王莉翠 陳娜 周依舒 黃勁柏，2*

據(jù)2020 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率位于世界第二，死亡率居第一[1]。在中國，肺癌發(fā)病率和死亡率均位居首位。肺癌的早期診斷及準(zhǔn)確分期對治療方案的選擇和預(yù)后判斷至關(guān)重要。無創(chuàng)性PET/CT 顯像可將PET 與CT 提供的功能代謝信息和解剖信息融合，已廣泛應(yīng)用于腫瘤診斷[2-3]。18FFDG PET/CT 靜態(tài)顯像技術(shù)能夠顯示單個時間點顯像劑的代謝分布情況[4]，在腫瘤的診斷、分期、療效評估以及預(yù)后預(yù)測中具有重要價值，但其得到的各種腫瘤代謝參數(shù)無法提供興趣區(qū)（ROI）中示蹤動力學(xué)信息，可能會遺漏部分有價值的信息[2]。近年來，PET/CT 動態(tài)顯像技術(shù)已能夠連續(xù)評估組織代謝，它可通過重建多個時間點的成像序列來提供顯像劑攝取的空間和時間分布信息，并可使用動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行定量分析，在腫瘤的診斷中展現(xiàn)出良好的潛能[5]。本文從靜態(tài)和動態(tài)顯像兩方面對18F-FDG PET/CT 顯像在肺癌診療應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 靜態(tài)顯像

1.1 檢查方法18F-FDG PET/CT 靜態(tài)顯像能夠反映病人注射顯像劑后某一時間點顯像劑累積代謝情況[4]。在病人血糖水平允許情況下，注射18F-FDG后靜息55～65 min 開始靜態(tài)掃描，掃描范圍通常從顱頂?shù)焦晒巧隙?。顯像劑注射劑量與18F-FDG 的放射性活度和病人的自身體質(zhì)量有關(guān)[6]。通過勾畫腫瘤的ROI 來量化標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value，SUV）、腫瘤代謝活性體積（metabolic tumor volume，MTV） 和病變糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）等腫瘤代謝參數(shù)進(jìn)行半定量評價。

1.2 靜態(tài)顯像腫瘤代謝參數(shù)在肺癌中的應(yīng)用

1.2.1 SUV SUV 是應(yīng)用最廣泛的半定量分析指標(biāo)，由單位組織的顯像劑劑量與單位體質(zhì)量注射劑量之比計算得出[2]。主要常見指標(biāo)為最大SUV（maximum SUV，SUVmax）、平 均SUV（mean SUV，SUVmean）、SUV峰值（peak SUV，SUVpeak）等。

SUVmax代表腫瘤或病灶ROI 內(nèi)單個體素中攝取葡萄糖的最大值，是鑒別腫瘤良惡性的重要指標(biāo)。有研究[7]顯示，以SUVmax2.5 作為閾值，診斷肺癌的準(zhǔn)確度可達(dá)90%。但近年此閾值的價值受到廣泛質(zhì)疑。首先，SUV 值受病人自身因素（體質(zhì)量、血糖水平）、設(shè)備類型、掃描時間窗、顯像劑劑量等因素的影響，在不同設(shè)備和人群中可能會有不同閾值[2]。有研究[8]表明將SUVmax絕對值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，有助于在不同設(shè)備間進(jìn)行比較和分析。其次，肺癌糖代謝的程度與組織學(xué)類型、腫瘤分級和大小等因素相關(guān)。鱗癌、分化差的腺癌、小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌的SUVmax明顯增高，而分化好的腺癌、原位癌、微浸潤癌和類癌等病灶SUVmax僅輕度增高或無明顯增高。即使是同一組織學(xué)類型的肺癌，低級別的SUVmax僅輕度增高，高級別的明顯增高。另外，受空間分辨力的影響，＜1 cm 的肺癌SUVmax增高往往不明顯[7，9-11]。再次，對于不同密度類型的肺結(jié)節(jié)，SUVmax具有不同的診斷價值。對于實性肺結(jié)節(jié)的診斷，閾值為2.5 時具有較好的診斷敏感度和特異度，而對于肺磨玻璃結(jié)節(jié)的診斷則完全不適用。最后，假陽性的問題仍廣泛存在，肺炎、肺結(jié)核等活動性的感染性病變都可以表現(xiàn)為SUVmax明顯增高[9]。這是由于18F-FDG不是腫瘤特異性顯像劑[12]，且SUV 值是18F-FDG 的積累活度值[4]，故SUV 無法準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤、炎癥及正常生理代謝。為提高SUVmax的診斷準(zhǔn)確度和特異度，有研究者[7]認(rèn)為可以結(jié)合病變的形態(tài)和代謝特征來探索新的診斷方法。例如，觀察病變18F-FDG 攝取輪廓、形態(tài)以及最大攝取區(qū)位置等變化，但是由于技術(shù)復(fù)雜，目前還處于研究階段。另外，SUVmax的預(yù)后判斷價值也廣受爭議，多數(shù)研究者[8]認(rèn)為SUVmax并不是準(zhǔn)確的腫瘤預(yù)后標(biāo)志物。但SUVmax值增加仍與腫瘤細(xì)胞的活躍代謝有關(guān)，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，并且與原發(fā)灶相比，淋巴結(jié)SUVmax值增加提示更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[6]。

