王曉瑜,潘海濤,許尚文
1. 福建醫(yī)科大學(xué) ??偱R床醫(yī)學(xué)院,福建 福州 350025;2. 聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院 放射診斷科,福建 福州 350025;3. 聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院倉(cāng)山院區(qū) 放射科,福建 福州 350002
顳葉癲癇(Temporal Lobe Epilepsy,TLE)是臨床上最常見(jiàn)的難治性癲癇[1],其中致癇灶源于海馬、海馬旁回及杏仁核等內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)者稱為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(Mesial Temporal Lobe Epilepsy,MTLE),以神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征的海馬硬化(Hippocampus Sclerosis,HS)是MTLE 重要的病理基礎(chǔ)。伴海馬硬化性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampus Sclerosis,MTLE-HS)是最常見(jiàn)的癲癇綜合征之一[2],目前其最主要的治療手段之一為神經(jīng)外科手術(shù)[3],而術(shù)前對(duì)致癇灶的精確定位則是手術(shù)成功的關(guān)鍵[4]。常用于HS 診斷的常規(guī)磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)在判斷海馬硬化時(shí)易受到醫(yī)師主觀性影響,且對(duì)于常規(guī)MRI 陰性顳葉癲癇(MRI-negative TLE,TLE-N)[5]診斷較為困難,由此導(dǎo)致的手術(shù)延誤或采用侵入性監(jiān)測(cè)[6]確定致癇灶將增加患者的痛苦與負(fù)擔(dān)。
影像組學(xué)作為近年來(lái)發(fā)展迅速的一項(xiàng)新興的診斷和輔助檢測(cè)技術(shù),于2012 年由Lambin 等[7]首先提出,影像組學(xué)能從醫(yī)學(xué)圖像中挖掘出更多肉眼所無(wú)法觀察到的、能夠反映潛在病理生理的信息[8],可用于輔助診斷MTLE-HS,尤其是TLE-N,為術(shù)前提供影像學(xué)參考依據(jù)。及早診斷HS以及適時(shí)手術(shù)干預(yù)將對(duì)患者有益[9]。本文將對(duì)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇海馬硬化在影像組學(xué)的研究流程與進(jìn)展做一綜述,并討論其未來(lái)的研究方向與挑戰(zhàn)。
數(shù)據(jù)獲取應(yīng)采用高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化成像方案、多中心采集。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟推薦癲癇患者Harness-MRI掃描方案[10]包含了大多數(shù)MR掃描儀上的基本序列,如高分辨率三維T1加權(quán)序列(體素大小1 mm×1 mm×1 mm,用于分析顱腦解剖、形態(tài)學(xué))、高分辨率三維液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(即3D FLAIR序列,體素大小1 mm×1 mm×1 mm,優(yōu)點(diǎn)是對(duì)信號(hào)變化敏感,但其對(duì)檢測(cè)細(xì)微的海馬硬化不敏感)、冠狀位垂直海馬長(zhǎng)軸T2加權(quán)序列(體素大小0.4 mm×0.4 mm×2 mm,無(wú)層間距,用于評(píng)估海馬內(nèi)部結(jié)構(gòu),如CA分區(qū)、齒狀回以及杏仁核和海馬旁回)。標(biāo)準(zhǔn)化成像方案有利于避免不同設(shè)備的成像參數(shù)差異和重建參數(shù)存在的差異,增加了影像組學(xué)研究分析結(jié)果的可靠性[11]。同時(shí)在MRI成像中,幾何變形普遍存在[12],要實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)特征提取的穩(wěn)定性和重復(fù)性以及影像組學(xué)研究的可比性,需對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理,如圖像重采樣、歸一化、降噪和灰度標(biāo)準(zhǔn)化[13],以消除混雜變異,降低對(duì)研究結(jié)果的影響。
