羅敏 高鵬 謝秋霞 劉于寶*

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由氣道異常、肺氣腫和肺外效應(yīng)組成的復(fù)雜疾病，是世界人口壽命縮短的第七大原因[1-2]。目前，診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)是肺功能檢測，但其不能直觀地顯示病變的部位、范圍及細(xì)微的病變，甚至影響該病的早期診斷及療效評估[3]。而影像檢查可直觀地顯示COPD 病人的肺內(nèi)及肺外結(jié)構(gòu)改變并進(jìn)行量化，部分定量參數(shù)可以預(yù)測肺功能檢測結(jié)果、疾病進(jìn)展及死亡率[4-5]，可用于篩選適宜肺減容手術(shù)的病人[6]，且可評估經(jīng)藥物治療后病人通氣-血流不平衡的改善情況等。

醫(yī)學(xué)影像中每一個像素點(diǎn)都是基于底層解剖結(jié)構(gòu)的某些物理特征的測量，但目前臨床上對影像的解釋仍多依賴于視覺分析。盡管病灶的平均衰減值、大小等簡單的定量參數(shù)也在臨床及研究中應(yīng)用，但仍有大量的信息被遺漏。影像組學(xué)是用計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)，從醫(yī)學(xué)影像中高通量地提取分析大量的定量特征數(shù)據(jù)，用于評估疾病的異質(zhì)性，并經(jīng)過特征選擇、模型建立及驗(yàn)證與臨床需要的結(jié)果指標(biāo)相關(guān)聯(lián)，為疾病的臨床診斷和治療提供參考，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的一種重要的醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究方法。影像組學(xué)提取的定量特征數(shù)據(jù)不僅包含既往常用的定量參數(shù)，還能全面地描述興趣區(qū)的形態(tài)學(xué)特征、強(qiáng)度特征、體素的空間關(guān)系、相鄰體素之間的差異、同質(zhì)區(qū)域的特征及變化等，已廣泛應(yīng)用于COPD的相關(guān)研究[7]。本文就影像組學(xué)在COPD 的早期發(fā)現(xiàn)，肺氣腫的識別、分類及評估，氣道、心血管改變和肺部通氣情況的評估以及COPD 預(yù)測模型及其表型開發(fā)等方面的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 COPD 的早期發(fā)現(xiàn)

COPD 主要誘因是吸煙及家庭空氣污染[1]。COPD 病人暴露于污染空氣一段時間之后，肺部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)小葉中心結(jié)節(jié)和磨玻璃密度區(qū)等早期改變，這些改變可早于臨床診斷，甚至早于肺氣腫[8]。影像組學(xué)有助于發(fā)現(xiàn)肺部的早期改變。Ginsburg 等[9]基于灰度游程長度及灰度間隙長度訓(xùn)練多元Logistic 回歸分類器建立的模型可以成功區(qū)分正常肺組織、小葉中心結(jié)節(jié)和小葉中心型肺氣腫；研究還顯示該模型測得有肺氣腫的受試者，其小葉中心結(jié)節(jié)的數(shù)量少于無肺氣腫的吸煙者，表明呼吸性毛細(xì)支氣管炎是肺氣腫的先兆。Szigeti 等[10]建立了暴露于不同空氣污染物下的小鼠模型，對小鼠的CT 影像依據(jù)特定的衰減區(qū)間進(jìn)行二值化，并利用分形維數(shù)進(jìn)行空間模式分析，得到的模型可以在肺氣腫形成之前區(qū)分小鼠是否處于空氣污染物中。分形是指非歐幾里得結(jié)構(gòu)，具有自相似性及標(biāo)度一致性，分形維數(shù)是分形形體特征的重要參數(shù)，對應(yīng)分形體的不規(guī)則性和復(fù)雜性。生命體是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，但具有自相似性，可用分形理論進(jìn)行描述，分形維數(shù)在生物影像中具有廣闊的應(yīng)用前景[11]。綜上，影像組學(xué)有挖掘疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的潛力，未來仍需進(jìn)行更多的研究。

2 肺氣腫的識別、分類及評估

肺氣腫是COPD 的一個組成部分，是肺漸進(jìn)性破壞導(dǎo)致的遠(yuǎn)端氣腔永久性擴(kuò)張，對其評估有利于監(jiān)測COPD，可為臨床治療提供重要參考。評估肺氣腫除了應(yīng)用傳統(tǒng)的肺氣腫體積分?jǐn)?shù)測量之外，影像組學(xué)可提供多方面的量化評估方法，Shimizu 等[12]發(fā)現(xiàn)低衰減區(qū)域的分形維數(shù)較低與更短的COPD 首次惡化時間相關(guān)。此外，肺氣腫的自動識別與分類也是COPD 影像組學(xué)研究的熱點(diǎn)。

