許 慧 曹守沛

相關(guān)調(diào)查表示，中國(guó)目前約有高血壓病患者2.7億，2015年的中國(guó)高血壓病調(diào)查18歲及以上居民高血壓病患病粗率為27.9%[2]，且高血壓病不僅僅是一種常見的慢性病，也是心腦血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，更是腦卒中發(fā)生的首要危險(xiǎn)影響因素[3]，由此可見控制血壓達(dá)標(biāo)的重要性。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸，是由甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物[1]，早在50年前，Kilmer McCully教授就發(fā)現(xiàn)了血漿和尿液中同型半胱氨酸濃度升高，而血漿中蛋氨酸水平降低的病例，并在尸檢中發(fā)現(xiàn)，由于同型半胱氨酸水平升高，許多組織器官的中、小動(dòng)脈內(nèi)出現(xiàn)了動(dòng)脈血栓和粥樣硬化[4]，由此引起了大量關(guān)于Hcy與血管內(nèi)皮病理變化的研究，諸多研究表示Hcy與高血壓病有密不可分的關(guān)系[5，6]，但其發(fā)病機(jī)制、因果關(guān)系未得定論，高血壓病近年來(lái)被認(rèn)為是一種慢性低級(jí)別炎癥反應(yīng)，相關(guān)研究表示Hcy在血管內(nèi)皮功能免疫機(jī)制里有重要作用，由此參與了血壓的調(diào)節(jié)過(guò)程。本文主要就Hcy的合成代謝、對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用機(jī)制、中西醫(yī)治療方面進(jìn)行綜述，以期幫助臨床工作者更好地了解高同型半胱氨酸血癥(HHcy)致高血壓病的作用機(jī)制。

1 Hcy的生成 代謝及影響因素

Hcy 是一種在甲硫氨酸(蛋氨酸)代謝過(guò)程中形成的巰基氨基酸，Hcy既是蛋氨酸的底物，又是蛋氨酸的產(chǎn)物，在甲硫氨酸循環(huán)中起關(guān)鍵作用。人體不能從食物中直接獲取Hcy，是通過(guò)由食物攝入的甲硫氨酸在肝、肌肉及其他一些組織脫甲基后生成。在甲硫氨酸腺苷基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲硫氨酸與ATP反應(yīng)，ATP的腺苷轉(zhuǎn)移到甲硫氨酸，生成S腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM的甲基高度活化，可在不同甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下將甲基轉(zhuǎn)移給各種甲基接受體，SAM轉(zhuǎn)出甲基后變成S腺苷同型半胱氨酸(SAH)，SAH被SAH水解酶水解成腺苷和Hcy[7]。

Hcy代謝途徑有：①甲基化途徑：Hcy再甲基化由蛋氨酸合成酶(MS)催化，該酶以維生素B12為輔因子，5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)為甲基供體，甲基從5-MTHF轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸上，形成新的蛋氨酸[8]。甲基化另一條替代途徑，是甲基由甜菜堿提供，在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，Hcy在肝臟細(xì)胞里二次甲基化后生成二甲基甘氨酸和蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫化途徑：即Hcy與絲氨酸的縮合反應(yīng)，Hcy與絲氨酸在關(guān)鍵酶胱硫醚β合成酶(CBS)、輔因子維生素B的共同作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶催化下形成半胱氨酸，另一部分則生成同型絲氨酸，此過(guò)程在生理?xiàng)l件下是不可逆的。③直接進(jìn)入細(xì)胞外液：Hcy 會(huì)被細(xì)胞排出至細(xì)胞外液，參與體循環(huán)。

導(dǎo)致HHcy的因素主要包括：Hcy代謝相關(guān)酶的遺傳異常(如基因突變點(diǎn)T833C及G919A導(dǎo)致的CBS缺乏)、輔助因子(如葉酸、維生素B6、B12)缺乏、蛋氨酸攝取過(guò)量(如過(guò)食肉、魚)、某些疾病(如慢性腎功能衰竭、甲狀腺功能減退)和一些藥物(如用避孕藥、卡馬西平、苯妥英鈉、異煙肼、肼苯達(dá)嗪)的影響[9]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能會(huì)降低Hcy水平，張影[10]發(fā)現(xiàn)雌激素與Hcy呈輕度負(fù)相關(guān)，是H型高血壓病的保護(hù)因素。