海馬區(qū)感興趣區(qū)(Region of Interest,ROI)分割的方法多種多樣,包括手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割以及全自動(dòng)分割。手動(dòng)分割即影像醫(yī)師根據(jù)研究部位的解剖位置進(jìn)行人工手動(dòng)勾畫ROI。由于影像組學(xué)分析通常需要較大樣本量,而手動(dòng)勾畫ROI 耗時(shí)耗力、可重復(fù)性較低,故多采用ROI 半自動(dòng)、自動(dòng)勾畫[14]。半自動(dòng)分割是通過(guò)人工手工勾畫與計(jì)算機(jī)輔助邊緣自動(dòng)檢測(cè)相聯(lián)合以實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的可重復(fù)性分割[15]。常見(jiàn)的海馬體自動(dòng)勾畫方法分為3 類[16]:可變模型方法[17]、基于圖譜配準(zhǔn)的分割方法[18](包括單圖譜配準(zhǔn)法、多圖譜配準(zhǔn)法、概率圖譜配準(zhǔn)法)、基于皮層表面配準(zhǔn)的分割方法[19]。
可變模型方法是先通過(guò)繪制出初始ROI 輪廓,再依據(jù)各種約束條件對(duì)輪廓進(jìn)行多次迭代變形,從而得到最優(yōu)的海馬輪廓。但可變模型方法因其模型訓(xùn)練需要大樣本而受到應(yīng)用限制,如馮琪等[20]應(yīng)用高效的基于學(xué)習(xí)的可變形模型[21]分割出了雙側(cè)海馬結(jié)構(gòu),且建立出一個(gè)聯(lián)合分類和回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)海馬的位置?;趫D譜配準(zhǔn)的分割方法包括單圖譜配準(zhǔn)法、多圖譜配準(zhǔn)法及概率圖譜配準(zhǔn)法。基于圖譜配準(zhǔn)法的效果優(yōu)良與否取決于圖譜的適配性和配準(zhǔn)算法的準(zhǔn)確性。基于皮層表面配準(zhǔn)的分割方法通過(guò)合理的空間先驗(yàn)信息,采用貝葉斯算法,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)海馬體等皮層下結(jié)構(gòu)的分割和勾畫,此算法的精度最高,故其對(duì)圖像質(zhì)量要求亦較高。目前自動(dòng)分割軟件眾多,可供選擇的圖像分割算法也有很多,總體而言選擇圖像分割算法的主要原則是應(yīng)使算法盡可能自動(dòng)化、定量化且易于計(jì)算[22]。
應(yīng)用影像組學(xué)分析軟件對(duì)ROI 進(jìn)行計(jì)算分析,提取出大量影像組學(xué)特征,包括直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征、鄰域灰度差矩陣特征、灰度相關(guān)矩陣特征等,可從不同角度描述海馬微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、變化程度和紋理粗細(xì)度等信息。這些特征可分為無(wú)關(guān)特征、弱相關(guān)且冗余特征、弱相關(guān)非冗余特征、強(qiáng)相關(guān)特征四種[23]。特征選擇方法的基本原理是通過(guò)某種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)篩選出能使分類器或者模型預(yù)測(cè)精確度升高或者不變的特征子集。由于大量特征之間存在冗余性,為避免數(shù)據(jù)過(guò)度擬合[24],需要對(duì)特征進(jìn)行特征選擇和降維[25],以獲得魯棒性較好的分析結(jié)果。常用的圖像特征選擇和降維方法包括Pearson 相關(guān)分析、最小冗余最大相關(guān)算法、Lasso 回歸、分層聚類分析、主成分分析法等。最終應(yīng)選取可重復(fù)性好、冗余性小、相關(guān)性強(qiáng)的特征[26],并需確保特征的穩(wěn)定性和再現(xiàn)性。