2.1 肺氣腫的識別 最初，機(jī)器學(xué)習(xí)識別肺氣腫的研究多是利用有監(jiān)督的分類器，訓(xùn)練前需要人工判斷興趣區(qū)是否是肺氣腫區(qū)，以此獲得已知類別標(biāo)簽，但這種方法耗費(fèi)人力、時間，且人工注釋的穩(wěn)定性及一致性欠佳[13]。Pino Pe?a 等[14]利用與肺氣腫相關(guān)的弱標(biāo)簽，即1 s 用力呼氣容積和肺一氧化碳擴(kuò)散量來訓(xùn)練多實(shí)例學(xué)習(xí)分類器，發(fā)現(xiàn)該分類器能自動識別高分辨力CT 中的肺氣腫區(qū)域；與基于密度及人工注釋的方法相比，該分類器得出的肺氣腫百分比與肺一氧化碳擴(kuò)散量的相關(guān)性更強(qiáng)。

2.2 肺氣腫的傳統(tǒng)分型 傳統(tǒng)上肺氣腫有3 種主要類型，即小葉中心型、間隔旁型和全小葉型，可以通過CT 診斷評估來確定；其不同類型與不同的危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)有關(guān)[15]。利用影像組學(xué)可自動區(qū)分和量化這3 種肺氣腫亞型，并據(jù)此建立預(yù)測模型，相對于密度低于-950 HU 低衰減區(qū)的體積分?jǐn)?shù)及影像醫(yī)師診斷結(jié)果，此類預(yù)測模型對預(yù)測肺功能、呼吸困難情況、生活質(zhì)量和醫(yī)療保健使用情況的能力更強(qiáng)[16-17]。Yang 等[18]在建立肺氣腫分類器的過程中，利用無監(jiān)督的學(xué)習(xí)模式，得出了均勻的、可重復(fù)的紋理原型，表明無監(jiān)督學(xué)習(xí)模式具有開發(fā)新的更精細(xì)的肺氣腫亞型的潛能。

2.3 肺氣腫的嚴(yán)重程度評估 盡管視覺評估肺氣腫的嚴(yán)重程度較耗時且受評估者間變異性限制，但使用標(biāo)準(zhǔn)密度測定法量化肺氣腫尚不如視覺評分。影像組學(xué)可進(jìn)行肺氣腫嚴(yán)重程度分級，所得分級級別內(nèi)相關(guān)系數(shù)較高，與視覺評分的相關(guān)性較強(qiáng)，能更好地預(yù)測臨床肺功能檢測指標(biāo)并與死亡率相關(guān)[19-21]。肺氣腫是一個連續(xù)發(fā)展的過程，但視覺分析難以得出連續(xù)性的嚴(yán)重程度評分。Kurugol 等[22]利用分層排序支持向量機(jī)可得出肺氣腫進(jìn)展的連續(xù)性評分，結(jié)果顯示，該評分與影像醫(yī)師的視覺評價一致性較高，而且分層排序支持向量機(jī)較全局排序支持向量機(jī)的分類性能更優(yōu)，與分類支持向量機(jī)相比，還可提供類內(nèi)排序。

2.4 肺氣腫的空間分布 肺氣腫在空間分布上也有強(qiáng)的異質(zhì)性，肺氣腫頭尾方向上的分布模式與死亡率相關(guān)且有助于預(yù)測肺減容術(shù)的療效[23]。Boueiz等[24]使用無監(jiān)督的學(xué)習(xí)模式中的隨機(jī)森林法區(qū)分總肺氣腫數(shù)量相當(dāng)?shù)纳先~或下葉優(yōu)勢型肺氣腫亞組，所得亞組在頭尾方向上的肺氣腫分布模式、疾病進(jìn)展和遺傳關(guān)聯(lián)方面均有差異，這可能對實(shí)現(xiàn)個性化治療具有重要意義。排除不屬于任何聚類的個體的聚類方法具有更高的可重復(fù)性[25]，而隨機(jī)森林聚類法能夠區(qū)分聚類良好及聚類不良的研究對象，利用隨機(jī)森林聚類法，將上下葉肺氣腫情況相差不大的受試者單獨(dú)列為一個亞組研究，可識別出相對明確的上葉或下葉優(yōu)勢型肺氣腫亞組。綜上，將來可以進(jìn)一步研究應(yīng)用影像組學(xué)方法分析的肺氣腫亞型與臨床上各種指標(biāo)的關(guān)系及其亞型的預(yù)后性能。