2 血管內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力、通透性、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞生長(zhǎng)，在維持血管壁動(dòng)態(tài)平衡方面發(fā)揮重要作用。因此，內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)內(nèi)膜損傷或功能紊亂對(duì)血管的穩(wěn)定性和功能具有重要的不良后果。這種被擾亂的病理過(guò)程，稱為內(nèi)皮功能障礙[11]，也可定義為血管舒張和收縮之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞。血管內(nèi)皮功能障礙，由此直接影響血管收縮舒張，導(dǎo)致血壓升高。

2.1 影響一氧化氮合成有研究表示Hcy主要通過(guò)降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)濃度，影響血管舒張。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放特殊的信號(hào)分子來(lái)維持血管舒張運(yùn)動(dòng)[12]，包括NO和內(nèi)皮細(xì)胞素(ET)。NO是一種極不穩(wěn)定的生物自由基，廣泛分布于生物體內(nèi)各組織中。在血管內(nèi)皮細(xì)胞里產(chǎn)生的一氧化氮?dú)怏w由于其脂溶性，可滲透出細(xì)胞膜，擴(kuò)散到血管平滑肌細(xì)胞，從而松弛血管平滑肌，維持血管張力，擴(kuò)張血管，降低血壓。ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性長(zhǎng)效血管收縮調(diào)節(jié)因子，對(duì)體內(nèi)各臟器血管均有強(qiáng)烈的收縮作用。HHcy可使NO生成減少，ET生成增加，使血管長(zhǎng)期處于收縮狀態(tài)，血管平滑肌長(zhǎng)期痙攣、增生, 小動(dòng)脈管腔阻塞, 導(dǎo)致外周阻力增高, 血壓增高，并且損害內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)，EPCs受損則血管損傷修復(fù)發(fā)生障礙，進(jìn)一步加重血管的損傷，形成惡性循環(huán)[13]。位庚等[14]以大鼠為動(dòng)物模型，通過(guò)在體外用Hcy誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞(RCMECs)，觀察Hcy對(duì)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害作用，發(fā)現(xiàn)Hcy可使RCMECs的一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表達(dá)下調(diào)，抑制eNOS的合成和活性和L-精氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致eNOS的解耦聯(lián)，從而減少NO水平；并能使細(xì)胞內(nèi)皮素-1(ET-1)RNA的表達(dá)增加，打破ET/NO間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，使內(nèi)皮細(xì)胞的舒張和收縮功能發(fā)生障礙。

2.2 影響硫化氫合成硫化氫(H2S)是Hcy與氣體遞質(zhì)的代謝產(chǎn)物，通過(guò)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制HHcy所誘導(dǎo)的心血管損傷。大量研究表明，H2S具有血管舒張作用，通過(guò)超極化細(xì)胞膜舒張血管平滑肌、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性、激活半胱氨酸蛋白酶途徑維持血管結(jié)構(gòu)和功能等途徑，抑制血管重構(gòu)來(lái)控制血壓。H2S主要通過(guò)胱硫γ-裂解酶(CSE)和胱硫醚γ-合成酶(CBS)催化2種物質(zhì)，即Hcy和半胱氨酸，在體內(nèi)生成。其中CSE僅催化半胱氨酸產(chǎn)生H2S，當(dāng)高同型半胱氨酸血癥時(shí)，Hcy與半胱氨酸競(jìng)爭(zhēng)CSE的結(jié)合位點(diǎn)，Hcy增多，則半胱氨酸產(chǎn)生的H2S減少，并且Hcy抑制CSE的活性，故而HHcy會(huì)通過(guò)影響內(nèi)源性H2S生成途徑，來(lái)影響血壓。此外，Hcy可能干擾H2S信號(hào)通路，而H2S信號(hào)通路與NO信號(hào)通路密切相關(guān)，H2S可以促進(jìn)NO的釋放[15]，硫化氫保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷及內(nèi)皮功能障礙。由此可以推出HHCY可通過(guò)影響H2S的合成擾亂血管內(nèi)皮正常舒張運(yùn)動(dòng)。Hcy和H2S的水平是相互調(diào)節(jié)的。易嘉莉等[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)外源性H2S可以改善HHcy誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化，HHcy可能通過(guò)TGF-β1/Smad7信號(hào)通路誘導(dǎo)大鼠心肌發(fā)生纖維化。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，H2S可以通過(guò)硫化蛋白二硫化物異構(gòu)酶(PDI)來(lái)減輕HHcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕心血管損傷。PDI是一種豐富地存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的氧化還原酶，可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的折疊，影響未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(UPR)，從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[17]。

