胡琪，胡佳強(qiáng)，朱寶強(qiáng)，龍恩武，3，邊原，3，童榮生，3

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610054；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，瀘州 646000；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

運(yùn)動(dòng)性哮喘(exercise-induced asthma，EIA)是指在劇烈運(yùn)動(dòng)后發(fā)生的一過(guò)性支氣管痙攣和氣道阻力增加，并出現(xiàn)咳嗽、氣喘、胸悶等臨床癥狀，屬于特殊哮喘類型[1-2]。運(yùn)動(dòng)性支氣管收縮(exercise-induced broncho-constriction，EIB)指運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的急性氣道狹窄，通常定義為第1秒用力呼氣容積(FEV1)比運(yùn)動(dòng)前減少10%[3]。EIA、EIB?；煜褂?，為避免爭(zhēng)議，許多專家主張使用EIB替代EIA[4-5]。在運(yùn)動(dòng)員群體中，運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致喘息發(fā)作或肺功能減低的主要因素[6]。2021年全球哮喘倡議(Global Initiative for Asthma，GINA)指出，運(yùn)動(dòng)員，特別是精英運(yùn)動(dòng)員EIB的患病率遠(yuǎn)高于普通人群[7]，且與肺功能相關(guān)性較低。參加國(guó)際比賽的運(yùn)動(dòng)員三分之二發(fā)生過(guò)氣道高反應(yīng)性[8]，其中5%～10%運(yùn)動(dòng)員定期接受哮喘治療[9]。對(duì)于運(yùn)動(dòng)員而言，最大限度減少運(yùn)動(dòng)對(duì)氣道功能可能產(chǎn)生的有害影響是實(shí)現(xiàn)最佳成績(jī)的必要條件。因此，加強(qiáng)患者教育，積極預(yù)防和治療EIB具有重要意義[10]。在2022年北京冬季奧林匹克運(yùn)動(dòng)會(huì)(冬奧會(huì))開(kāi)幕之際，筆者在本文對(duì)運(yùn)動(dòng)員發(fā)生EIB的原因展開(kāi)分析并提出相關(guān)防治策略及建議，以期提高對(duì)EIB認(rèn)識(shí)程度及管理水平，為廣泛開(kāi)展冬季冰上運(yùn)動(dòng)提供健康保障。

1 EIB概述

盡管EIB發(fā)病機(jī)制尚未明確，但研究顯示與運(yùn)動(dòng)員口腔通氣負(fù)荷增加(尤其是冷空氣，繞過(guò)鼻腔過(guò)濾器)以及接觸過(guò)敏原和空氣污染物密切相關(guān)[11]。熱量損失學(xué)說(shuō)認(rèn)為運(yùn)動(dòng)過(guò)程中吸入冷空氣，導(dǎo)致氣道冷卻和血管收縮[12]。氣道冷卻可能刺激氣道中的受體，經(jīng)過(guò)反射通路引起支氣管收縮。運(yùn)動(dòng)停止后氣道快速?gòu)?fù)溫，支氣管黏膜反應(yīng)性充血導(dǎo)致水腫和氣道狹窄[13]。滲透壓學(xué)說(shuō)認(rèn)為運(yùn)動(dòng)時(shí)通氣量顯著增加，氣道黏膜表面水分快速蒸發(fā)，黏膜細(xì)胞外液呈高滲狀態(tài)，從而刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥遞質(zhì)，如組胺、半胱氨酰白三烯和前列腺素，最終導(dǎo)致氣道平滑肌收縮和氣道黏膜水腫[14]。研究顯示，越野滑雪運(yùn)動(dòng)員反復(fù)暴露于大量干冷空氣中，可能造成氣道病理?yè)p傷，導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞脫落，且上皮細(xì)胞脫落水平與EIB嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[15]。此外，免疫抑制導(dǎo)致呼吸道感染[16]、副交感神經(jīng)的激活也在EIB發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[17]。

