宗詠花，劉銅華

1西藏藏醫(yī)藥大學(xué)，西藏 拉薩 850000；2北京中醫(yī)藥大學(xué)

二十五味珊瑚是藏醫(yī)名貴珍寶藥品，成方于公元十八世紀(jì)，轉(zhuǎn)載于迷旁·朗杰加措編撰的《集藥離樂庫》，至今已有1200多年的臨床應(yīng)用實(shí)踐歷史，1997年被國家衛(wèi)生部列為中藥保護(hù)品種，目前被2020年版《中華人民共和國藥典》收錄。二十五味珊瑚丸由珊瑚、珍珠、青金石、珍珠母、訶子、廣木香、紅花、丁香、沉香等25味組成，具有安神鎮(zhèn)靜、活血祛瘀、行氣止痛作用，能使血脈通暢，調(diào)節(jié)人體陰陽，祛風(fēng)除濕、驅(qū)散外邪。臨床主要用于藏醫(yī)體系的“白脈病”范疇，包括各種頭痛、神志不清、血壓不調(diào)、癲癇、抽搐、身體麻木僵硬等腦血管系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

珊瑚七十味丸是三大名貴藏藥之一，最早記載于藏醫(yī)名著《四部醫(yī)典》。珊瑚七十味丸由珊瑚、珍珠、瑪瑙、當(dāng)歸、藏黨參、紅景天、雪蓮花、余甘子、藏紅花、黃精、牛黃、麝香等70味組成，具有鎮(zhèn)心、安神、定驚、調(diào)血等功效，主要用于腦卒中、冠心病、高血壓、肢體癱瘓、小兒麻痹、癲癇等，尤其是對大腦神經(jīng)和心臟疾病有特殊療效。

鑒于二十五味珊瑚丸和珊瑚七十味丸均為以珊瑚為主要藥材的成方藥，在藥物組成方面有相似之處，均有不同程度重金屬，臨床也多用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，本文通過比較其化學(xué)成分、藥理藥效和臨床療效研究文獻(xiàn)，為二十五味珊瑚丸和珊瑚七十味丸的現(xiàn)代研究提供思路。

1 化學(xué)成分研究

1.1 二十五味珊瑚丸化學(xué)成分研究二十五味珊瑚丸作為復(fù)方藥，藥材種類多，成分復(fù)雜，目前已采用多種技術(shù)對其成分進(jìn)行了全方位系統(tǒng)分析。如應(yīng)用高效液相色譜法測定西紅花中的西紅花苷Ⅰ和Ⅱ、羥基紅花黃花素A、藏菖蒲中β-細(xì)辛醚和α-細(xì)辛醚、馬兜鈴酸A含量以及烏頭堿含量［1-5］，陳燕等［6］分別用高效液相色譜法和硫氰酸鹽法測定了酯型生物堿和硫化汞含量。其中，應(yīng)旭輝［7］對二十五味珊瑚丸全方成分進(jìn)行了系統(tǒng)分析，建立了二十五味珊瑚丸水溶性和醇溶性有機(jī)小分子指紋圖譜，采用HPLC柱前衍生化法對二十五味珊瑚丸中氨基酸類成分進(jìn)行了分析，用HPLC-ELSD方法分析全方游離糖和水解總糖含量，測定了果糖和葡萄糖含量；用氣相色譜-質(zhì)譜法鑒定了全方中揮發(fā)性成分。此外，劉蘭、張勇倉等［8-10］通過原子吸收光譜法對二十五味珊瑚丸中重金屬進(jìn)行了定性定量分析，發(fā)現(xiàn)不同廠家的二十五味珊瑚丸中Cu、Pb、Cd、As、Hg、Fe、Zn含量不同，并參照我國《藥用植物及制劑進(jìn)出口綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》重金屬限量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)不同廠家的二十五味珊瑚丸中Cu含量均未超出限量，而Cd、Hg含量均超出限量。王勇等［11］采用激光誘導(dǎo)擊穿光譜技術(shù)對二十五味珊瑚丸中金屬成分鈣、鈉、鉀、鎂等進(jìn)行了定性分析。

1.2 珊瑚七十味丸的化學(xué)成分研究只開展了金屬成分的研究，張勇倉等［12］采用濃硝酸-高氯酸消解珊瑚七十味丸樣品，應(yīng)用原子吸收分光光度法測定其中銅、鉛、鎘、砷、汞5種重金屬含量，結(jié)果6個(gè)批次珊瑚七十味丸樣品中銅和砷皆未超標(biāo)，鎘和汞全部超標(biāo)。此外，巴桑央宗［13］對珊瑚七十味丸處方中當(dāng)歸進(jìn)行了薄層色譜定性鑒別。

