曹先志，谷震

（云南大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

0 引言

CVST是發(fā)病率低、治療難度高的神經(jīng)疾病之一，手術(shù)、創(chuàng)傷、產(chǎn)褥期、口服避孕藥、惡病質(zhì)、感染等多種因素可導(dǎo)致靜脈竇內(nèi)血栓形成[1]。值得一提的是，自新冠肺炎（COVID-19）疫情發(fā)生以來，越來越多的報道指出感染新冠病毒（2019-nCoV）或注射相關(guān)疫苗的人群CVST發(fā)病率高于普通人群[2-4]。CVST的病理生理基礎(chǔ)是血栓形成阻礙了腦靜脈的回流，造成腦靜脈系統(tǒng)的壓力升高而出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的一系列癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)靜脈破裂出血及靜脈性腦梗死，后果嚴(yán)重。因此其治療著力點在于促進靜脈竇再通、恢復(fù)靜脈竇順向血流，從而達到減輕癥狀、改善預(yù)后的治療目的。

1 藥物治療

1.1 藥物抗凝治療

國內(nèi)外專家共識[5-9]均將抗凝治療作為CVST治療的首選，抗凝治療也是CVST綜合治療中最重要的組成部分?？鼓委熤荚谝种蒲ㄟM一步增長，為血管再通創(chuàng)造條件，同時可預(yù)防全身其他部位的靜脈血栓形成，減少發(fā)生肺栓塞等危急重癥的風(fēng)險。早期對于CVST是否應(yīng)該抗凝治療曾存在爭議。因為CVST具有出血轉(zhuǎn)化傾向，有學(xué)者認(rèn)為抗凝治療會增加顱內(nèi)甚至全身出血的風(fēng)險，可能給患者帶來災(zāi)難性后果。然而隨著研究的深入，大量的臨床觀察性研究結(jié)果都提示抗凝治療有利于改善預(yù)后而不會明顯增加出血風(fēng)險、抗凝治療對于CVST患者的獲益大于風(fēng)險。因此，目前已基本達成共識：在無特殊抗凝禁忌證的情況下，主張早期抗凝治療。

CVST抗凝治療臨床最常用肝素或低分子肝素，兩者各具優(yōu)缺點[10,11]。普通肝素半衰期較短，如治療期間遇病情迅速惡化需要開顱手術(shù)治療，及時停用肝素后，活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）能在較短時間內(nèi)恢復(fù)正常，降低開顱手術(shù)大出血的風(fēng)險。但是普通肝素抗凝治療期間需要頻繁采血檢測凝血功能，監(jiān)測APTT值來調(diào)整肝素用量，由此增加了患者的痛苦和醫(yī)護人員負(fù)擔(dān)。而使用低分子肝素抗凝則不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)，減少了患者頻繁采血的痛苦。而且有研究報道低分子肝素抗凝相較于普通肝素抗凝出血風(fēng)險更低[12,13]。但相應(yīng)的由于其半衰期較長，停藥后APTT短期內(nèi)不能恢復(fù)正常，如果患者治療期間病情加重需要急診開顱手術(shù)治療，則增加了手術(shù)風(fēng)險。由此可見，急性期對于抗凝藥物的選擇需要結(jié)合患者病情綜合考慮。若肝素或低分子肝素抗凝治療有效，待患者病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定，可逐漸過渡為口服抗凝藥物治療，目前臨床最常用的口服抗凝藥物為華法林，服藥期間仍需要定期（約5~7天/次）監(jiān)測凝血指標(biāo)，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR（International Normalized Ratio）在2~3之間[14]。新型抗凝藥利伐沙班、達比加群等的臨床運用，彌補了華法林藥物抵抗的不足，減少了頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)的不便，且與其他藥物相互作用較少，但藥物價格方面較華法林高[15-21]。臨床使用中可結(jié)合患者時機病情和需求來合理選擇。服藥期間需要定期行影像學(xué)復(fù)查（一般在抗凝治療3個月、6個月行常規(guī)復(fù)查，推薦增強磁共振靜脈成像CE-MRV或數(shù)字減影血管造影DSA）評估靜脈竇再通情況，根據(jù)情況調(diào)整藥物用量及療程。