3 氣道改變的檢測

持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀及氣流受限是COPD 的特征，由氣道異常和/或肺泡異常所致[1]，相對于肺氣腫肺泡破壞，氣道疾病更難表征，影像組學(xué)拓寬了氣道改變表征的方法。目前常用的氣道表征指標(biāo)有支氣管直徑、氣道壁面積、氣道壁厚度和氣道分支的曲折度。但是這些指標(biāo)都是以單個分支或者特定節(jié)段的形態(tài)來表征整個氣道的改變，準(zhǔn)確性較低。氣道是一種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，從尖端到末尾不斷成倍地反復(fù)分叉，具有自相似性，是一種分形體，可用分形維數(shù)進(jìn)行度量。Bodduluri 等[26]利用分形維數(shù)對氣道樹的復(fù)雜性及重塑性進(jìn)行度量，結(jié)果表明分形維數(shù)與呼吸系統(tǒng)發(fā)病率和肺功能改變相關(guān)，還可提供預(yù)測信息并估計(jì)死亡風(fēng)險(xiǎn)。COPD 病人的部分氣道可收縮，了解氣道阻塞程度及梗阻分布有助于預(yù)測氦氧混合氣體的治療效果[27]。但目前尚無無創(chuàng)性的技術(shù)可提供遠(yuǎn)節(jié)氣道的形態(tài)和阻塞分布。Pozin 等[28]通過隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)法建立動態(tài)肺部通氣圖中提取的通氣特征與已知?dú)獾腊霃綔p小比例之間的映射，得到了令人滿意的氣道阻塞分布預(yù)測模型，結(jié)果顯示對氣道阻塞的檢測率超過85%。目前，探討COPD 病人氣道改變的影像組學(xué)研究較少，將來可以開發(fā)更加全面、準(zhǔn)確地表征COPD 病人氣道改變的影像組學(xué)特征或建立有助于臨床評估與治療的氣道改變分型。

4 心血管改變的評估

COPD 會引起肺動脈高壓及右心衰，而肺動脈高壓與右心功能不全又與COPD 病人的生存率呈負(fù)相關(guān)，并且與不良的臨床進(jìn)展和更頻繁地使用醫(yī)療資源相關(guān)[29]。超聲心動圖、X 線、CT、MRI 及核醫(yī)學(xué)均可以評估COPD 病人的心血管改變，包括肺部的血流灌注情況，血管形態(tài)改變，心臟結(jié)構(gòu)改變，心臟功能、血流動力學(xué)改變，心肌組織成分及微觀結(jié)構(gòu)改變等，有助于診斷和評估肺動脈高壓、右心室重構(gòu)及右心功能的改變，可以更好地預(yù)測死亡率[30]。

影像組學(xué)在心血管評估方面具有廣闊的應(yīng)用前景。利用深度學(xué)習(xí)可以自動分割血管及心臟并測量其大小，這為心血管疾病影像組學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)[31-32]。也有研究[33-36]發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)在對肺動脈高壓的診斷及風(fēng)險(xiǎn)分層方面初步展現(xiàn)出應(yīng)用潛能，所得模型的診斷準(zhǔn)確性高，風(fēng)險(xiǎn)分層效果好。另外，預(yù)測右心功能衰竭事件發(fā)生及開發(fā)新的心力衰竭表型的影像組學(xué)研究也正在開展中[37-38]。由此可見，心血管影像組學(xué)研究仍處于初始階段，將來需要對COPD病人的心血管改變進(jìn)行更多的影像組學(xué)研究。

5 肺部通氣情況的預(yù)測

運(yùn)動性呼吸困難是COPD 病人最常見和最主要的癥狀，由長期炎癥引起的氣道阻塞和肺氣腫肺泡破壞引起的氣流受限所致[39]。臨床上通過肺功能檢測評估氣流受限的程度，但評估能力有限，且需要病人良好的配合，因此在危重病人中應(yīng)用受限。核素顯像、MRI 及雙能CT 均可進(jìn)行區(qū)域性肺通氣成像，但操作復(fù)雜且需要病人吸入特殊氣體，故而肺通氣圖在臨床上的推廣及應(yīng)用受到限制[40]。