1.3 二十五味珊瑚丸與珊瑚七十味丸的化學(xué)成分研究對比與二十五味珊瑚丸相比，珊瑚七十味丸化學(xué)成分研究報(bào)道較少，未見其動物藥、植物藥和礦物藥中化學(xué)成分的研究報(bào)道，可能與其在組方中的種類復(fù)雜、含量低有關(guān)，但因其處方保密很大程度阻礙了其化學(xué)成分的研究。已有研究顯示二十五味珊瑚丸和珊瑚七十味丸均不同程度含有銅、鉛、鎘、砷、汞等重金屬元素，而且不同廠家不同批次的樣品中重金屬含量出現(xiàn)了較大差異，并存在不同程度的超標(biāo)，可知目前關(guān)于二十五味珊瑚丸和珊瑚七十味丸中重金屬含量的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)并未有效建立，這也使得二者的重金屬問題較為嚴(yán)重。

2 藥理研究

2.1 毒理研究由于二十五味珊瑚丸和珊瑚七十味丸中均含有不同程度的重金屬，而這些重金屬元素可對神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、心血管、消化系統(tǒng)及腎臟等造成損傷。李敏等［14-15］對二十五味珊瑚丸進(jìn)行長期毒性實(shí)驗(yàn)，觀察銅、汞、鉛在大鼠體內(nèi)的分布及蓄積情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)二十五味珊瑚丸灌胃3個(gè)月的大鼠，汞在其腎臟和肝臟可能存在一定蓄積，鉛在心臟可能存在一定蓄積，但其生物學(xué)意義尚需進(jìn)一步研究。劉鳳玲等［16］選用小鼠和大鼠對二十五味珊瑚丸進(jìn)行急性毒理學(xué)研究，結(jié)果提示二十五味珊瑚丸無明顯急性毒性反應(yīng)，其給小鼠和大鼠灌服的最大耐受量均為44.7 g/kg。用大鼠進(jìn)行二十五味珊瑚丸的亞急性毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不同劑量30天連續(xù)給藥可引起毒性反應(yīng)，對大鼠的免疫功能及肝、肺、腎臟組織造成不同程度影響和損傷，主要毒性靶器官為肝、腎、肺，并呈現(xiàn)一定劑量依賴性，提示二十五珊瑚丸不宜長期大量服用［16］。

目前，關(guān)于二十五味珊瑚丸毒理學(xué)研究僅有3篇文獻(xiàn)，關(guān)于珊瑚七十味丸的臨床安全評價(jià)及毒理學(xué)研究未見報(bào)道。藏醫(yī)藥尚需借助動物毒性實(shí)驗(yàn)，研究重金屬元素在機(jī)體內(nèi)的代謝分布，從而為藏藥的安全性提供理論依據(jù)，使其在臨床被合理、安全使用。

2.2 藥理機(jī)制

2.2.1 二十五味珊瑚丸藥理作用應(yīng)旭輝等［17］通過建立體外神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，虛擬篩選結(jié)果顯示塔拉烏頭胺、去氧烏頭堿、β-細(xì)辛醚、木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯為二十五味珊瑚丸的主要藥效成分。血清藥物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)入血含量高且能入腦的主要成分有羥基紅花黃色素A、塔拉烏頭胺、展花烏頭寧、14-乙酰氧基塔拉烏頭胺、去氧烏頭堿、滇烏頭堿、甘草酸和β-細(xì)辛醚，血清中未直接檢測到木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯的原型藥物，肝和腎組織中檢測到少量木香烴內(nèi)酯，血漿、腦和其他組織中檢測到了他們的代謝產(chǎn)物，說明他們本身可被吸收入血。而在二十五味珊瑚丸的主要藥效成分中，β-細(xì)辛醚可通過抑制HMG-CoA還原酶降低血中低密度脂蛋白，從而有效減少血管壁上的血脂沉積，降低血栓和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，β-細(xì)辛醚還具有內(nèi)皮依賴性超級化因子介導(dǎo)的冠脈血管擴(kuò)張作用［18］；木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯通過升高血漿中高密度脂蛋白降低低密度脂蛋白，增加纖維蛋白溶解，從而起到一定降血脂和抗血小板凝聚作用［19］。甘草酸也可通過誘導(dǎo)脂蛋白酯酶表達(dá)起降血脂作用，并通過調(diào)控高密度脂蛋白起抗動脈粥樣硬化的作用［20］。

二十五味珊瑚丸的藥理作用研究主要集中在腦缺血損傷和頭痛的初步機(jī)理探索方面。譚睿等［21-22］發(fā)現(xiàn)在大鼠局灶性腦缺血損傷、小鼠急性血瘀、小鼠記憶獲得型障礙等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校逦锻枧c珊瑚二十沉香丸、如意珍寶丸聯(lián)合用藥均取得了顯著效果。對于D-半乳糖衰老模型大鼠，二十五味珊瑚丸可抑制海馬錐體細(xì)胞的衰老變性和星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)［23］。二十五味珊瑚丸治療腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能與其擴(kuò)血管、促進(jìn)血液流動，抑制氧化應(yīng)激、清除自由基，炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡有關(guān)。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸可能通過干預(yù)炎癥、凋亡、β淀粉樣蛋白的表達(dá)及清除等生物學(xué)功能，多靶點(diǎn)、多組分的協(xié)同作用于預(yù)阿爾茨海默病的進(jìn)程［24］。見表1。

