劉飛，胡偉，李鍇，楊玉龍

（1.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/連云港市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，江蘇 連云港 222061；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院 膽石病中心，上海 200120）

目前臨床中對于非結(jié)石性膽源性胰腺炎患者常建議行腹腔鏡膽囊切除術(shù)（Laparoscopic cholecystectomy，LC），然而部分患者LC術(shù)后仍再發(fā)胰腺炎。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)其根本病因在于膽胰合流異常等非結(jié)石性因素，內(nèi)鏡下治療可取得較好效果，故筆者對其進(jìn)行綜述。

1 非結(jié)石性膽源性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

膽源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）是指由膽道系統(tǒng)疾病引起的胰腺炎，占我國胰腺炎總數(shù)的60%以上，包括膽囊結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石和膽總管結(jié)石引起的膽石性胰腺炎（acute gallstone pancreatitis，AGP），以及膽道蛔蟲、膽胰合流異常、十二指腸乳頭旁憩室、Oddi括約肌功能障礙、十二指腸乳頭炎和壺腹部周圍腫瘤等非膽石性膽源性胰腺炎[1-2]。

非結(jié)石性膽源性胰腺炎發(fā)病機(jī)理目前尚未完全明確，主要考慮為各種原因?qū)е乱裙芰鞒龅啦粫澈湍懼媪鬟M(jìn)入胰管、進(jìn)而導(dǎo)致胰管高壓、胰腺被膜張力增高和胰腺腺泡細(xì)胞損傷，活性胰酶釋放和炎性細(xì)胞激活導(dǎo)致中性粒細(xì)胞過度激活，進(jìn)而釋放大量炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子，通過炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)引起連鎖和放大效應(yīng)引起胰腺出血和壞死，嚴(yán)重者可并發(fā)腹腔室隔綜合征和多器官功能衰竭[3-5]。針對非結(jié)石性膽源性胰腺炎的治療，目前國內(nèi)外指南和學(xué)者建議行膽囊切除術(shù)，并且認(rèn)為膽囊切除術(shù)能預(yù)防膽源性胰腺炎的復(fù)發(fā)[6-7]。

2 非結(jié)石性膽源性胰腺炎診治面臨問題與挑戰(zhàn)

然而我們在臨床工作中常常遇到如下問題[8-9]：（1）為什么非結(jié)石性膽源性胰腺炎患者在膽囊切除或ERCP取石后仍發(fā)生胰腺炎，有的甚至頻繁發(fā)作？（2）膽胰系統(tǒng)作為一個(gè)整體，我們考慮了多少膽囊外因素？（3）為什么部分患者膽道梗阻之后沒有發(fā)生胰腺炎？

膽胰匯合部是膽總管末端、主胰管開口及十二指腸乳頭之間的區(qū)域，由纖維肌性組織包裹形成胰管括約肌、膽括約肌及Vater壺腹括約肌稱為Oddi括約肌，是膽胰外科許多問題和困惑的根源。膽胰匯合部完成復(fù)雜生理功能常依賴正常的解剖結(jié)構(gòu)和調(diào)控機(jī)制，而當(dāng)其存在解剖異常和功能障礙時(shí)可導(dǎo)致膽汁和胰液排出受阻，膽汁、胰液和腸液反流，消化酶異位激活及其對膽胰組織的消化性損害等，并可能造成腸道菌群向膽胰管的逆行移位和定植，從而引發(fā)膽胰系統(tǒng)的各種病理變化[10]。

隨著膽胰外科和內(nèi)鏡（十二指腸鏡、膽道鏡、膽道子母鏡、Spyglass）技術(shù)不斷發(fā)展完善，使得我們對這一部位的相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)更加全面和深入。該部位存在先天性和獲得性疾病，有器質(zhì)性和功能性疾病，也有良性和惡性疾病，還有腔內(nèi)和腔外疾病。這一外科中“被遺忘的角落”部位的病變在超聲、CT甚至MRCP等影像學(xué)檢查中均難以體現(xiàn)[11-12]，部分臨床醫(yī)師缺乏對非結(jié)石性膽源性胰腺炎的病因如隱匿性胰膽反流的深入理解和認(rèn)識(shí)，故膽胰匯合部的疾病常被臨床醫(yī)師所忽略。