影像組學(xué)結(jié)合配準(zhǔn)的方法可以根據(jù)常規(guī)影像預(yù)測局部肺通氣情況。結(jié)合不同呼吸狀態(tài)下的影像可了解肺部通氣的異質(zhì)性。Bodduluri 等[41]將吸氣相及呼氣相CT 進(jìn)行配準(zhǔn)，在各體素的對應(yīng)關(guān)系中找出局部組織變形模式，并提取肺部的生物力學(xué)特征集，包括雅可比矩陣、應(yīng)變信息和各向異性變形指數(shù)，分別測量吸氣到呼氣相局部體積變化、區(qū)域內(nèi)給定位移的變化及肺變形的取向偏好，基于此識別COPD 并評估其嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示生物力學(xué)特征集與密度和紋理特征集相比具有同等或更好的性能，加入生物力學(xué)特征改善了基于密度及紋理特征的分類器的性能，且與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性更高。由于超級化氣體MRI 可以顯示肺部通氣異質(zhì)性及微結(jié)構(gòu)[40]，Westcott 等[42]將He-MRI 肺部通氣圖與胸部CT 進(jìn)行配準(zhǔn)，獲得基礎(chǔ)的真實(shí)的訓(xùn)練標(biāo)簽，進(jìn)而得出基于CT 紋理特征和機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測通氣圖，結(jié)果顯示該模型通氣圖與MRI 通氣圖相關(guān)，該模型和MRI 預(yù)測的通氣缺損百分比均與肺功能指標(biāo)相關(guān)。

綜上，影像組學(xué)在肺通氣方面的研究較少，仍需繼續(xù)探究更優(yōu)的肺部通氣的量化參數(shù)并研究參數(shù)與臨床指標(biāo)和疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

6 COPD 預(yù)測模型

評估COPD 的目的是確定氣流受限程度、疾病對病人健康狀況的影響以及未來事件(如病情惡化、住院或死亡)的風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)臨床治療[1]。目前，對COPD 的影像組學(xué)研究已開發(fā)出一些預(yù)測肺功能、急性加重事件及死亡率的模型。

6.1 肺功能的預(yù)測 以往大多數(shù)研究只將肺功能檢測指標(biāo)與CT 影像參數(shù)相關(guān)聯(lián)，并未直接預(yù)測肺功能檢測結(jié)果。Gawlitza 等[43]研究提取了75例受試者的吸氣相及呼氣相的定量CT 參數(shù)（包括平均肺密度、全肺體積、低衰減區(qū)的體積、半高全寬及雙氣相的差值），建立5 個肺功能預(yù)測模型，分別為均值及中值預(yù)測、多項(xiàng)式回歸、K 近鄰回歸、XGBoost 中回歸樹的加性回歸及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)多層感知器回歸，使用留-法交叉驗(yàn)證來測試每一種模型的性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在合理的誤差范圍內(nèi)，不同的、部分基于機(jī)器學(xué)習(xí)的模型可以根據(jù)定量CT 參數(shù)預(yù)測COPD病人的肺功能值，其中K 近鄰回歸模型的平均相對誤差最小。由此可以推測K 近鄰回歸是一種較好的建立小樣本預(yù)測模型的方法，如果樣本量加大，XGBoost 和基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型預(yù)測性能會有所提高。

6.2 COPD 急性加重的預(yù)測 González 等[44]研究認(rèn)為使用CT 成像數(shù)據(jù)直接訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）可以識別吸煙者中患有COPD 的病人，并可預(yù)測急性呼吸系統(tǒng)疾病事件和死亡率；他們還認(rèn)為在總體人口水平上，CNN 是強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)評估工具，但該方法訓(xùn)練計(jì)算成本高、內(nèi)存需求大，數(shù)據(jù)量大時，會超過現(xiàn)有圖形處理單元的處理能力。功能呼吸成像（functional respiratory imaging，F(xiàn)RI）是一項(xiàng)后處理技術(shù)，可利用高分辨CT 和計(jì)算機(jī)流體力學(xué)量化氣道容積和氣道阻力，以區(qū)域性方式評估整體肺部健康和功能。為了預(yù)測COPD 急性加重的發(fā)生，Lanclus等[45]從提取的90 個FRI 參數(shù)和4 個臨床肺功能參數(shù)中篩選得出可區(qū)分發(fā)生COPD 急性加重的病人和穩(wěn)定的COPD 病人的11 個FRI 參數(shù)，并使用支持向量機(jī)檢驗(yàn)這11 個參數(shù)的組合預(yù)測能力，結(jié)果顯示基于FRI 的總的氣道容積和氣道阻力預(yù)測COPD 急性加重的準(zhǔn)確度為80.65%，陽性預(yù)測值為82.35%。該研究表明，與經(jīng)典的臨床參數(shù)相比，F(xiàn)RI是一種敏感性較高的診斷工具，可以在個體水平預(yù)測發(fā)生COPD 急性加重的概率。