表1 二十五味珊瑚丸藥理學(xué)研究

2.2.2 珊瑚七十味丸的藥理作用關(guān)于珊瑚七十味丸的藥理藥效研究，在知網(wǎng)、維普、萬方等學(xué)術(shù)庫并未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.3 關(guān)于珊瑚七十味丸藥理學(xué)機(jī)制知網(wǎng)及PubMed均未見報(bào)道。

目前，二十五味珊瑚丸現(xiàn)代藥理學(xué)研究主要集中在抗腦缺血及其初步機(jī)理研究方面，且有部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。作為以珊瑚為主的組方藥，兩者都在腦缺血方面有特殊療效，尤其對神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)和疾病的治療具有重要意義，但確切的作用機(jī)制仍需結(jié)合分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

3 臨床研究

3.1 二十五味珊瑚丸的臨床研究主要用于頭痛（偏頭痛、血管神經(jīng)性頭痛、中風(fēng)后頭痛、頑固性頭痛、緊張性頭痛、藏族原發(fā)性頭痛等）［25-28］，如治療偏頭痛時(shí)，對照組進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予二十五味珊瑚丸治療。結(jié)果觀察組總有效率為95.7%（45/47），對照組為77.1%（37/48）。對于中風(fēng)后頭痛，對照組患者給予常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用二十五味珊瑚膠囊，治療組有效率為93.75%，對照組為56.25%。此外，二十五味珊瑚丸對神經(jīng)根型頸椎病、原發(fā)性高血壓、腦缺血損傷（腦梗死、腦缺血后遺癥）、癲癇、血管源性認(rèn)知障礙、多發(fā)性周圍神經(jīng)病等心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有良好效果［29-32］，不良反應(yīng)未見報(bào)道。

3.2 珊瑚七十味珍珠丸的臨床研究賀東輝等［33］采用心衰合劑配合珊瑚七十味丸治療頑固性心衰100例，總有效率達(dá)88%。青拉姆［34］將512例頑固性高血壓患者隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組采取常規(guī)西藥治療，治療組在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上應(yīng)用藏藥珊瑚七十味丸，結(jié)果治療組總有效率為92.6%，對照組為52.7%。臨床珊瑚七十味珍珠丸多于與其他中西藥聯(lián)合使用，其不良反應(yīng)未見報(bào)道。

3.3 二十五味珊瑚丸與珊瑚七十味丸二十五味珊瑚丸與珊瑚七十味丸均用于心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，臨床效果顯著，不良反應(yīng)均未見報(bào)道。但珊瑚七十味丸的臨床研究較少，作為名貴藏藥，珊瑚七十味丸的鎮(zhèn)心、安神、定驚、調(diào)血之功效以及用于腦卒中、冠心病、高血壓、肢體癱瘓、小兒麻痹、癲癇等心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究未見報(bào)道。應(yīng)在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，采用多中心、大樣本、隨機(jī)、對照、雙盲的現(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)研究開展珊瑚七十味丸治療心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效性和作用機(jī)制研究。

4 小結(jié)

目前，二十五味珊瑚丸與珊瑚七十味丸均有藥物中金屬成分的研究報(bào)道，都含有銅、鉛、鎘、砷、汞等元素，兩者不同廠家、不同批次的樣品中金屬含量差別較大，均未形成統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二十五味珊瑚丸由于其組方公開，已進(jìn)行植物藥、礦物藥、動物藥和金屬的化學(xué)成分分析以及血清藥物化學(xué)研究；而珊瑚七十味丸由于為保密處方，對于其植物藥、礦物藥、動物藥的研究尚未見公開報(bào)道。在藥理方面，對二十五味珊瑚丸進(jìn)行了安全性、腦缺血損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥理研究，但作用機(jī)制研究不深入。珊瑚七十味丸現(xiàn)代藥理學(xué)研究相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道少見。在臨床上，兩者均多用于治療心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，此外二十五味珊瑚丸目前還用于頭痛、腦缺血損傷、癲癇等疾病，且多與其他藥物聯(lián)合使用，不良反應(yīng)未見報(bào)道。珊瑚七十味丸臨床療效的相關(guān)報(bào)道少見。

二十五味珊瑚丸和珊瑚七十味丸都有多年臨床應(yīng)用史，但其成分、作用機(jī)理還不明確，生產(chǎn)過程缺乏質(zhì)量可控依據(jù)，嚴(yán)重制約了藏藥的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。藏藥生物活性成分含量一般較其他地區(qū)同種植物高，是現(xiàn)代新藥開發(fā)中重要的天然先導(dǎo)化合物［35］。目前許多藏藥有效成分不明確，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善，與國內(nèi)外藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究差距較大。因此，需要對傳統(tǒng)藏藥進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)研究，制定科學(xué)的多元化可控指標(biāo)，對促進(jìn)藏藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化及開發(fā)利用具有重要意義。