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的喘息在哮喘患者中很常見(jiàn)，預(yù)估40%～90%哮喘患者有運(yùn)動(dòng)誘發(fā)癥狀[18]。大量研究表明運(yùn)動(dòng)員的EIB發(fā)病率比普通人群更高，發(fā)病率為30%～70%[19]，且與從事運(yùn)動(dòng)的種類相關(guān)。參加冰球、北歐兩項(xiàng)、越野滑雪、鐵人三項(xiàng)、騎自行車或劃船等耐力性、力量速度性項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員哮喘以及肺部功能異常情況發(fā)生率較高，而參加摔跤、舉重、拳擊等項(xiàng)目則不易發(fā)生[20]。冷空氣是誘發(fā)EIB的重要危險(xiǎn)因素[21]，因此長(zhǎng)期在寒冷干燥條件下進(jìn)行耐力訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員，尤其是冬季項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員發(fā)生氣道高反應(yīng)性的概率更高[22]。乙酰甲膽堿常用作刺激氣道收縮的試驗(yàn)藥物，在夏季賽事運(yùn)動(dòng)員中乙酰甲膽堿識(shí)別EIB的敏感性為40%，顯著低于冬季賽事運(yùn)動(dòng)員[23]。參與越野滑雪和北歐兩項(xiàng)的運(yùn)動(dòng)員需長(zhǎng)期暴露于室外零度以下寒冷干燥的環(huán)境中，通氣量>100 L·min-1，導(dǎo)致呼吸道損傷和氣道高反應(yīng)性[24]。MANNIX等[25]對(duì)專業(yè)花樣滑冰運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，專業(yè)花樣滑冰運(yùn)動(dòng)員EIB發(fā)病率為35%，高于一般人群和其他類型運(yùn)動(dòng)員。WILBER等[26]研究發(fā)現(xiàn)奧運(yùn)會(huì)短道速滑女性運(yùn)動(dòng)員EIB發(fā)病率甚至高達(dá)50%，可能與大量吸入冷空氣與內(nèi)燃式冰面鋪裝機(jī)產(chǎn)生的臭氧、顆粒物、二氧化硫等有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)參與1976—1996 年夏季奧運(yùn)會(huì)賽事運(yùn)動(dòng)員的調(diào)查表明，4%～15%運(yùn)動(dòng)員出現(xiàn)哮喘癥狀或使用了抗哮喘藥物。一項(xiàng)對(duì)參與1998年美國(guó)冬季奧運(yùn)會(huì)運(yùn)動(dòng)員的調(diào)查顯示，EIB總發(fā)病率為23%，其中EIB發(fā)病率最高的是越野滑雪運(yùn)動(dòng)員(女性57%，男性43%)[26]。TURMEL等[27]對(duì)44名滑雪運(yùn)動(dòng)員和北歐兩項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行篩查研究發(fā)現(xiàn)，50%運(yùn)動(dòng)員有EIB的相關(guān)癥狀。此外，EIB的發(fā)生率與運(yùn)動(dòng)員所屬國(guó)家支氣管哮喘的總體發(fā)病率成正比。SUE-CHU等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，46%挪威滑雪者和51%瑞典滑雪者有喘息和呼吸困難或胸悶相關(guān)的EIB癥狀。

EIB可能造成運(yùn)動(dòng)員最大攝氧量下降，呼吸道氣流受限，呼吸肌耗氧量增加，呼吸困難與主觀疲勞感等[29]，不僅損害運(yùn)動(dòng)員健康，降低運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致死亡。據(jù)報(bào)道部分運(yùn)動(dòng)員因突發(fā)EIB與奧運(yùn)金牌失之交臂[30]。BECKER等[31]對(duì)1993—2000年美國(guó)261例運(yùn)動(dòng)猝死案例調(diào)查，發(fā)現(xiàn)61例死于運(yùn)動(dòng)引起的哮喘。故運(yùn)動(dòng)員更應(yīng)注重EIB的檢測(cè)，及早診斷，加強(qiáng)患者教育，定期隨訪，防止病情惡化。

2 EIB防治策略及建議

GINA提出的哮喘有效治療目標(biāo)：①實(shí)現(xiàn)和維持癥狀控制；②預(yù)防病情惡化；③維持呼吸功能接近正常；④維持日?；顒?dòng)，包括體育鍛煉。EIB可通過(guò)藥物手段和非藥物手段進(jìn)行預(yù)防和治療，以降低高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)員的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.1藥物治療 服用藥物是EIB的主要治療手段。藥物治療的主要目標(biāo)是控制哮喘癥狀，減少氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，維持正常肺功能，防止病情惡化，同時(shí)盡量減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[32]。雖然有多種藥物治療方案，但沒(méi)有任何單一或聯(lián)合治療方案能完全解決EIB。EIB主要治療藥物包括短效β2-受體激動(dòng)劑(short acting beta agonist，SABA)、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(long acting beta agonist，LABA)、吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists，LTRA)等。然而部分EIB治療藥物被列入世界反興奮劑機(jī)構(gòu)(World Anti-Doping Agency，WADA)禁用清單中[33]，如所有選擇性和非選擇性β2-激動(dòng)劑均屬于興奮劑。這些限制之所以存在，是因?yàn)棣?-激動(dòng)劑的超治療應(yīng)用具有合成代謝和提高運(yùn)動(dòng)員成績(jī)以及潛在的不良反應(yīng)[34]。為保證運(yùn)動(dòng)員的傷病得到及時(shí)安全的治療，同時(shí)保障運(yùn)動(dòng)員公平參與體育運(yùn)動(dòng)的權(quán)利，WADA相繼制定治療用藥豁免指南(Therapeutic Use Exemptions Guidelines)及批準(zhǔn)程序的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)動(dòng)員在合理醫(yī)療需求下，可以提出治療用藥豁免(therapeutic use exemptions，TUE)[35]。