SUVmean表示ROI 內(nèi)所有體素的平均攝取值，代表測量區(qū)域的整體代謝情況，比SUVmax更能準(zhǔn)確地評估測量區(qū)域的代謝水平。但是SUVmean容易受ROI大小和病灶部位的影響，在不同觀測者之間的測量結(jié)果偏差較大，臨床不常采用。SUVpeak代表圍繞病灶最高攝取像素的一個固定ROI 內(nèi)的平均SUV值，相當(dāng)于對SUVmax做簡單的平滑處理，降低了像素點噪聲的干擾，并避免了ROI 位置和大小的影響，具有更好的穩(wěn)定性，實體瘤療效PET 評價標(biāo)準(zhǔn)（PET response criteria in solid tumors，PERCIST）把SUVpeak作為實體腫瘤療效評估的參數(shù)，但ROI 的定義可能會影響SUVpeak的計算[13]。有研究[14]表明，在腫瘤分級方面，鱗癌的SUVmax、SUVmean和SUVpeak均高于腺癌，這一結(jié)果為無創(chuàng)性區(qū)分肺癌組織亞型提供了理論依據(jù)。與SUVmax相似，SUVmean和SUVpeak在預(yù)后預(yù)測方面的價值也存在爭議，由于對ROI 的定義不同，可導(dǎo)致不同研究間偏差較大[13-14]。

1.2.2 腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù) 腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)包括MTV 和TLG。MTV 代表的是腫瘤的代謝體積，TLG 是MTV 和SUVmean的乘積，既包含了腫瘤的代謝活性，也包含了腫瘤的代謝量[8，14]。

MTV 和TLG 是三維容積參數(shù)，是較SUVmax更可靠地反映腫瘤代謝負(fù)荷和侵襲性的標(biāo)志物，在許多腫瘤的危險分層、療效評估和預(yù)后判斷等方面展現(xiàn)出良好的應(yīng)用價值，特別是在預(yù)后判斷方面，MTV和TLG 的高值代表了不良事件和/或較高的死亡風(fēng)險[8]。Shrestha 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，MTV 是總生存期和無進(jìn)展生存期的獨立預(yù)測因子，但沒有發(fā)現(xiàn)TLG 的顯著預(yù)后價值。而Tosi 等[15]研究表明，SUVmax、SUVmean和TLG 與接受肺葉切除術(shù)的肺癌病人的無瘤生存率顯著相關(guān)，但與MTV 呈弱相關(guān)。且SUVmean≤6.5、SUVmax≤9.6 和TLG≤19.1 的病人的生存率更高。上述研究結(jié)果的不同主要是由于MTV 和TLG 的測量結(jié)果受閾值和生理性攝取的影響很大，而目前沒有統(tǒng)一或達(dá)成共識的測量閾值，因此MTV 和TLG 分析未能在臨床廣泛開展，主要還處于研究階段。

2 18F-FDG PET/CT 動態(tài)顯像

盡管18F-FDG PET/CT 靜態(tài)顯像在肺癌的診斷中具有重要價值，但它主要通過視覺評估和半定量分析單個時間點的代謝參數(shù)來診斷，因此無法反映腫瘤ROI 中顯像劑的動力學(xué)信息。近年，能夠反映顯像劑動力學(xué)信息的動態(tài)顯像對肺癌的研究逐漸增多，且展現(xiàn)出良好的診斷潛能。