6.3 COPD 病人死亡率的預(yù)測 Cho 等[46]對利用影像組學(xué)預(yù)測COPD 病人的死亡率進(jìn)行了研究，從肺氣腫、氣道重塑、肺血管疾病及空氣潴留4 項(xiàng)指標(biāo)中半自動提取525 個基于胸部CT 的影像組學(xué)特征，再利用最小絕對值收斂和選擇算子（LASSO）Cox回歸篩選出5 個最有用的生存預(yù)測特征，并生成新的影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示新的影像組學(xué)特征是確診的COPD 病人死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。

目前，用于COPD 影像組學(xué)預(yù)測評估模型的參數(shù)類型多較片面，局限于肺實(shí)質(zhì)或氣道，且與臨床參數(shù)的結(jié)合并不緊密。在后續(xù)研究中可以繼續(xù)探討不同類型參數(shù)的評估預(yù)測效果及其之間的相互作用，以便得到更好的評估預(yù)測模型。

7 COPD 表型的開發(fā)

評估COPD 病人的異質(zhì)性是實(shí)現(xiàn)其個體化治療的關(guān)鍵。利用影像組學(xué)的方法可以從CT 影像中獲取信息，開發(fā)出新的COPD 表型。Lafata 等[47]應(yīng)用Langevin 分子動力學(xué)退火的無監(jiān)督動態(tài)聚類算法分析肺影像組學(xué)數(shù)據(jù)和肺功能數(shù)據(jù)之間的多變量關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有相似肺部影像學(xué)模式的病人亞群有相似的1 s 用力呼氣量。Young 等[48]使用名為“亞型和階段推斷（SuStaIn）”的新型機(jī)器學(xué)習(xí)工具，識別出2 個具有不同縱向進(jìn)展模式的COPD 病人亞型，即“組織→氣道”亞型及“氣道→組織”亞型?！敖M織→氣道”亞型即小氣道功能障礙和肺氣腫先于大氣道壁異常；“氣道→組織”亞型即大氣道壁異常先于肺氣腫和小氣道功能障礙。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“組織→氣道”亞型病人的體質(zhì)量指數(shù)和慢性支氣管炎的發(fā)生率較“氣道→組織”亞型的病人顯著降低，而且“組織→氣道”亞型病人的肺功能在疾病早期表現(xiàn)為下降加速。

8 局限性及研究方向

現(xiàn)有的研究表明影像組學(xué)對COPD 的研究有一定的應(yīng)用價值，但仍存在以下局限性：①大多數(shù)研究所使用的影像組學(xué)參數(shù)仍比較片面，今后的研究中可以進(jìn)一步研究不同類型參數(shù)的優(yōu)劣勢，探究不同參數(shù)之間的相互作用，還可以將提取的影像組學(xué)特征與臨床特征（包括年齡、性別、當(dāng)前吸煙、包/年數(shù)、問卷得分、喘息等）相結(jié)合，構(gòu)建出更有效的多因素評估模型。②目前的COPD 影像組學(xué)研究多關(guān)注COPD 病人肺實(shí)質(zhì)的量化分析及分型，而COPD 病人氣道的分型、心血管的改變、肺外組織改變的量化分析等仍有待進(jìn)一步研究，尤其是與COPD病人死亡率顯著相關(guān)的心血管改變。③在探究疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律時，獲得對臨床治療方案有指導(dǎo)價值的影像組學(xué)信息尚少。④COPD 影像組學(xué)研究與臨床治療方案結(jié)合還不甚緊密，尚需加大治療效果、急性加重及死亡率預(yù)測模型的開發(fā)力度，以便給臨床治療提供更加直觀、有力的參考。⑤盡管COPD 影像組學(xué)模型有較高的診斷、評估及預(yù)測效能，但容易出現(xiàn)過擬合，造成結(jié)果虛高。此外，設(shè)備及參數(shù)設(shè)置的不同也會影響影像組學(xué)模型的使用，今后如果可以出臺相關(guān)的掃描規(guī)范，進(jìn)行多中心研究并加強(qiáng)內(nèi)部及外部驗(yàn)證，將能夠減輕這些影響。