2.1.1TUE TUE是指運(yùn)動(dòng)員因治療目的確需使用興奮劑目錄中規(guī)定的禁用物質(zhì)或方法時(shí)，依照規(guī)定提出申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后予以使用。TUE是反興奮劑工作的重要組成部分，也是國(guó)內(nèi)外體育運(yùn)動(dòng)中保證運(yùn)動(dòng)員安全用藥的通行做法。TUE一方面有利于運(yùn)動(dòng)員的傷病得到及時(shí)安全的治療，保障運(yùn)動(dòng)員公平參與體育運(yùn)動(dòng)的權(quán)利；另一方面也體現(xiàn)對(duì)運(yùn)動(dòng)員生命健康的高度重視，通過(guò)嚴(yán)格的審批程序，嚴(yán)格管理運(yùn)動(dòng)員安全用藥。一項(xiàng)于2020年5月發(fā)表在《英國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志》的研究表明，取得TUE的運(yùn)動(dòng)員與贏得奧運(yùn)會(huì)獎(jiǎng)牌間無(wú)實(shí)際聯(lián)系[36]。值得強(qiáng)調(diào)的是，明確WADA允許的現(xiàn)行反興奮劑法規(guī)，對(duì)避免TUE被濫用或擔(dān)心服用興奮劑而放棄相關(guān)藥物治療從而威脅生命健康具有重要意義。

2.1.2治療藥物 SABA是預(yù)防和治療EIB的一線藥物，主要激動(dòng)氣道平滑肌表面的β2-受體，從而擴(kuò)張支氣管，代表藥物有沙丁胺醇。運(yùn)動(dòng)前15 min 使用SABA，可獲得較好臨床效果[37-38]。ANDERSON等[39]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，SABA可有效改善EIB患者癥狀。然而長(zhǎng)期使用SABA，可因β2-受體下調(diào)(受體密度降低和受體與β2-受體激劑的親和力降低)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生耐受。因此可根據(jù)需要，將SABA與LTRA等聯(lián)合使用。LABA的作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，單獨(dú)使用增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議作為單一療法使用。與SABA一樣，LABA也可產(chǎn)生耐受性?？稍谛┝縄CS不能有效控制哮喘時(shí)，與ICS聯(lián)合使用。2021年《運(yùn)動(dòng)員治療用藥豁免管理辦法》[40]規(guī)定：①所有選擇性和非選擇性β2-激動(dòng)劑，包括其全部相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體均禁止使用。②所有β2-受體激動(dòng)劑禁止口服或靜脈注射。③允許運(yùn)動(dòng)員吸入使用沙丁胺醇(24 h內(nèi)最大使用劑量不超過(guò)1600 μg，任意12 h不超過(guò)600 μg)、福莫特羅(24 h內(nèi)攝入劑量不超過(guò)54 μg)、沙美特羅(24 h內(nèi)不超過(guò)200 μg)、維蘭特羅(vilanterol)(24 h內(nèi)不超過(guò)25 μg)。④若尿中沙丁胺醇濃度超過(guò)1000 ng·mL-1，或福莫特羅濃度超過(guò)40 ng·mL-1，則說(shuō)明該藥物并非用于治療目的。除非該運(yùn)動(dòng)員通過(guò)受控的藥動(dòng)學(xué)研究，證明此異常結(jié)果是由治療性吸入最大劑量藥物所致，否則該尿樣將視為陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果。⑤此外，對(duì)于福莫特羅、沙丁胺醇等，除非運(yùn)動(dòng)員已經(jīng)獲得這類物質(zhì)以及利尿藥或掩蔽劑的TUE批準(zhǔn)，否則運(yùn)動(dòng)員在任何時(shí)間或比賽時(shí)期檢查的樣本中發(fā)現(xiàn)任何劑量的閾值物質(zhì)與利尿劑或掩蔽劑同時(shí)存在時(shí)，興奮劑檢測(cè)結(jié)果將被視為陽(yáng)性。目前沒(méi)有確鑿的證據(jù)表明TUE允許的哮喘治療劑量可以提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)[41]。