然而我們在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)部分非結(jié)石性膽源性胰腺炎的發(fā)病原因常不在膽囊本身，而往往與膽胰匯合部疾病密切相關(guān)，如隱匿性胰膽反流、十二指腸乳頭旁憩室等疾病往往通過膽囊結(jié)石、胰腺炎等疾病表現(xiàn)出來[13-14]。Kamisawa等[15]也指出膽管或胰管括約肌先天性缺失、薄弱或功能失調(diào)等原因?qū)е碌哪懼纫合嗷シ戳髋c膽源性胰腺炎、膽道結(jié)石等膽胰疾病關(guān)系密切。然而臨床中我們常注重解決由膽胰匯合部疾病引起的繼發(fā)病變，而忽略膽胰匯合部疾病本身。故筆者認(rèn)為對于非結(jié)石性膽源性胰腺炎，我們應(yīng)明確其真正病因并進(jìn)行精準(zhǔn)外科治療，進(jìn)而使患者獲益最大化。

3 隱匿性胰膽反流與非結(jié)石性膽源性胰腺炎

3.1 隱匿性胰膽反流定義及診斷

胰膽管合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）為胚胎發(fā)育異常導(dǎo)致膽胰管在十二指腸壁外形成解剖上高位匯合，形成較長的共同通道，進(jìn)而導(dǎo)致Oddi括約肌失去對膽胰匯合部位的控制，使得胰液和膽汁互相反流，胰液反流進(jìn)入膽道易導(dǎo)致膽道炎癥、結(jié)石甚至癌變，而膽汁反流入胰管則會(huì)引起胰腺炎[16]。臨床中MRCP等影像學(xué)檢查胰管與膽管在十二指腸壁外匯合形成的共同通道成人長度≥15 mm、小兒＞5 mm可診斷為PBM[17]。同時(shí)，膽汁內(nèi)淀粉酶增高也是確定胰膽管合流異常的重要指標(biāo)，對那些共同通道長度未達(dá)到胰膽管合流異常診斷標(biāo)準(zhǔn)，但膽汁淀粉酶明顯高于血清水平者，應(yīng)同樣視為胰膽管合流異常[18]。臨床中也確實(shí)遇到患者M(jìn)RCP提示膽胰管匯合部位正常，但膽汁淀粉酶測量明顯增高[19]。

解剖上胰膽管正常匯合的情況下發(fā)生的胰液膽汁反流稱之為隱匿性胰膽反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR），臨床中也稱為低位胰膽管合流異常，只是合流部位在十二指腸壁內(nèi)或過長的十二指腸乳頭內(nèi)[20-21]。Beltrán等[22]對108 例胰膽管合流正常的膽囊疾病患者行膽囊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)，良性膽囊疾病患者OPBR發(fā)生率高達(dá)84.2%，而所有膽囊癌患者均存在OPBR。楊慧慧等[23]在研究中也發(fā)現(xiàn)44例膽道疾病患者行手術(shù)治療中OPBR發(fā)生率為72.7%，而在OPBR患者中單純膽總管結(jié)石發(fā)生率為100%，膽管結(jié)石合并膽囊結(jié)石的發(fā)生率約為75%。故臨床中進(jìn)一步明確有無合并隱匿性胰膽返流在患者的精準(zhǔn)治療中意義重大。

目前OPBR診斷方法主要包括注射胰泌素后MRCP檢查和膽汁淀粉酶（bile amylase，BA）檢測，由于BA檢測具有簡單、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，為目前臨床診斷OPBR的常用方法[24]。BA由肝臟分泌的血清淀粉酶、膽管及周圍組織分泌的淀粉酶以及胰液反流入膽管的淀粉酶組成。目前正常人群BA水平尚未確定，但膽管及周圍組織淀粉酶分泌量有限，且無肝臟疾病患者的BA水平幾乎等于血清淀粉酶[25]，目前OPBR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）MRCP檢查或ERCP等影像學(xué)檢查證實(shí)膽胰管正常匯合；（2）血清淀粉酶正常；（3）BA＞110 U/L[26]。

