敏反應(yīng)的病例，其發(fā)生的機(jī)制可能是低分子肝素中低致敏性碳水化合物和一種真皮蛋白結(jié)合所致[14]。但低分子肝素鈉(商品名：希弗全)說明書卻表明其“罕見皮膚和全身過敏反應(yīng)”。因此推測(cè)此不良反應(yīng)的發(fā)生率可能被低估，低估的原因可能與此類不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間有關(guān)。王華光等[13]報(bào)道低分子肝素在給藥后幾小時(shí)至幾天都可能出現(xiàn)皮疹等過敏癥狀。因此，醫(yī)務(wù)人員在使用低分子肝素時(shí)應(yīng)高度警惕，即使在當(dāng)時(shí)未發(fā)生過敏，但由于存在遲發(fā)型過敏的可能，在實(shí)際臨床工作中，對(duì)有變態(tài)反應(yīng)史患者，尤其是老年男性患者，應(yīng)慎用低分子肝素，或提前做皮下刺激實(shí)驗(yàn)，一旦發(fā)現(xiàn)紅疹瘙癢等，無論有無全身癥狀，均應(yīng)立即停用低分子肝素類藥物，并作好抗過敏治療，提高用藥安全意識(shí)，減少患者痛苦。