ICS可減輕哮喘癥狀，包括夜間癥狀，改善肺功能和生活質(zhì)量，抑制氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，從而改善病情惡化的嚴(yán)重程度和降低死亡率。因此ICS也被推薦為EIB運(yùn)動(dòng)員的一線治療藥物。ICS具有劑量和時(shí)間依賴性效應(yīng)，具體治療效果可能需要2～4周才能顯現(xiàn)，至少在治療8周后才能達(dá)到預(yù)期最佳效果[42]。WADA明確規(guī)定所有糖皮質(zhì)激素比賽時(shí)期禁止口服、注射或直腸給藥，比賽期外不禁用。值得注意的是，口服給藥途徑還包括口腔黏膜、口頰、牙齦和舌下給藥。比賽時(shí)期不禁止其他給藥途徑(包括吸入和局部給藥：牙科髓腔內(nèi)給藥、皮膚給藥、鼻內(nèi)給藥、眼科給藥)。HOSHINO等[43]報(bào)告，ICS對(duì)大多數(shù)運(yùn)動(dòng)員的哮喘有效。單獨(dú)ICS反應(yīng)不佳的EIB運(yùn)動(dòng)員改用ICS/LABA組合制劑時(shí)通常會(huì)取得良好療效[44]。對(duì)于運(yùn)動(dòng)員，尤其是精英運(yùn)動(dòng)員，建議使用ICS控制器進(jìn)行藥物治療，而非ICS/LABA組合吸入器，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用β2-激動(dòng)劑可能會(huì)產(chǎn)生耐受。耐受性的產(chǎn)生縮短了藥物在運(yùn)動(dòng)和比賽期間對(duì)支氣管的保護(hù)持續(xù)時(shí)間，并導(dǎo)致恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)。

LTRA(如孟魯司特)可作為補(bǔ)充療法，每天服用，或在運(yùn)動(dòng)前1～2 h服用。盡管LTRA不如β2-受體激動(dòng)劑有效[45]，但長(zhǎng)期使用不會(huì)產(chǎn)生耐受性，且WADA不禁止使用LTRA。在一項(xiàng)較大的研究中，孟魯司特對(duì)110例成人EIB患者在12周內(nèi)表現(xiàn)出積極作用[46]。值得注意的是，2020年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)針對(duì)孟魯司特可能出現(xiàn)嚴(yán)重精神健康副作用(風(fēng)險(xiǎn)可能包括產(chǎn)生自殺的想法或行為)，發(fā)出黑框警告。因此，需對(duì)LTRA的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)有足夠、合理的認(rèn)知，避免藥物濫用。

2.2EIB的非藥物治療 對(duì)于參賽運(yùn)動(dòng)員來(lái)說(shuō)，進(jìn)行部分藥物治療，國(guó)際級(jí)比賽運(yùn)動(dòng)員應(yīng)向其所屬的國(guó)際體育單項(xiàng)聯(lián)合會(huì)提交TUE的相關(guān)申請(qǐng)；而非國(guó)際級(jí)比賽運(yùn)動(dòng)員則應(yīng)向其國(guó)家反興奮劑組織申請(qǐng)TUE[47]。由于TUE申請(qǐng)需要經(jīng)過(guò)治療用藥豁免委員會(huì)(Therapeutic Use Exemptions Committee，TUEC)專家組的審核，需要通過(guò)復(fù)雜的程序，且藥物作用可能會(huì)對(duì)參賽運(yùn)動(dòng)員的狀態(tài)造成一定影響。非藥物治療成為了預(yù)防和控制EIB不可或缺的手段。目前EIB的非藥物治療可分為改善環(huán)境條件、熱身鍛煉以及合理營(yíng)養(yǎng)膳食3個(gè)方面。