影像組學(xué)成功的關(guān)鍵因素之一為穩(wěn)定、準(zhǔn)確、高效的影像組學(xué)模型建立。目前神經(jīng)系統(tǒng)常用的影像組學(xué)建模方法有Logistic 回歸模型、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)(Support Vector Machines,SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析、留-法交叉驗(yàn)證等[27],其中Logistic 回歸模型是最受歡迎且常用的監(jiān)督分類器。建模分析過(guò)程需要先加載訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù),而后使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建所需的模型(分類或預(yù)測(cè)模型)。模型的主要量化評(píng)估方法為受試者工作特征(Receiver Operating Characteristic,ROC)曲線分析,用曲線下面積(Area Under the Curve,AUC)、準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度對(duì)訓(xùn)練組和測(cè)試組的影像組學(xué)標(biāo)簽進(jìn)行評(píng)估,確定模型的有效性,其中AUC 值為主要評(píng)估指標(biāo)[28]。ROC曲線描述了二元分類模型的靈敏度和特異度之間的關(guān)系,從而可對(duì)不同的模型性能進(jìn)行優(yōu)化。
早在影像組學(xué)概念提出前,多個(gè)研究[29-31]已表明,紋理參數(shù)可將HS 側(cè)海馬組與對(duì)側(cè)海馬組、正常海馬組區(qū)分開來(lái),通過(guò)常規(guī)MRI 平掃聯(lián)合圖像紋理分析可明顯提高M(jìn)TLE-HS 定側(cè)診斷的準(zhǔn)確率。Mo 等[32]開發(fā)了兩個(gè)基于臨床經(jīng)驗(yàn)特征和影像組學(xué)特征的自動(dòng)分類器來(lái)檢測(cè)HS,提取了四個(gè)臨床經(jīng)驗(yàn)特征(海馬標(biāo)準(zhǔn)化體積、顳角標(biāo)準(zhǔn)化體積、顳極皮質(zhì)復(fù)雜度和顳極灰白質(zhì)模糊)和五個(gè)關(guān)鍵的影像組學(xué)特征(球形不均性、表面-體積比、均方根、質(zhì)量和灰度水平大小區(qū)域矩陣),采用SVM 模型評(píng)價(jià)臨床經(jīng)驗(yàn)特征的總準(zhǔn)確率為97.9%,采用邏輯回歸模型評(píng)價(jià)影像組學(xué)特征的總準(zhǔn)確率為95.8%,結(jié)果表明兩種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的性能和魯棒性都較好,基于定量臨床經(jīng)驗(yàn)特征和影像組學(xué)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)可提高HS 檢測(cè)效率。該計(jì)算方法可以準(zhǔn)確地區(qū)分正常海馬與病理性海馬,這有助于減少臨床決策中的錯(cuò)誤并提高醫(yī)療質(zhì)量。兩種模型的準(zhǔn)確率都優(yōu)于僅依靠現(xiàn)有影像學(xué)資料的放射學(xué)專家(準(zhǔn)確率68.8%)以及掌握患者癥狀表現(xiàn)、腦電圖等臨床信息的癲癇醫(yī)師(準(zhǔn)確率90.0%)。
