鄭永昌，毛一雷

（北京協(xié)和醫(yī)院 肝臟外科，北京 100730）

1 我國肝癌的疾病負擔(dān)

在全球范圍內(nèi)，肝癌多發(fā)于東南亞、西太平洋地區(qū)和中非國家。在我國，原發(fā)性肝癌在總體癌癥中，發(fā)病率居第4位，致死率居第2位。2020年，我國肝癌年新發(fā)病例達41 萬人，占全球45.3%，死亡39.1萬人，占全球47.1%[1-2]。由于惡性程度高，起病隱匿，診斷時大多處于中晚期，因此肝癌的預(yù)后較差，國際上肝癌的5年生存率僅為14.1%[3]。除疾病負擔(dān)外，肝癌也造成沉重的個人和國家經(jīng)濟負擔(dān)[4]，積極有效的肝癌防治有明顯的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。

根據(jù)國家癌癥中心報告，2003—2005年間我國肝癌人群的5年生存率僅為10.1%，遠低于總體癌癥人群30.9%的5年生存率；而2015年報告顯示整體癌癥5年生存率提升至40.5%，但肝癌預(yù)后仍較差，尤其指出了癌癥篩查和早診早治的不足。2016 年，根據(jù)黨的十八屆五中全會戰(zhàn)略部署，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》[5]中要求，到2030 年將我國所有癌癥的整體5年生存率較2015年提高15%。作為在癌癥領(lǐng)域的實施指導(dǎo)，國家衛(wèi)健委等10部門聯(lián)合制定了《健康中國行動——癌癥防治實施方案（2019—2022年）》，設(shè)立了到2022年總體癌癥5年生存率比2015年提高3%的目標，這對我國的肝癌防治工作提出了挑戰(zhàn)。由于早期肝癌缺乏典型癥狀，大多數(shù)肝癌在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)到了中晚期，且由于腫瘤體積大、侵犯血管、肝外轉(zhuǎn)移、肝功能差等因素，治療手段受到很大的局限，提高肝癌患者5年生存率尤為困難，因此必須要多管齊下，包括推動肝癌早期診治。

我國肝癌的高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染者、有過度飲酒習(xí)慣者、非酒精性脂肪性肝炎患者、肝硬化患者，以及有肝癌家族史的人群。每年約有3%～6%的慢性HBV相關(guān)性肝硬化患者發(fā)生肝癌。自上世紀90年代我國開啟乙肝計劃免疫開始，乙肝年新發(fā)人數(shù)逐漸下降，近年來基本維持在100萬/年左右；同時，得益于臨床研究的進步，HBV、HCV感染被有效地抑制。

盡管在控制病毒性肝炎引起的肝癌方面取得了一些進步，但其他病因引起的肝癌發(fā)病率升高仍不可忽視，最值得注意的是我國人群飲食結(jié)構(gòu)變化帶來的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所引發(fā)的肝癌。越來越多的證據(jù)表明，NAFLD帶來的肝癌負擔(dān)正在上升，這一點在西方國家尤為明顯[6]；NASH引發(fā)的肝癌年發(fā)病率在1%～2%之間[7]，幾乎與病毒性肝炎引發(fā)的肝癌相當(dāng)，這導(dǎo)致了國內(nèi)外的肝癌病因譜的改變。

綜上所述，當(dāng)前晚期肝癌的治療難度大，早期肝癌的治療效果相對較好，并且由于肝癌病因譜的變化，使得肝癌高危人群有所轉(zhuǎn)變。所以，系統(tǒng)地篩查肝癌高危人群，推動肝癌早發(fā)現(xiàn)、早治療應(yīng)該是實現(xiàn)提升肝癌患者5年生存率這一目標的工作重點。事實上，《健康中國行動——癌癥防治實施方案（2019—2022年）》也部署了推廣早診早治、建立長效篩查機制的工作要求。近兩年多個專家協(xié)作組織推出的肝癌早診早治指南，即是對該《方案》的初步落實。

2 肝癌治療的進展與局限

當(dāng)前，手術(shù)仍是肝癌患者獲得長期生存的主要治療方式，尤其是手術(shù)切除的小肝癌，根據(jù)復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的數(shù)據(jù)，其5 年生存率達到62.7%[8]。此外，近年來以靶向治療和免疫治療為代表的系統(tǒng)治療迎來了極大發(fā)展，如酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼，血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗，PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗，以及靶向-免疫聯(lián)合治療方案如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的“T+A”方案，為提高晚期不可切除肝癌患者的生存獲益、改善生活質(zhì)量提供了機會。上述的手術(shù)治療、系統(tǒng)治療，聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（TACE）、消融術(shù)、肝動脈灌注化療（HAIC）、局部放療、90Y放射栓塞技術(shù)等各種局部治療，為各期肝癌患者的規(guī)范化治療和晚期不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療提供了新的契機。