改善環(huán)境條件：①空氣加溫加濕，在一些與冷空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸的運(yùn)動(dòng)(如花樣滑冰、越野滑雪、冰球等[48])中，運(yùn)動(dòng)員在比賽中會(huì)吸入大量的冷空氣導(dǎo)致氣道水分流失，從而導(dǎo)致氣道表面滲透壓改變，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)釋放[49]。SUE-CHU等[24]對(duì)25名競(jìng)爭(zhēng)性越野滑雪運(yùn)動(dòng)員(年齡16～20歲，平均年齡18歲，治療期10～32周，平均治療期22周)展開(kāi)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示布地奈德對(duì)“滑雪性哮喘”無(wú)明顯有益作用，并建議重視冷環(huán)境對(duì)氣道的壓力。因此，可在人為可控的條件下，對(duì)場(chǎng)地進(jìn)行加溫加濕處理，保證運(yùn)動(dòng)員在比賽過(guò)程中吸入空氣的溫度和水分能夠抵消和控制氣道的水分流失。②佩戴面罩，經(jīng)鼻吸氣。鼻腔可被認(rèn)為是呼吸道天然的加溫加濕器，通過(guò)鼻腔呼吸，可以避免嘴巴呼吸造成的氣道快速干燥的現(xiàn)象。此外，通過(guò)在寒冷環(huán)境中佩戴面罩，可以起到一定的作用，但可能會(huì)影響運(yùn)動(dòng)員在比賽中的發(fā)揮，實(shí)際應(yīng)用性不強(qiáng)。③避免接觸過(guò)敏原如污染物、刺激物等，如部分運(yùn)動(dòng)員存在花粉過(guò)敏的癥狀；長(zhǎng)期暴露于氯的環(huán)境中，特別是在室內(nèi)游泳池環(huán)境中，已被證明會(huì)對(duì)氣道健康產(chǎn)生不利影響[6]。因此，比賽中應(yīng)保持賽場(chǎng)環(huán)境的潔凈。

熱身鍛煉：許多運(yùn)動(dòng)員教練提倡將熱身運(yùn)動(dòng)作為一種觸發(fā)不應(yīng)期的方法[50]，即熱身運(yùn)動(dòng)后的一段時(shí)間后，可明顯減少運(yùn)動(dòng)員經(jīng)刺激發(fā)生EIB的可能性，可能是由于兒茶酚胺的消耗、前列腺素循環(huán)增加或肥大細(xì)胞的脫粒[51]。因此，建議運(yùn)動(dòng)員在進(jìn)行高耐力運(yùn)動(dòng)前，可進(jìn)行適當(dāng)?shù)臒嵘磉\(yùn)動(dòng)，將運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度逐漸增加而非直接進(jìn)行高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，預(yù)防EIB的發(fā)生。

合理營(yíng)養(yǎng)膳食：強(qiáng)耐力運(yùn)動(dòng)員通過(guò)調(diào)整日常膳食，合理補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)劑可有效降低EIB的發(fā)作頻率及癥狀的嚴(yán)重程度[52]。①低鹽飲食，一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，高鹽飲食可加劇EIA患者運(yùn)動(dòng)后的氣道功能下降情況[53]，可能是由于高鹽飲食攝入，很大程度增加氣道阻力[54]。運(yùn)動(dòng)員通過(guò)調(diào)節(jié)自身飲食結(jié)構(gòu)，保證每日鹽攝入量<1500 mg，進(jìn)行預(yù)防和治療。②攝入抗氧化食品，目前已有學(xué)者提出活性氧和活性氮可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞活化，增加黏液分泌，并增加高反應(yīng)性，以上影響都會(huì)導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞損傷和氣道炎癥[55]。因此在日常生活中攝入富含維生素C的新鮮蔬果[56]或使用抗氧化劑可有效抑制以上連鎖反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防EIB的目的。③合理補(bǔ)充魚油，魚油中富含ω-3系多不飽和脂肪酸，可降低高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)過(guò)后體內(nèi)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β的水平，減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的活性氧的生成，對(duì)預(yù)防和改善EIB具有一定療效[57]。

3 結(jié)束語(yǔ)

定期篩查和合理治療EIB，可保障運(yùn)動(dòng)員參賽且不會(huì)對(duì)其競(jìng)技表現(xiàn)產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，應(yīng)根據(jù)不同的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，就哮喘癥狀以及氣道高反應(yīng)性進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。尤其是需長(zhǎng)期暴露于冷環(huán)境的冬季耐力性項(xiàng)目的EIB運(yùn)動(dòng)員，需要采取積極措施做好氣道防護(hù)。服用藥物是EIB的主要治療手段，同時(shí)也應(yīng)考慮非藥物治療方案的潛在益處。