3.2 隱匿性胰膽反流并發(fā)胰腺炎機(jī)制

OPBR是膽囊收縮舒張、膽汁及胰液分泌形成膽管、胰管壓力差的結(jié)果，并受Oddi括約肌的調(diào)節(jié)。任何原因?qū)е碌腛ddi括約肌痙攣或功能缺失引起的膽胰流出道不暢及其逆向收縮，均可引起OPBR并導(dǎo)致胰腺炎等疾病。BA升高的基礎(chǔ)是高壓力的胰液在膽胰共同流出道流出不暢，并經(jīng)結(jié)構(gòu)缺失或不全的壺腹隔膜或功能不全的膽管括約肌逆流入膽總管。因此，筆者認(rèn)為OPBR所致胰腺炎需滿足以下條件：（1）膽胰存在共同流出道；（2）胰管括約肌發(fā)育不全或功能失調(diào)；（3）膽胰壺腹隔膜缺失或功能缺陷；（4）共同流出道不暢或過長；（5）壺腹括約肌收舒功能障礙。

由于目前對OPBR所致胰腺炎認(rèn)識(shí)與研究尚需進(jìn)一步深入，故非結(jié)石性膽源性胰腺炎治療上目前仍常建議行膽囊切除以降低胰腺炎復(fù)發(fā)。但膽囊切除后并未終止OPBR，因此后期仍存在胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。筆者在臨床中也發(fā)現(xiàn)部分膽源性胰腺炎患者膽囊切除術(shù)后仍復(fù)發(fā)胰腺炎[27]。對于OPBR所致胰腺炎的治療除切除膽囊外，其他治療方式值得探討與學(xué)習(xí)。筆者認(rèn)為針對這部分膽源性胰腺炎患者只有解決真正病因，才能達(dá)到臨床根治。

3.3 隱匿性胰膽反流并發(fā)胰腺炎的精準(zhǔn)治療

Vracko等[28]發(fā)現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）可通暢膽胰流出道，改善存在手術(shù)禁忌的急性膽囊炎患者一般狀態(tài)，而膽胰共同流出道不暢及膽汁胰液反流為OPBR并發(fā)胰腺炎的重要原因。韓民團(tuán)隊(duì)和張?bào)泺P團(tuán)隊(duì)均在研究中證實(shí)EST可通過縮短膽胰共同流出道，解除流出道梗阻使膽汁胰液分流，防止膽汁胰液相互反流[29-30]。然而由于壺腹括約肌較短，若采取乳頭括約肌大切開，勢必破壞膽道的密閉性導(dǎo)致腸液反流。此種情況下，為達(dá)到終止膽汁胰液相互反流，同時(shí)避免乳頭括約肌過度切開所致腸液反流，臨床中只能切開膽胰共同流出道的壺腹部括約肌。田伏洲[31]將此種限制性或精確的EST稱為內(nèi)鏡膽胰分流術(shù)（endoscopic pancreaticobiliary separation，EPBS）。

王翔等在一項(xiàng)研究中顯示33例OPBR患者均在內(nèi)鏡下行EPBS治療，術(shù)后腹痛癥狀明顯緩解，膽汁淀粉酶、ALT、AST、ALP、γ-GT均較術(shù)前明顯降低（P＜0.05）[32]。張誠等[33]對反復(fù)發(fā)作胰腺炎病史72例患者給予內(nèi)鏡下EPBS治療，術(shù)后隨訪18～36個(gè)月，結(jié)果顯示均無胰腺炎再次復(fù)發(fā)。上述研究結(jié)果都證實(shí)EPBS在促進(jìn)膽汁胰液分流、終止膽汁胰液相互反流方面具有明顯優(yōu)勢，但EPBS治療OPBR的遠(yuǎn)期效果仍需要大數(shù)據(jù)、多中心及前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