1.2 藥物溶栓治療

盡管抗凝治療能夠明顯改善患者預(yù)后，但仍有部分患者單純抗凝治療無效，甚至在抗凝治療期間病情進一步加重。一方面可能是因為血栓累及范圍大致堵塞的靜脈竇不易再通；另一方面是抗凝治療期間可能有血栓繼續(xù)形成[22]。有相關(guān)研究顯示，單純抗凝治療3~6個月的部分或完全再通率約為85%[23-25]。對于急性期（發(fā)病時間≤3天）抗凝治療無效且未合并出血者，聯(lián)合溶栓治療可能提高患者的靜脈竇再通率。溶栓治療根據(jù)給藥方式的不同可分為系統(tǒng)性溶栓以及介入溶栓（將在后續(xù)介入治療部分詳述）。系統(tǒng)性溶栓直接通過周圍靜脈給藥，藥物隨著血液循環(huán)抵達血栓形成處發(fā)揮作用[26]。此方法給藥相對簡便，容易推廣。溶栓藥物有重組組織型纖溶酶原激活物和尿激酶，但藥物使用目前無統(tǒng)一的規(guī)范，較依賴臨床醫(yī)師的經(jīng)驗及對病情的判斷，應(yīng)注重個性化用藥治療。由于是全身用藥，為了提高血栓的局部藥物濃度來保證溶栓效果，溶栓藥物的用量相對較大，相應(yīng)的出血的風(fēng)險就會增大。且如果靜脈竇內(nèi)沒有任何順向血液回流，會大大降低藥物與血栓的接觸面積，導(dǎo)致溶栓效果不佳。鑒于靜脈系統(tǒng)溶栓用藥劑量較難控制、出血風(fēng)險相對較高，目前臨床較少使用，而常用的是介入溶栓。

2 介入治療

2.1 介入溶栓治療

介入溶栓治療是從給藥技術(shù)方面對系統(tǒng)性溶栓治療的改良，包括導(dǎo)管接觸溶栓及經(jīng)頸動脈灌注溶栓。（1）導(dǎo)管接觸溶栓：為了彌補靜脈直接給藥的缺點，可以借助介入操作將微導(dǎo)管頭端置于靜脈竇血栓處，提高局部溶栓藥物的濃度。同時借助導(dǎo)絲引導(dǎo)過程中形成的間隙或細(xì)小通道，可增加血栓與溶栓藥物的接觸面積，使藥物在目標(biāo)血栓局部更直接的發(fā)揮作用，可減少溶栓藥物的使用量，降低出血風(fēng)險[27-29]。（2）頸動脈灌注溶栓：通過頸動脈穿刺置管灌注溶栓藥物的方法。該方法的優(yōu)點是動脈血管順應(yīng)性好、操作較簡單，但此方式在靜脈竇主干無血液回流的情況下，會造成靜脈回流的壓力進一步升高，增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險。因此此法主要用于無顱內(nèi)出血的患者，在確定靜脈竇主干有足夠血液回流的情況下，動脈灌注溶栓能溶解皮質(zhì)靜脈或深靜脈殘余的血栓、改善動靜脈循環(huán)時間[30]。鑒于其療效的不確定性及出血風(fēng)險高，目前此方法臨床運用已很少?？傮w而言，隨著介入機械碎栓及機械取栓技術(shù)的進步，目前單純靜脈竇內(nèi)置管溶栓治療已較少見，其常用于機械碎栓或機械取栓開通堵塞的靜脈竇后溶解殘余血栓。

