張帥芝，郝翠芳，張慧敏，苑廣慧

子宮內(nèi)膜大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuro‐endocrine carcinoma，LCNEC）是一種極其罕見的具有極強侵襲性的惡性腫瘤。雖然數(shù)據(jù)僅限于病例報告，但預后似乎很差，類似于其他Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。由于該腫瘤的罕見，還未建立標準的治療方法。本研究報告煙臺毓璜頂醫(yī)院（第一作者住院醫(yī)師規(guī)范化培訓單位）1例69歲患有子宮內(nèi)膜LCNEC的婦女，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期為ⅠB期，現(xiàn)報告如下。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，病人對此報告已簽署知情同意書。

1 臨床資料

女，69歲，因絕經(jīng)13年，不規(guī)則陰道流血2個月，2017年5月11日就診于煙臺毓璜頂醫(yī)院婦科門診。病人56歲自然絕經(jīng)，既往“2型糖尿病性腎病”“高血壓3級”“白內(nèi)障”病史，33年前曾行“剖宮產(chǎn)術”，孕1產(chǎn)1（G1P1）。婦科檢查：子宮前位，正常大小。經(jīng)陰道B超提示：宮腔內(nèi)探及3.6 cm×3.0 cm不均質回聲區(qū)并豐富血流信號。后行宮腔鏡檢查提示：子宮內(nèi)膜癌。行分段診刮術，病理提示“（宮腔）中分化子宮內(nèi)膜樣癌”。遂以“子宮內(nèi)膜癌”收入院，進一步行盆腹腔增強磁共振成像（MRI）檢查顯示：子宮內(nèi)見范圍約2.4 cm×3.1 cm×3.1 cm占位，彌散像呈稍高信號影，增強掃描呈輕度不均勻強化。腫瘤標志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）17.02 μg/L、人附睪蛋白（HE4）210 pmol/L。

2 結果

病人于2017年6月6日在全身麻醉下行腹腔鏡筋膜外子宮切除+雙側附件切除術+腹主動脈旁、骶前、盆腔淋巴結清掃術。術中見：子宮前位，略大，左側宮角飽滿，腹主動脈旁可見大小約1.0 cm×0.8 cm腫大淋巴結，余未見明顯異常。術后病理回報：神經(jīng)內(nèi)分泌癌，侵及深肌層，各組淋巴結未見癌轉移。免疫組織化學：突觸素（+）、嗜鉻素A（+）、P16（部分+）、P53（部分+）、Ki-67（80%+）、雌激素受體（ER）（胞質弱+）、孕激素受體（PR）（核弱+1%）、c-erbB-2基因（+1%）、人波形蛋白（部分+）。修正診斷為：子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌，根據(jù)2009年FIGO修訂的手術-病理分期為ⅠB期。術后行依托泊苷+順鉑（EP）（依托泊苷0.1 g，第1～5天+順鉑120 mg，第1天，每21天）方案化療，共化療2周期。后于放療科進行放療（共30次，45 Gy），放療后又繼續(xù)原EP方案化療4周期，末次化療時間為2018年1月20日。該病人隨訪復查至2020年8月6日無復發(fā)轉移征象，已生存了39個月。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要發(fā)生在肺部，但偶爾也可在胃腸道［1］和泌尿生殖道發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床中發(fā)生較少，預后極差［2］。子宮的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按腫瘤分級分為低級別的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（類癌）和高級別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，后者又分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分 泌 癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SC‐NEC）和LCNEC［3］。

到目前為止，已經(jīng)報道了大約90例女性生殖系統(tǒng)SCNEC［2］。Erhan等［4］于2004年首次報道LCNEC發(fā)生在子宮內(nèi)膜。由于LCNEC有時可以與其他組織學類型混合，它們很容易被認為是低分化的子宮內(nèi)膜樣癌而被低估。LCNEC在大體上，典型的表現(xiàn)是局限于子宮內(nèi)膜的息肉狀腫塊。典型的病理特征包括高度稀少的間質、潰瘍、廣泛的腫瘤壞死和小梁狀、器質性、柵欄狀或玫瑰花樣生長［4］。到目前為止全球報道了大約20例子宮內(nèi)膜LCNEC。

在女性生殖系統(tǒng)中原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生率約為2%，最常發(fā)生的部位在宮頸，其次為女性的卵巢，而原發(fā)于子宮內(nèi)膜的神經(jīng)內(nèi)分泌癌是十分少見的惡性程度很高的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，預后很差，其發(fā)生率不足子宮內(nèi)膜癌的1%，LCNEC也最常見于子宮頸［5］。女性生殖系統(tǒng)雖然超過75%的SC‐NEC發(fā)生在宮頸，但宮頸SCNEC不到宮頸癌所有病理類型的3%［6-7］。