4 膽胰匯合部疾病與非結(jié)石性膽源性胰腺炎

臨床中非結(jié)石性膽源性胰腺炎的發(fā)生還與十二指腸乳頭炎、十二指腸乳頭過長、十二指腸乳頭旁憩室、十二指腸乳頭腫瘤等膽胰匯合部疾病相關(guān)[34-35]。憩室和乳頭過長等疾病引起乳頭炎癥和乳頭功能不全和憩室及腫瘤牽拉或壓迫膽胰管導(dǎo)致其走形及乳頭結(jié)構(gòu)改變，二者均可導(dǎo)致膽胰共同流出道不暢和膽汁胰液反流，進(jìn)而發(fā)生非結(jié)石性膽源性胰腺炎。上述膽胰匯合部疾病在影像學(xué)上常缺乏特征性表現(xiàn)，常在十二指腸鏡檢查時(shí)直視下才能發(fā)現(xiàn)其病變，并且內(nèi)鏡下治療可取得良好效果[36-37]。

陳勇華[9]在研究中顯示12例復(fù)發(fā)性急性胰腺炎給予內(nèi)鏡檢查和治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)合并十二指腸乳頭腫瘤1例、胰腺分裂1例、慢性胰腺炎1例、Oddi括約肌功能障礙1例、其他膽胰匯合部疾病4例以及膽泥4例。其中12例患者均行行ERCP治療，未再發(fā)生急性胰腺炎，上述結(jié)果提示復(fù)發(fā)性胰腺炎往往與膽胰匯合部疾病相關(guān)，ERCP技術(shù)是一種診斷和治療非結(jié)石性膽源性胰腺炎的微創(chuàng)、安全、有效的方法。

針對上述膽胰匯合部疾病，應(yīng)根據(jù)術(shù)中具體情況應(yīng)采取相應(yīng)的治療措施。筆者總結(jié)臨床及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)如下：（1）單純性乳頭括約肌狹窄者可進(jìn)行單純性乳頭括約肌切開（EPT）；（2）膽管括約肌狹窄者，再進(jìn)行EPT的同時(shí)，可使用小球囊對乳頭括約肌進(jìn)行擴(kuò)張，若合并膽系結(jié)石，同時(shí)給予取石治療；（3）對于存在非結(jié)石性膽源性胰腺炎病史或順行造影胰管顯影患者，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡下膽胰分流術(shù)，以縮短共同通道，使膽胰分流，同時(shí)保留膽管和胰管括約肌，避免腸膽或腸胰反流；（4）對于有ERCP術(shù)后胰腺炎高危因素患者，可同時(shí)放置胰管支架；（5）合并胰管開口狹窄患者，EST的熱損傷容易波及胰管開口，導(dǎo)致胰管流出道進(jìn)一步不暢甚至梗阻，此時(shí)可同時(shí)放置胰管內(nèi)引流管（ERPD）或鼻胰引流管（ENPD）以便通暢流出道。

5 小結(jié)

對于非結(jié)石性膽源性胰腺炎的認(rèn)識(shí)不能局限于膽囊本身，膽囊以外疾病如隱匿性胰膽反流及其他膽胰匯合部疾病可能是其發(fā)病的始動(dòng)因素，而膽道系統(tǒng)結(jié)石可能也是膽胰匯合部疾病在其他器官組織的表現(xiàn)形式之一，此種情況下不可盲目行膽囊切除，應(yīng)遵循個(gè)體化診治原則。當(dāng)然，我們不能否定膽囊切除在膽囊結(jié)石治療中的地位，對于原發(fā)膽囊結(jié)石、繼發(fā)膽囊結(jié)石膽囊無功能或存在畸形及惡變者，膽囊切除是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床中在診治膽源性胰腺炎中應(yīng)考慮到膽囊以外因素，對于合并隱匿性胰膽反流及其他膽胰匯合部疾病時(shí)，可給予內(nèi)鏡下膽胰分流和其他治療措施，進(jìn)而使患者獲益最大化。