2.1 檢查方法18F-FDG PET/CT 動態(tài)顯像可分為早期局部動態(tài)顯像和全身動態(tài)顯像（dynamic wholebody，DWB）。早期局部動態(tài)顯像主要是在彈丸式注射顯像劑后，單床位多幀采集顯像劑在某一特定部位中的代謝變化情況，以此觀察腫瘤的灌注情況，即腫瘤血供。該檢查方法目前已被證明可以提高肝癌、腎癌、膀胱癌等的診斷陽性率[16]。早期局部動態(tài)顯像還可用于DWB 掃描之前來無創(chuàng)性地測量血漿輸入函數(shù)[11]，能減少病人采集動脈血時的痛苦，避免其他并發(fā)癥的發(fā)生。DWB 是通過一系列連續(xù)多次的全身范圍的掃描（即多通道采集）來顯示顯像劑在全身血液和組織中的代謝分布過程[12]。目前DWB并沒有統(tǒng)一的掃描方案，文獻(xiàn)[12]報道主要有以下2種方法：①常規(guī)DWB 掃描方案，即注射顯像劑后立即開始多通道全身動態(tài)采集，采集時間約60 min；②簡化快速的DWB 掃描方案，即在注射顯像劑后，先靜息一段時間，然后行多通道全身動態(tài)采集。例如，在注射顯像劑后45 min 進(jìn)行的15 min 多通道動態(tài)連續(xù)床位運動顯像。常規(guī)掃描方案掃描時間較長，增加了病人的負(fù)擔(dān)，可能會產(chǎn)生運動偽影。簡化快速的DWB 掃描方案大大縮短了顯像時間，并可以獲得預(yù)期的定量結(jié)果[17]；對于掃描期間無法避免運動的病人，該掃描方案獲得的影像可能具有更好的診斷價值。

動態(tài)顯像生成的時間-放射性活度曲線和血漿輸入函數(shù)可結(jié)合動力學(xué)模型提供時間依賴性較小的、具有生理學(xué)意義的定量參數(shù)，如18F-FDG 攝取速率常數(shù)（Ki）、FDG 代謝率（metabolic rate of FDG，MRFDG）和游離FDG 的分布體積（distribution volume of free FDG，DVFDG）等[2]。其中，基于不可逆的二隔室模型的Patlak 動力學(xué)建模分析不僅能夠生成Patlak斜率（Ki）和截距（DVFDG）圖像，還能得到SUV 圖像，其圖像質(zhì)量可能略高于傳統(tǒng)靜態(tài)顯像得到的SUV圖像[12]。此外，還有一種衡量非均勻性、不需要血漿輸入函數(shù)的非隔室模型方法得到的動力學(xué)參數(shù)，即分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D）。FD 值通常在0～2之間，數(shù)值越大，顯像劑活度分布越不均[5]。因此，F(xiàn)D數(shù)值可以反映腫瘤的良惡性程度，即惡性病變的FD 數(shù)值高于良性病變。

2.2 動態(tài)顯像各腫瘤代謝參數(shù)在肺癌中的研究

2.2.1 Ki Ki 表示18F-FDG 在組織中的攝取速率常數(shù)，主要強(qiáng)調(diào)FDG 的磷酸化，而SUV 是非代謝和代謝的顯像劑濃度總和，因此Ki 被認(rèn)為是比SUV更準(zhǔn)確的葡萄糖代謝率指標(biāo)，Ki 圖像可能比SUV圖像具有更好的檢測病變能力[2，11]。有研究[2，12，18]發(fā)現(xiàn)，與SUV 圖像和DVFDG圖像相比，Ki 圖像可顯著降低背景攝取，尤其是血供豐富的組織器官（如肝臟），導(dǎo)致腫瘤背景比（tumor-to-background ratio，TBR）和對比噪聲比（contrast-to-noise ratio，CNR）增加，從而更易檢出病灶。并且由于TBR 較高，Ki 圖像在勾畫放療靶區(qū)和興趣體積方面更準(zhǔn)確[19]。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)，與SUV 相比，Ki 對腫瘤具有更高的診斷準(zhǔn)確性，如Fahrni 等[2]對118 個檢出腫瘤病變的SUV 和Ki 圖像進(jìn)行分析，結(jié)果顯示Ki 圖像的敏感度（92.5%～95%）和準(zhǔn)確度（90.24%～95.12%）均較SUV 圖像有所提高。也有研究[20-21]表明，Ki 圖像相比SUV 圖像并不能額外檢出肺癌病灶，但在鑒別診斷方面可能會提供更多的信息。Ye 等[20]在對隨機(jī)的1 個炎性結(jié)節(jié)樣本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，SUV 圖像顯示結(jié)節(jié)活性與惡性結(jié)節(jié)相似，而Ki 圖像則顯示與良性結(jié)節(jié)相似。Fahrni 等[2]在1 例炎性結(jié)節(jié)的圖像中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。這是由于SUV 圖像顯示的是組織中顯像劑的積累代謝，在惡性和炎性結(jié)節(jié)都表現(xiàn)為類似的高攝取，無法準(zhǔn)確鑒別良惡性；而Ki 圖像可以區(qū)分出游離的FDG，能識別出在SUV 圖像上誤診的正常肌肉活動、胃腸道生理性攝取和炎性淋巴結(jié)，提高了診斷的特異度和鑒別診斷能力。在腫瘤分級方面，Meijer 等[10]研究顯示，動力學(xué)參數(shù)與靜態(tài)腫瘤代謝參數(shù)相似，鱗癌組的平均葡萄糖代謝率和磷酸化速率常數(shù)（K3）顯著高于腺癌組，表明不同腫瘤亞型之間的葡萄糖代謝存在差異，這將為臨床靶向藥物和放療劑量的選擇提供重要依據(jù)。