由于TLE 被認(rèn)為存在非對(duì)稱性異常分布,即癲癇發(fā)作主要病灶表現(xiàn)出體積減小或信號(hào)異常,但其對(duì)側(cè)也可能存在類似表現(xiàn),但不如主要病灶側(cè)明顯,有研究者發(fā)現(xiàn)紋理分析可證實(shí)MTLE 患者海馬區(qū)損害的雙側(cè)性假說(shuō)[29],能識(shí)別出TLE 患者病灶對(duì)側(cè)看似正常的海馬MRI 圖像上新的結(jié)構(gòu)異常[30]。Park 等[33]探討MRI 雙側(cè)海馬影像組學(xué)特征能否診斷TLE,其對(duì)T1 加權(quán)圖像分析的影像組學(xué)模型識(shí)別測(cè)試集中的全組TLE 以及右側(cè)TLE、左側(cè)TLE 的AUC值分別為0.848、0.845 和0.840,而神經(jīng)方向影像科醫(yī)生診斷的AUC 值為0.617,再次表明影像組學(xué)定側(cè)診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于常規(guī)MRI,且其組學(xué)模型在區(qū)分全組TLE 與正常組方面表現(xiàn)良好(AUC 值為0.848),說(shuō)明影像組學(xué)有可能創(chuàng)建一個(gè)不受TLE 偏側(cè)性影響的通用模型。研究結(jié)果與先前報(bào)道的顯微結(jié)構(gòu)變化先于宏觀萎縮的研究[34]是一致的,影像組學(xué)可能反映出與體積測(cè)量所提供的不同的微觀結(jié)構(gòu)信息。MRI T1 弛豫時(shí)間是組織特征的直接反映,據(jù)報(bào)道其可以獨(dú)立預(yù)測(cè)TLE 中神經(jīng)元密度[35]。T1 弛豫時(shí)間的變化直接導(dǎo)致MRI 信號(hào)強(qiáng)度的變化,影像組學(xué)特征,特別是二階特征,可捕捉T1 信號(hào)強(qiáng)度的空間變化,從而反映了潛在的病理生理。
Zhang 等[36]建立了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的常規(guī)T1MR 序列海馬硬化影像組學(xué)自動(dòng)診斷系統(tǒng),包括了兩個(gè)步驟:① 區(qū)分HS 組和正常對(duì)照組;② 檢測(cè)HS 位于左側(cè)還是右側(cè)。該模型識(shí)別HS 組與正常組時(shí),獨(dú)立測(cè)試集的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、AUC 值分別為92.0%、90.9%、91.3%和0.937。模型檢測(cè)HS 側(cè)時(shí),獨(dú)立測(cè)試集的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、AUC 值分別為90.9%、92.9%、92.0%和0.935。結(jié)果提示影像組學(xué)模型可協(xié)助簡(jiǎn)化術(shù)前評(píng)估、精確定位致癇灶以及篩選適宜手術(shù)者。該研究實(shí)現(xiàn)了海馬分割、影像學(xué)特征提取、特征篩選、分類和預(yù)測(cè)的全過(guò)程自動(dòng)化,能夠輔助提高醫(yī)師診斷效率,具有推廣潛力,適合在線醫(yī)療。
TLE-N 是指起源于顳葉的無(wú)誘因反復(fù)發(fā)作且常規(guī)MRI檢查未見(jiàn)致癇灶的癲癇,其可能為顳葉癲癇的一個(gè)獨(dú)立亞型,TLE-N 與MTLE-HS 涉及不同的腦網(wǎng)絡(luò),存在不同的病理生理機(jī)制,TLE-N 在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域涉及的異常腦區(qū)更加廣泛[37],可能處于癲癇發(fā)作起始點(diǎn),因其組織微觀結(jié)構(gòu)雖已發(fā)生改變,但病理改變較輕微,即輕度海馬硬化雖然有神經(jīng)元的缺失和膠質(zhì)增生,但MRI 表現(xiàn)不明顯,視覺(jué)分析無(wú)法發(fā)現(xiàn)海馬形態(tài)與信號(hào)的異常,只有當(dāng)海馬神經(jīng)元缺失超過(guò)二分之一時(shí),常規(guī)MRI 才能顯示并觀察到其異常[38]。