但肝癌患者的總體生存率仍然受到很大局限，2020年，中國有41萬人新發(fā)肝癌，有超過39萬人死于肝癌，數(shù)據(jù)提示肝癌相對于我國其他常見的癌癥病死率較高，預(yù)后相對較差，仍是我國癌癥防治領(lǐng)域的難題。這其中，肝癌患者確診時已是中晚期的比例達到50%～70%，這與作者單位收治肝癌患者的經(jīng)驗相符，這些中晚期肝癌患者的生存率顯著低于早期肝癌患者，即使經(jīng)過系統(tǒng)治療、轉(zhuǎn)化治療獲得手術(shù)機會，對于生存率的改善仍是相當(dāng)有限的?？傮w來說，比例龐大的中晚期肝癌嚴重限制了肝癌的總體生存率，而且系統(tǒng)治療、轉(zhuǎn)化治療往往藥物價格昂貴、治療周期長，對公共醫(yī)療資源和患者經(jīng)濟帶來的負擔(dān)遠大于早期肝癌。這提示需要各方面的努力來改善患者的生存，除了在三級醫(yī)院進行肝癌診治，還需要完善依托分級診療的肝癌早期篩查體系，使肝癌診治的關(guān)口前移。

綜上所述，我國的肝癌患者發(fā)現(xiàn)晚、早期診斷率低，這可能是造成肝癌5年生存率低的關(guān)鍵因素。雖然新發(fā)展的靶向-免疫聯(lián)合治療方案對于中晚期肝癌的“搶救式”治療有一定效果，但是對于提高5年生存率的作用可能有限，同時還造成巨大的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)負擔(dān)。

3 癌癥早期防治帶來的借鑒

上文從我國肝癌的流行病學(xué)現(xiàn)狀和治療進展方面分析，均提示肝癌早期防治的重要價值。疾病的早期防治并非一個新概念，毛澤東主席曾多次提出“防治疾病，以防為主”；而針對我國肝癌現(xiàn)狀，防治則更需強調(diào)“早期”——包括針對病因的預(yù)防和對早期患者的及時發(fā)現(xiàn)、及時診斷、及時治療。從歷史實踐來看，癌癥的病因預(yù)防和早期治療為解決重大的公共衛(wèi)生問題提供了極有力的支撐，如我國實施的乙肝計劃免疫和日本建立的胃癌早期篩查體系。

自世界衛(wèi)生組織在1997 年推薦所有國家將乙肝疫苗納入國家計劃免疫體系以來，5 歲以下兒童的乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率從疫苗前時代的4.7%降為2017年的0.8%[9]。我國從1992年開始實行乙肝計劃免疫，2002年起免費為新生兒接種乙肝疫苗，我國一般人群HBsAg攜帶率從1992年的9.75%降至2006年的7.18%[10]；5歲以下兒童HBsAg攜帶率從1992年的9.7%下降至2014年的0.3%[11]。乙肝病毒感染人數(shù)的大幅減少，極大地減少了病毒性肝炎、肝硬化所引發(fā)的肝癌病例。如果繼續(xù)實行這個疫苗政策，幾十年后，甚至可能從根本上改變我國的肝癌病因譜。從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)上看，這種針對肝癌病因的阻斷性預(yù)防可能是最為合理、有效的經(jīng)濟支出。

另一個成功的先例是日本對胃癌的早期管理。日本胃癌的發(fā)病率高，曾經(jīng)是重要的疾病負擔(dān)。但將胃鏡檢查納入常規(guī)篩查方案后，胃癌診斷大大提前，胃鏡下切除率高，胃癌的5年生存率大幅提高，達68.9%～77.1%[12]。這種基于癌癥篩查體系的早診早治對于改善癌癥患者生存的效果顯著，這也為我國通過早期防治推動肝癌的總體5 年生存率提升提供了重要借鑒。

4 需要推動我國肝癌早診早治

基于上文分析的我國肝癌防治現(xiàn)狀和癌癥早期防治的成功經(jīng)驗，在延續(xù)以乙肝計劃免疫為代表的病因預(yù)防基礎(chǔ)上，完善肝癌高危人群的篩查、監(jiān)測體系，推動肝癌早診早治應(yīng)作為達成“將我國肝癌患者總體5年生存率提高15%”目標的重中之重。根據(jù)中國的肝癌分期方案（CNLC），如果肝癌被早期發(fā)現(xiàn)，Ⅰa、Ⅰb期的肝癌經(jīng)治療5 年生存率可高達77.2%和62.5%，而到了Ⅲa期或者Ⅲb期，即使有手術(shù)機會和系統(tǒng)治療，5年生存率僅23.8%，或者中位生存期僅4～11個月[13]。由此可見，早期肝癌患者經(jīng)過治療后生存獲益明顯，如果相當(dāng)一部分患者就診時處于肝癌的早期，那么非常有可能達成5 年生存率提升15%的目標。