在療效評估方面，肺癌病人在治療后葡萄糖代謝活性降低，表現(xiàn)為Ki 和K3 值以及SUV 值的降低。Yang 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，31 例肺癌病人在立體定向消融放療后均見SUVmax、SUVmean、Ki 和K3 值的顯著降低，動力學(xué)參數(shù)Ki 和K3 可能是潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。須注意的是，即使SUV 圖像表現(xiàn)出FDG 低攝取，但當(dāng)Ki 值增高時可能仍提示有腫瘤組織殘留[5]。因為SUV 是通過固定掃描和持續(xù)時間的靜態(tài)成像方案獲取的，無法監(jiān)測早期代謝變化；而動態(tài)顯像可以更好地評估顯像劑攝取和滯留的動態(tài)過程，故Ki值更能準(zhǔn)確反映體內(nèi)組織的真實代謝變化。

在淋巴結(jié)分期方面，有研究[2，11]表明，Ki 圖像可能會檢測出SUV 圖像無法準(zhǔn)確識別的可疑淋巴結(jié)，尤其是早期轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。Yang 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性肺癌（M1組）轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的Ki 值明顯高于早期和局部晚期肺癌（M0組），而SUV 值在2 組之間無顯著差異。對于低18F-FDG 攝取的小病灶，Ki 和SUV 分析之間差異更大。造成差異的原因可能是Ki圖像可以特異性區(qū)分磷酸化和游離的18F-FDG，并且具有較好的CNR，因此更易檢出轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。但是，由于Ki 需要復(fù)雜的后處理運算，故無法廣泛應(yīng)用于臨床。另有研究[23]發(fā)現(xiàn)可以通過監(jiān)測動態(tài)顯像各時相SUVmax的變化來評估淋巴結(jié)的放射性積聚，以提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確度。

Ki 圖像在預(yù)后判斷方面并無明顯優(yōu)勢。一項研究[24]納入60 例計劃接受鉑類化療的肺癌病人，分析獲取60 min 和30 min 的動態(tài)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明動態(tài)參數(shù)（Ki60、Ki30、MRFDG60、MRFDG30）對預(yù)測病人的總生存率均無顯著意義。但是，當(dāng)使用多個動力學(xué)參數(shù)聯(lián)合分析時，有助于評估病人的生存期和療效反應(yīng)，并且優(yōu)于使用SUV 值或單個動力學(xué)參數(shù)[19]。這可能是由于SUV 值無法反映示蹤動力學(xué)信息，并不總與新陳代謝相關(guān)聯(lián)，而動力學(xué)參數(shù)可能會提供更多的附加信息[12]。

綜上，動態(tài)顯像的Ki 圖像分析在肺癌的鑒別診斷、療效評估、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面展現(xiàn)出良好的診斷效能。需注意的是，運用Patlak 動力學(xué)建模分析估算Ki 值是基于不可逆動力學(xué)的假設(shè)，即忽略了去磷酸化速率常數(shù)（K4，通常假定K4=0）的影響，這將會低估Ki 值。但是如果考慮K4 值，將會損失圖像質(zhì)量，圖像噪聲增加。也有研究者[12]提出，對需要鑒別的某些可疑病灶（如肝細(xì)胞癌）的單個床位可以采用更精細(xì)的動力學(xué)隔室模型。