然而TLE-N HS 患者通常預(yù)后不佳,在疾病的早期無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別HS 可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)延誤,致使患者大腦損傷累積、進(jìn)行性腦萎縮、認(rèn)知能力下降、殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重[39-40]。與以往識(shí)別HS 依賴于成像技術(shù)和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的MRI 視覺(jué)判斷相比,影像組學(xué)引入了一種新的數(shù)據(jù)挖掘方法,提供了對(duì)區(qū)域內(nèi)異質(zhì)性的洞察,通過(guò)醫(yī)學(xué)圖像紋理特征的定量變化反映出機(jī)體的病理變化,進(jìn)一步提高HS 檢測(cè)的準(zhǔn)確性[41]。
Mo 等[32]開發(fā)的基于影像組學(xué)特征檢測(cè)HS 模型總準(zhǔn)確率為95.8%,在亞組分析中,MRI 陽(yáng)性(MRI+)和MRI陰性(MRI-)HS 組的檢出率分別為96.4%和96.0%,均較高。大多數(shù)臨床經(jīng)驗(yàn)特征在MRI 陽(yáng)性和MRI 陰性HS 兩組之間沒(méi)有顯著差異,但MRI 陰性HS 病例的結(jié)構(gòu)改變與健康對(duì)照組有顯著差異,HS 相關(guān)的結(jié)構(gòu)改變?cè)贛RI 陽(yáng)性和MRI 陰性的HS 患者組中相似。由結(jié)果分析可知“MRI陰性HS”并非真正的陰性HS,誤診、漏診的主要原因是僅靠醫(yī)師肉眼無(wú)法觀察出其所存在的內(nèi)在細(xì)微差別,針對(duì)MRI 陰性病例所提出的基于影像組學(xué)特征模型可以避免主觀性和經(jīng)驗(yàn)性解釋,基于定量測(cè)量來(lái)發(fā)現(xiàn)海馬的結(jié)構(gòu)異常。且基于臨床經(jīng)驗(yàn)特征和影像組學(xué)特征檢測(cè)HS 的兩種模型分別能夠正確檢測(cè)出88.0%和96.0%的MRI 陰性HS 病例,說(shuō)明基于高通量量化特征的模型對(duì)MRI 陰性HS 有較高的檢出率。HS 的非典型性結(jié)構(gòu)變化很難用直觀分析和基于臨床經(jīng)驗(yàn)特征的模型來(lái)檢測(cè),然而,影像組學(xué)可以從神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)中提取更大量、更完整的信息,從而更準(zhǔn)確地檢測(cè)MRI 陰性病例,意味著機(jī)器學(xué)習(xí)方法有可能能夠輔助臨床決策。
另外,該研究表明顳極皮質(zhì)折疊復(fù)雜性對(duì)于海馬病變的病理鑒別和HS 本質(zhì)的探索來(lái)說(shuō)是一種具有潛在價(jià)值的特征。研究還發(fā)現(xiàn)雖然現(xiàn)今認(rèn)為側(cè)腦室顳角增大是HS MRI的特征之一,但此特征在研究模型中對(duì)于檢測(cè)HS 價(jià)值最低(AUC 值為0.5223),推測(cè)該特征不是海馬萎縮的間接表現(xiàn),可能與鄰近結(jié)構(gòu)的解剖變異和發(fā)育有關(guān)。
我們使用AK 軟件分析了TLE-N HS 組29 例與正常組24 例的冠狀位T2Flair 影像組學(xué)特征分析,結(jié)果顯示影像組學(xué)標(biāo)簽在測(cè)試組的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為0.929、93.8%、100%和85.7%,構(gòu)建的模型能夠較好地區(qū)分正常人與TLE-N HS 患者,提示正常組與陰性組影像組學(xué)特征的差異可能反映了TLE 患者海馬中微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性分布。此研究結(jié)果尚未發(fā)表,且本研究與Mo 等[32]的研究均為回顧性研究、樣本量較小,仍需進(jìn)一步多中心、大樣本的前瞻性研究加以驗(yàn)證。