國家衛(wèi)健委2017、2019、2022年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》對于肝癌高危人群的篩選流程給予了明確說明，但我們在實際工作中接診的仍是大量的中晚期患者，很多還是城市居民，通過問診了解到，這部分患者對于自身屬于肝癌高危人群、肝癌篩查的必要性，以及肝癌篩查的方法一無所知——比如不了解乙肝表面抗原攜帶者需要接受肝癌篩查——這體現(xiàn)出對這些患者的基層醫(yī)療管理和衛(wèi)生宣教嚴重不足。對于肝癌早期篩查的宣教不足，和基于分級診療的肝癌早期篩查體系不成熟，已經(jīng)成為肝癌早診早治的瓶頸所在。我們認為，各級衛(wèi)生主管部門和醫(yī)療單位應(yīng)該向潛在的肝癌高危人群加大宣教力度，并將肝癌早期篩查作為防治的重點工作——這可能是最為經(jīng)濟和有效的提升肝癌總體5 年生存率的路徑。

5 肝癌早篩和監(jiān)測的策略

實現(xiàn)肝癌患者早診早治要建立規(guī)范有效的早篩與監(jiān)測策略，這包括明確識別風(fēng)險人群、采取簡單可靠的檢測手段、制定規(guī)范的監(jiān)測程序和召回策略。國家衛(wèi)健委2017、2019、2022年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》均推薦，將存在HBV/HCV感染或任何原因引起的肝硬化患者納入監(jiān)測程序[14-16]。此外，由于肝癌病因譜的轉(zhuǎn)變，多因素預(yù)測模型可以輔助更精準的風(fēng)險分層，2022 年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》推薦使用aMAP評分（age-Male-AlBi-Platelets score）確定肝癌高風(fēng)險人群[14]，提示進一步優(yōu)化篩查程序納入標準的可能。

對肝癌高危人群，每6 個月進行肝臟超聲檢查聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）檢測是肝癌篩查與監(jiān)測的基本措施，其對于早期肝癌的靈敏度約63%[17]。近來陸續(xù)出現(xiàn)了一些進一步優(yōu)化和補充一線監(jiān)測的方案，包括根據(jù)病因?qū)W背景調(diào)整AFP閾值[6]、AFP聯(lián)合其他分子標志物如血清甲胎蛋白異構(gòu)體（AFP-L3）和異常凝血酶原（DCP）[16，18-19]、采用新型血清分子標志物如microRNA組合[20]，以及結(jié)合生物標志物和臨床特征的多因素診斷模型如GALAD模型（性別、年齡、AFP-L3、AFP、DCP）[21-22]。這些對于一線監(jiān)測方案的補充，有利于適應(yīng)肝癌的異質(zhì)性，實現(xiàn)更優(yōu)的靈敏度和特異性。2019年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》推薦，對AFP陰性人群采取AFP-L3聯(lián)合DCP的篩查手段提高早期診斷靈敏度[16]；2022年版《規(guī)范》進一步將microRNA組合檢測試劑盒與GALAD模型納入了對AFP陰性人群的篩查推薦[14]?！吨袊伟┰绾Y策略專家共識》[18]和《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南（2020版）》[19]則參考國外指南，推薦在醫(yī)院門診/體檢機構(gòu)采用AFP、DCP和AFP-L3三者聯(lián)合檢測作為基礎(chǔ)篩查手段。

計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）是對一線篩查異常者進行診斷和分期的主要工具，根據(jù)影像學(xué)征象對肝癌極高危人群進一步縮小范圍、采取分層管理，對于早診早治具有重要意義。對于肝癌高危人群，推薦每6個月進行肝臟超聲聯(lián)合AFP的一線監(jiān)測；對于初篩異常者采取進一步診斷性影像學(xué)檢查或穿刺活檢，根據(jù)隨訪發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)大小、AFP升高情況，結(jié)合診斷性影像學(xué)檢查的典型肝癌表現(xiàn)，采取分層管理。值得注意的是，對于不明確的篩查結(jié)果，依據(jù)指南進行合理的隨訪管理是避免過度診療、減少假陽性結(jié)果可能導(dǎo)致的傷害的關(guān)鍵，因此肝癌的早期篩查需要強調(diào)規(guī)范性。

6 小結(jié)與展望

對肝癌風(fēng)險人群的識別、宣教和早期篩查，加之可靠、規(guī)范的篩查監(jiān)測手段是提高肝癌早期診斷率的必備條件。肝癌早診早治，是提高我國肝癌患者總體5 年生存率的最重要一環(huán)，也是我國當(dāng)前肝癌防治體系的瓶頸所在。因此我們必須強調(diào)，為實現(xiàn)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中肝癌5年生存率提高15%的目標，應(yīng)將早診早治放在工作首位?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范》[14-16]、《中國肝癌早篩策略專家共識》[18]和《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南》[19]等指南對于肝癌早期篩查的程序作出了指導(dǎo)；在此基礎(chǔ)上，加大對肝癌高危人群的宣教力度、完善基于分級診療的早期篩查體系、規(guī)范化肝癌早期篩查，才能夠發(fā)揮最大的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益，達到最好的治療效果。