有學者推測，神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能起源于一個共同的前體細胞群，因為它與神經(jīng)元有許多共同的抗原［8］。組織學上，子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌常與其他子宮內(nèi)膜惡性腫瘤混合，最常見的是子宮內(nèi)膜腺癌（子宮內(nèi)膜樣癌最常見，其次是漿液性癌）［9］，較少發(fā)生為純組織型。

Stelow等［10］曾對結直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌組織進行免疫組織化學染色，發(fā)現(xiàn)幾乎所有病例的錯配修復蛋白都是完整的，只有1例MLH1缺失。大多數(shù)病例報道集中在SCNEC，迄今為止最大的病例報道中，少數(shù)子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌是小細胞組織型，大部分是大細胞型。Pocrnich等［11］對25例子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人進行分析，18例病人進行了DNA錯配修復蛋白的免疫組織化學染色，其中MLH1/PMS2缺失6例，MSH2/MSH6缺失1例，單純MSH6缺失1例，這8例均不符合阿姆斯特丹標準，他表示子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能與微衛(wèi)星不穩(wěn)定有關。雖然大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為侵襲性，但仍有一部分病人可能獲得5年存活期。與宮頸一樣，子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）可能呈陽性。然而，TTF-1陽性可能沒有宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌常見；在Pocrnich等［11］的研究中，18例神經(jīng)內(nèi)分泌癌中只有1例局部表達TTF-1。且子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌與HPV無關。有研究指出β-catenin的異位核定位可能在神經(jīng)內(nèi)分泌癌的侵襲過程中發(fā)揮作用［12］。

LCNEC被定義為具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)（包括花環(huán)和外周柵欄）的組織學特征的大細胞癌（腫瘤細胞核直徑/小淋巴細胞尺寸比>3），并表達免疫組織化學神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。免疫組織化學是診斷子宮LCNEC最有用的工具。嗜鉻素A和突觸素和CD56染色可證實子宮LCNEC的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。對以往報道的總結表明，3個腫瘤標志物中的兩個可能確認LCNEC的診斷。如果染色清晰，一個陽性反應就足以做出LCNEC的診斷。一些婦科病理學家可能不愿意承認CD56陽性是神經(jīng)內(nèi)分泌分化的診斷［13-14］，CD56是一個特異性的標志物，在僅僅是該標志物呈陽性的情況下，應高度懷疑為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。早期的病例報道表明，NSE可能是一個敏感的標志物，但對診斷可能價值有限［15］。

確定神經(jīng)內(nèi)分泌癌的原發(fā)部位很重要，因為它們的行為和對某些治療的反應因起源部位的不同而不同。雖然現(xiàn)代成像技術可以在大多數(shù)晚期疾病病例中準確地確定起源部位，但在15%～20%的病例中，盡管進行了詳細的放射學評估，但仍無法確定原發(fā)部位。為此，免疫組織化學提供了另一種相對經(jīng)濟有效的策略來嘗試尋找原發(fā)部位［16］。

神經(jīng)內(nèi)分泌癌也可能與副腫瘤綜合征和庫欣綜合征同時發(fā)生［17-18］，還可能發(fā)生包括膜性腎小球腎炎［17］、視網(wǎng)膜病變［19］等。子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一般發(fā)病年齡為60歲左右，它的發(fā)病年齡似乎高于平均年齡為50歲的子宮內(nèi)膜腺癌病人［20］。所有子宮內(nèi)膜LCNEC病人確診時的中位年齡為71歲（年齡范圍為40～88歲）［21］。子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人最常見的癥狀是陰道出血，與其他子宮惡性腫瘤相似，特異性不強。很少有相關的副腫瘤綜合征，如庫欣綜合征、視網(wǎng)膜病變或腎小球病變［17-19，22］。

由于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見，缺乏前瞻性數(shù)據(jù)來指導治療，此類腫瘤尚無標準的治療指南，其治療以傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜癌和小細胞肺癌的治療為基礎，如手術切除、放療、化療等［15，23］。2015年FIGO建議治療以手術為主，術后輔助放化療［24］。除非病人希望保留生育能力，否則子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法是全子宮切除術、雙側輸卵管卵巢切除術加淋巴結評估，并在考慮手術治療后復發(fā)的危險因素的情況下給予輔助治療［25］。研究顯示化療可能會降低病人死亡的風險，而放療的作用并不明顯［26］?？捎糜谏窠?jīng)內(nèi)分泌癌的化療藥物包括依托泊苷和順鉑，還有研究表明，激素治療可能會提高病人生存率［27-28］?；阢K和依托泊苷的化療通常用作輔助治療，由于宮頸和子宮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的數(shù)據(jù)有限，這一數(shù)據(jù)在很大程度上是從肺的SCNEC推斷出來的［29］。以前的報道描述了各種治療方法，包括手術、以鉑為基礎的化療和放射治療［11，30］。雖然有中晚期病人長期生存的報道［11］，但是多數(shù)的子宮內(nèi)膜SCNEC病人都會在確診2年內(nèi)復發(fā)［30］。