現(xiàn)今MTLE 的影像組學(xué)分析主要針對(duì)海馬組織,其自動(dòng)分割僅分析了海馬(CA1-4 區(qū))、齒狀回及下托的紋理特征,每個(gè)亞區(qū)都有其獨(dú)特的組織學(xué)特征和特殊功能,然而,影像組學(xué)特征尚未分析各個(gè)亞區(qū)的具體區(qū)別。另外其他一些重要結(jié)構(gòu)如海馬旁回、杏仁核[42]等,即海馬外區(qū)域的影像組學(xué)分析尚處于初步探索階段。Cheong 等[43]在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中,海馬外區(qū)模型 (AUC 值分別為0.80 和0.92)在識(shí)別TLE-N HS側(cè)時(shí)較海馬模型(AUC值分別為0.67和0.69)具有更高的診斷性能,說(shuō)明影像組學(xué)顯示TLE 患側(cè)海馬外異??赡苡兄谧R(shí)別TLE-N。
眾所周知,TLE 患者存在廣泛的認(rèn)知能力減退,包括語(yǔ)言、言語(yǔ)記憶、視覺(jué)記憶等,Park 等[33]研究發(fā)現(xiàn)在鑒別TLE 組與正常組的16 項(xiàng)影像組學(xué)特征中,3 項(xiàng)與K-BNT評(píng)分、2 項(xiàng)與CVLT 評(píng)分以及1 項(xiàng)與RCFT 評(píng)分存在顯著相關(guān),提示影像組學(xué)特征與神經(jīng)心理測(cè)試得分之間存在顯著的相關(guān)性,影像組學(xué)特征可以作為TLE 患者認(rèn)知能力的影像生物標(biāo)志物。
目前尚未有TLE 術(shù)后療效、預(yù)后預(yù)測(cè)以及基因分析方面的影像組學(xué)研究,這也是未來(lái)TLE 影像組學(xué)的一大研究方向。
影像組學(xué)已初步應(yīng)用于癲癇診斷、致癇灶定位等,其目前仍存在以下幾個(gè)方面的限制[44-45]:① 規(guī)范化指南:影像組學(xué)作為一種量化性研究,需要對(duì)各項(xiàng)流程從研究設(shè)計(jì)、圖像采集、感興趣區(qū)分割到特征提取與選擇、模型建立設(shè)定一系列的規(guī)范化指南,從而建立泛化性較好的模型,以確保影像組學(xué)研究的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性[46]。影像組學(xué)要想發(fā)展成為一門成熟的學(xué)科還需在未來(lái)制定出嚴(yán)格的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告準(zhǔn)則。② 樣本問(wèn)題:癲癇患者病例數(shù)相對(duì)較少,且大部分為回顧性研究,故而需要開展多中心、大樣本的前瞻性研究以提高結(jié)果的可靠性、泛化性。③ 臨床應(yīng)用問(wèn)題:雖已有學(xué)者建立出識(shí)別顳葉癲癇海馬硬化的影像組學(xué)模型,但這些模型的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步驗(yàn)證,且諸多影像組學(xué)特征尚無(wú)明確的基本生物學(xué)含義,因此可解釋性不強(qiáng),這使得影像組學(xué)過(guò)于抽象而不易被接受,故而尚未應(yīng)用于臨床。未來(lái)進(jìn)一步明確影像組學(xué)特征所蘊(yùn)含的生物學(xué)含義以及模型的可視化研究將推動(dòng)影像組學(xué)邁上新臺(tái)階,便于其在臨床應(yīng)用[47]。
現(xiàn)今,國(guó)內(nèi)外學(xué)者基于影像組學(xué)的MTLE-HS 研究為顳葉癲癇的定側(cè)定位診斷、準(zhǔn)確區(qū)分海馬硬化與正常海馬提供了新思路、新方法。影像組學(xué)作為一項(xiàng)非侵入性的新技術(shù),有望實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化,可協(xié)助簡(jiǎn)化術(shù)前評(píng)估,輔助外科醫(yī)生精確定位致癇灶以及篩選適宜手術(shù)者,其進(jìn)一步研究發(fā)展將在癲癇患者個(gè)性化管理方面展現(xiàn)出巨大潛力。