2.3 誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)蓄、蛋白質(zhì)合成、加工、折疊的主要細(xì)胞器。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的合成與新生的蛋白質(zhì)加工的平衡被破壞，未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量蓄積會(huì)產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)[18]。ERS是細(xì)胞的防御機(jī)制，通常情況下，ERS可以成功恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)環(huán)境平衡，但持久或強(qiáng)烈的ERS會(huì)引發(fā)細(xì)胞死亡或凋亡，進(jìn)而損害機(jī)體器官和組織，引起慢性疾病，而高血壓病目前也被認(rèn)為是一種慢性炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的疾病。

蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、ER轉(zhuǎn)膜蛋白激酶1或肌醇需要酶1(IRE1)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)是3種最重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受體蛋白，無(wú)ERS時(shí)，他們與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)處于無(wú)活性狀態(tài)，但ERS時(shí)恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常功能，但過(guò)度的ERS會(huì)引起使GRP78從這3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白解離，導(dǎo)致PERK、IRE1和ATF6的活化,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，激活下游的凋亡信號(hào)分子，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[19]。

Saurabh等[20]研究發(fā)現(xiàn)HHcy通過(guò)異常調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。HHcy可能通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞ERS反應(yīng)，引起JNK[絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途徑之一]活化，影響信號(hào)傳導(dǎo)，改變基因表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[19]。

3 Hcy與高血壓病治療

3.1 西醫(yī)治療西醫(yī)治療上，對(duì)于高血壓病伴HHcy患者，主要目標(biāo)是降低Hcy水平，可通過(guò)補(bǔ)充葉酸、維生素 B12、維生素B6，或者使用含葉酸的高血壓藥固定復(fù)方治療，如依那普利葉酸片[21]。王永堯[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在老年H型高血壓病治療中，應(yīng)用葉酸聯(lián)合維生素B6可以改善患者內(nèi)皮功能,降低心血管事件發(fā)生率。

3.2 中醫(yī)治療高血壓病屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)命名，高血壓病伴HHcy一般稱為H 型高血壓病，中醫(yī)學(xué)將其歸納為“眩暈”“頭痛”等疾病范疇，現(xiàn)今中醫(yī)藥治療H型高血壓病頗具優(yōu)勢(shì)，因其相較西藥治療，結(jié)合中醫(yī)學(xué)“天人合一”的整體觀，治療更具療效。

相關(guān)研究表明黃芪[23]、丹參[24]、山楂[25]、苦碟子[26]等多種中藥及其提取物能影響Hcy代謝，降低血Hcy水平，延緩HHcy誘發(fā)的血管內(nèi)皮損傷，從而達(dá)到降壓作用。張愛鵬等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中藥提取物葛根素可降低血漿中 Hcy 濃度。楊文磊[28]運(yùn)用加味溫膽湯治療痰瘀互結(jié)型H型高血壓病，發(fā)現(xiàn)該療法相比單純西藥治療療效更佳。對(duì)于H型高血壓病的中醫(yī)治療除了常規(guī)口服用藥之外，還有包括耳穴貼壓療法、穴位敷貼法、中藥足浴法、藥枕法、穴位埋線法、針灸法、耳尖放血法、刮痧、推拿法等傳統(tǒng)中醫(yī)特色療法[29]。

4 不足與展望

HHcy致高血壓病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但通過(guò)對(duì)Hcy致高血壓病內(nèi)皮功能障礙作用機(jī)制的文獻(xiàn)總結(jié)，希望未來(lái)可通過(guò)干預(yù)血管內(nèi)皮功能這一途徑防治高血壓病等心腦血管疾病，并且血漿總同型半胱氨酸升高可作為預(yù)測(cè)高血壓病的生物標(biāo)志物，為防治高血壓病提供一條新的方向。如高HHCy不伴高血壓病患者可警惕和預(yù)防高血壓病的發(fā)生，可通過(guò)補(bǔ)充葉酸、維生素B12，降低Hcy 預(yù)防高血壓病。但是相關(guān)研究表示補(bǔ)充維生素B等降Hcy方法未能緩解H型高血壓病的血管情況，需要更多的研究來(lái)確定Hcy是否能降低心血管疾病的發(fā)生概率、延緩血管并發(fā)癥的發(fā)展。