在以往關于子宮LCNEC的報道中，采用了輔助化療［31］和/或放療［32］的方案。由于指導子宮或宮頸LCNEC治療的數(shù)據(jù)有限。目前還沒有針對子宮LCNEC的前瞻性試驗。對于這些腫瘤的最佳治療方式還沒有達成共識。與子宮頸的LCNEC一樣，子宮內(nèi)膜的LCNEC需要多模式的治療。大多數(shù)醫(yī)生會傾向于手術，其次是化療、放療或兩者兼而有之。

這些治療方案在一定程度上是基于小細胞肺癌的數(shù)據(jù)，但還沒有進行大型研究或前瞻性臨床試驗來指導子宮內(nèi)膜SCNEC的治療。盡管報道了臨床和病理數(shù)據(jù)，但只有極少的臨床數(shù)據(jù)可用于闡明這種疾病的臨床表現(xiàn)和最佳治療方案，治療策略并沒有標準化，這種腫瘤的治療需要手術和系統(tǒng)的、多模式的治療。特別是腹腔鏡手術，即使是早期子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌，似乎是一個可行的選擇［33-34］。有多中心研究指出，根治性的手術可以改善子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預后。即使在晚期病例中，如果希望達到完全手術，婦產(chǎn)科醫(yī)生也應該考慮根治性手術來改善子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預后［35］。

生長抑素類似物抑制腫瘤生長的作用已經(jīng)在一些動物模型和人類腫瘤細胞系中得到證實，潛在的機制包括抑制參與調節(jié)腫瘤生長的激素的分泌，直接或間接抑制IGF-1，和/或其他促進腫瘤生長的生長因子，抑制血管生成，以及通過特定的生長抑素受體直接抑制腫瘤。1例子宮內(nèi)膜LCNEC的病人，無論在化療以及與奧曲肽聯(lián)合治療的情況下，病情都有進展［32］。但也有奧曲肽治療神經(jīng)內(nèi)分泌癌有效的報道。據(jù)報道，1例復發(fā)性小細胞肺癌合并NE特征，對依托泊苷、順鉑和放療聯(lián)合治療無效，經(jīng)奧曲肽治療后獲得緩解［36］。神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病人預后較差，靶向治療也可能是其一種潛在的治療方法。已經(jīng)有研究者報道了宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的靶向治療研究，包括PD-1、P13以及MEK抑制劑［37-39］，靶向治療研究在子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人中開展可能性不大，因為子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌太過于罕見。有學者表示，子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌的中位生存期和五年生存率分別是17個月和38.3%，而低分化子宮內(nèi)膜樣癌的中位生存期和五年生存率分別是144個月和68.8%，子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生存率明顯低于低分化子宮內(nèi)膜樣癌［35］。值得注意的是，單純的子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌和根據(jù)國際婦產(chǎn)聯(lián)盟分期為晚期（Ⅲ～Ⅳ期）的病人預后明顯更差，且單純型病人預后明顯差于混合型病人，完全手術病人預后明顯好于未手術或不完全手術病人［35］。

子宮內(nèi)膜LCNEC有很強的遠處轉移和快速復發(fā)的傾向。目前尚無子宮LCNEC的預后數(shù)據(jù)。雖然SCNEC最初通常對局部治療有反應，但它更傾向于血源性復發(fā)，導致新的遠處轉移，而不是局部復發(fā)［6］。

一項小型的回顧性研究顯示，宮頸SCNEC估計的3年無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）分別為22%和30%。中位進展時間為9.1個月，疾病程度是唯一有意義的預后因素。在同一項研究中，接受以鉑為基礎的化療的病人的3年無復發(fā)生存率（RFS）和3年OS均為83%［40］。

總之，子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種極其罕見的侵襲性極強的惡性腫瘤，預后很差。常見的病理表現(xiàn)和典型的免疫組化特征（突觸素、嗜鉻素A和CD56）是診斷子宮內(nèi)膜LCNEC的重要依據(jù)。早期的手術治療，術后輔以放化療等的個體化綜合治療，對于神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人的預后具有十分重要的意義。文獻中病例的數(shù)量有限，很難建立子宮內(nèi)膜LCNEC的循證治療方案。由于這種侵襲性惡性腫瘤的罕見，需要更多的數(shù)據(jù)來確定發(fā)病率。臨床醫(yī)生應積極報告任何新發(fā)病例，并可能需要依靠病例報告和回顧來指導治療。