2.2 機械開通靜脈竇治療

由于CVST早期確診率低，部分患者確診時已失去溶栓治療的機會。對于此類患者，若抗凝治療無效，可選擇行介入治療開通堵塞的靜脈竇，開通靜脈竇的方法是機械碎栓和機械取栓，在實際的開通操作中，兩種方法常常同時運用。

（1）機械碎栓：機械性碎栓是借助機械裝置使血栓松動、破碎，同時配合血栓抽吸裝置將陳舊血栓抽出體外，再輔以少量的溶栓藥物，以此來提高靜脈竇的再通率[31]。目前臨床最常使用的碎栓裝置是球囊，球囊充盈后可使血栓松動、破碎，破碎的血栓可經(jīng)抽吸導(dǎo)管抽出，待靜脈竇開通、正向血流建立，殘余部分血栓再輔以局部溶栓治療和抗凝治療，溶栓藥物與血栓的接觸面積將增加，進一步促進血栓溶解和靜脈竇正向血流的恢復(fù)[32-36]。

（2）機械取栓：是利用特殊取栓裝置直接破碎和抓取血栓。AngioJet導(dǎo)管是最早使用的機械血栓清除導(dǎo)管之一，它利用伯努利效應(yīng)產(chǎn)生負(fù)壓對血栓進行粉碎和抽吸。該導(dǎo)管只適用于靜脈竇內(nèi)比較大的血栓，無法處理皮質(zhì)靜脈內(nèi)小血栓，需聯(lián)合后期的抗凝治療或溶栓治療，才可能達到最佳療效[37-40]。Merci取栓裝置頭端為類似“開瓶鉆樣”的螺旋形裝置，與操作導(dǎo)絲相連，通過旋轉(zhuǎn)導(dǎo)絲可操控螺旋形頭端前進至血栓中，繼而將抓住的血栓緩慢拉回導(dǎo)管中[41]。Penumbra取栓裝置也有被報道用于破碎和抽吸血栓[42,43]，抽吸血栓的同時可將切割導(dǎo)絲或球囊通過導(dǎo)管送入并破碎目標(biāo)血栓、提高取栓效率。Flow Triever系統(tǒng)一般用于肺栓塞的取栓治療，但有個案報道將其運用于CVST的治療[44]，其導(dǎo)管頭端口徑大，通過自膨式鎳鈦合金盤在靜脈竇內(nèi)機械地結(jié)合血栓，導(dǎo)管抽吸時鎳鈦合金盤夾帶這血栓縮回導(dǎo)管內(nèi)將血栓取出。隨著器材的革新及技術(shù)的進步，Solitaire顱內(nèi)取栓支架也被用于機械取栓治療CVST，且根據(jù)大量觀察性研究結(jié)果顯示其安全性和有效性較高[45-53]。Solitaire支架是激光雕刻自膨式支架，其具有閉合網(wǎng)孔大、卷軸重疊設(shè)計，操作性好，可隨靜脈竇大小自由縮放，對靜脈竇壁的損傷小，能夠比較牢固的鉚釘血栓，隨著支架的回撤將血栓拉入中間導(dǎo)管內(nèi)取出。Solitaire支架尾端與推送桿直接相連，在電解脫之前能夠反復(fù)釋放和回收，操作方便，能夠滿足在靜脈竇內(nèi)反復(fù)多次取栓的需要。如果血栓累及較高位置（如上矢狀竇前三分之一），還可以在導(dǎo)管頭端使用球囊提供支撐，輔助中間導(dǎo)管通過迂曲的橫竇、乙狀竇到達上矢狀竇，這有利于為介入器械建立良好的通路，從而提高取栓效率、縮短手術(shù)時間。