2.2.2 MRFDG和DVFDGMRFDG表示18F-FDG 進(jìn)入組織的新陳代謝率，通常用MRFDG=Ki×（血糖濃度/集總常數(shù)）來計算。集總常數(shù)表示FDG 攝取與葡萄糖攝取的比率，通常估計為1[5]。有研究[4]表明，與SUV圖像相比，MRFDG圖像并不能額外檢出病變，但可能有助于降低假陽性率，可識別出SUV 圖像誤診的假陽性病灶，而且MRFDG圖像能提供更高TBR 和CNR的圖像，可作為SUV 圖像的補(bǔ)充。在療效評估方面，有研究[25]報道MRFDG可作為肺癌放療或放化療療效的替代標(biāo)志物，在局部晚期肺癌放化療后，殘留區(qū)域MRFDG值與腫瘤控制程度呈負(fù)相關(guān)，MRFDG值越低，腫瘤控制率越高。雖然Sharma 等[24]研究表明MRFDG無助于預(yù)測病人的總生存率，但也有研究指出MRFDG圖像可以更好地勾畫腫瘤體積，對制定放療計劃具有指導(dǎo)意義。如Visser 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，MRFDG圖像中的腫瘤體積更小，邊界更清晰，而SUV 圖像中的腫瘤體積偏大，這是由于SUV 圖像包括了代謝和游離的18F-FDG，使SUV 圖像的背景信號增強(qiáng)，導(dǎo)致圖像中的腫瘤體積偏大。

截距的參數(shù)圖像DVFDG主要反映游離FDG 的分布體積，可勾畫縱隔大血管的輪廓，用于解剖定位[5，19]。有研究[4]表明DVFDG圖像在識別小的SUV 偽影灶上有優(yōu)勢，可以提高PET/CT 的特異度。其原因可能是DVFDG圖像反映了游離的FDG，而MRFDG反映了FDG 的代謝，SUV 圖像相當(dāng)于是MRFDG圖像和DVFDG圖像的“總和”，所以偽影灶通常不會在MRFDG圖像上顯示，而DVFDG圖像和SUV 圖像可以顯示。因此，3 種參數(shù)圖像的聯(lián)合應(yīng)用可能會提高病變診斷特異性及準(zhǔn)確性。

盡管動態(tài)參數(shù)和靜態(tài)參數(shù)之間有較強(qiáng)的相關(guān)性，但兩者終究是不同的量，參數(shù)之間可以形成互補(bǔ)，以提供更多的診斷信息[12]。動態(tài)顯像在肺癌的鑒別診斷、淋巴結(jié)分期、療效評估和放療靶區(qū)勾畫等方面顯示出更大的潛力。但是，由于常規(guī)動態(tài)顯像時間長，并且動態(tài)參數(shù)圖像的獲取需要復(fù)雜的后處理計算，因此動態(tài)顯像目前還未能廣泛應(yīng)用于臨床[23]。即使有研究提出簡化快速的掃描方案以及簡化的參數(shù)計算方法，但目前仍處于研究階段[17，27]。

3 小結(jié)與展望

通過SUV 和腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)進(jìn)行半定量評估的18F-FDG PET/CT 靜態(tài)顯像在肺癌的診療中具有重要價值，但無法提供顯像劑的動力學(xué)信息，并存在諸多局限性。而動態(tài)顯像能夠提供18F-FDG 在組織和血液中的動態(tài)分布信息，通過Ki、MRFDG和DVFDG等動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行定量分析，在肺癌的鑒別診斷、淋巴結(jié)分期、療效評估以及放療靶區(qū)勾畫等方面具有重要價值，可給予靜態(tài)顯像更多的補(bǔ)充信息。但由于掃描時間以及后處理技術(shù)的限制，PET/CT 動態(tài)顯像目前并未廣泛應(yīng)用于臨床。隨著簡化快速DWB 掃描方案和后處理運算技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，PET/CT 動態(tài)顯像將逐漸進(jìn)入臨床，并與靜態(tài)顯像形成互補(bǔ)，有利于提高肺癌的診斷準(zhǔn)確度和特異度。