需要注意的是，由于靜脈竇壁薄且不規(guī)則，靜脈竇無明顯血液回流之前無完整的路圖引導(dǎo)，介入操作過程中碎栓或取栓裝置有刺破靜脈竇的風(fēng)險，需格外謹(jǐn)慎。對于機械碎栓和機械取栓手術(shù)治療的止點目前并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)在保證安全的前提下盡可能改善靜脈竇的血液回流。如果開通難度較大，不建議過度追求完全再通，使堵塞的靜脈竇有一定程度的順向血液即可，術(shù)后繼續(xù)聯(lián)合抗凝或微導(dǎo)管局部溶栓治療，大部分患者仍能從中獲益。對于不能開通的患者，只能綜合運用其他方法尋求治療。目前除了依靠靜脈竇內(nèi)碎栓、取栓裝置的研發(fā)，手術(shù)技術(shù)上的創(chuàng)新也是提高靜脈竇開通率的關(guān)鍵。

2.3 靜脈竇內(nèi)支架置入

靜脈竇內(nèi)支架置入主要適用于處理經(jīng)過抗凝及其他治療后仍殘留癥狀性靜脈竇狹窄的患者[54]，急性期若其他治療方式無效，仍可考慮行靜脈竇支架置入來建立正向血流[55,56]。由于靜脈竇內(nèi)血流緩慢，易發(fā)生支架內(nèi)血栓，故靜脈竇內(nèi)置入支架后需要長期抗凝來預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。目前認(rèn)為，慢性、局限性 CVST 患者支架置入術(shù)治療的再狹窄率很低。

3 外科開顱手術(shù)治療

曾有行外科手術(shù)取栓或行靜脈竇搭橋治療靜脈竇閉塞的案例[57-59]，但因為傳統(tǒng)外科手術(shù)損傷大，血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展逐漸替代了開顱外科手術(shù)取栓。而對于已經(jīng)發(fā)生腦出血或者嚴(yán)重的腦梗死患者，由于疾病進展過程中腦組織水腫加重，導(dǎo)致顱內(nèi)壓快速持續(xù)升高、腦疝形成風(fēng)險大，需要及時行開顱手術(shù)減壓治療來挽救生命，為后續(xù)治療爭取機會[60-62]。在最近的一項回顧性研究中，7 例重癥CVT患者接受了去骨瓣減壓手術(shù)，其中5例（71.4%）術(shù)后6個月隨訪獲得了良好預(yù)后[63]。如果大的靜脈性梗死病灶導(dǎo)致顯著的顱內(nèi)壓升高，去骨瓣減壓手術(shù)作為一種挽救生命的措施可能是必須的[64]。此外，CVST出血導(dǎo)致大的血腫若伴有進行性嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，也可能需要考慮行外科手術(shù)清除[65]。值得注意的是，若患者事先接受了抗凝治療，短時間內(nèi)凝血功能不能恢復(fù)，這可能會增加開顱手術(shù)的風(fēng)險。術(shù)后若無異常出血增加等特殊情況，約24-48小時可酌情恢復(fù)抗凝治療[66]。

4 總結(jié)與展望

綜上，目前抗凝治療仍是國內(nèi)外公認(rèn)的CVST首選治療方法，也是聯(lián)合其他治療的基礎(chǔ)。藥物溶栓、介入治療及開顱手術(shù)治療均是作為抗凝治療無效、病情持續(xù)進展的患者的補充治療措施。通過目前小樣本病例系列或個案的報道來看，介入治療能及時在一定程度上恢復(fù)靜脈竇的血液回流，對于減輕臨床癥狀、改善預(yù)后具有重要意義。而對介入治療的最佳時機仍待進一步探討。開顱手術(shù)治療雖然常因患者事先接受了抗凝治療而增加了手術(shù)風(fēng)險，但其對于病情進展迅速的重癥CVST患者，具有挽救生命、爭取后續(xù)治療機會的重大意義?？梢灶A(yù)見的是，未來CVST的治療目標(biāo)依然是如何降低重癥患者的致死率、致殘率，而介入治療將是實現(xiàn)該目標(biāo)的重要方法之一。未來CVST的治療將會越來越趨向于個性化、綜合性治療。相信隨著對CVST疾病認(rèn)識和研究的深入、進一步臨床經(jīng)驗的積累，未來CVST的治療將會更加安全有效。