路愛軍 胡懷強

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)是一種由免疫介導(dǎo)的腫瘤遠隔效應(yīng)所引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而不是由腫瘤直接浸潤、轉(zhuǎn)移所致，也非感染、代謝因素或其他形式抗腫瘤治療等所引起[1]。目前基于人群PNS的流行病學(xué)調(diào)查很少，而且免疫抑制劑在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用可能會導(dǎo)致類似PNS的癥狀發(fā)生率增加，使其診斷較為困難[2-4]。2004年國際專家小組制定了一項應(yīng)用于臨床和研究的PNS推薦診斷標準[5]。之后隨著PNS領(lǐng)域研究的不斷進展，發(fā)現(xiàn)了許多新的相關(guān)抗體，2021年專家小組通過對臨床表型、抗體和腫瘤之間的一致性重新評估，更新了相關(guān)概念并提出了新的臨床評分系統(tǒng)，即PNS-Care評分[1]。本文就PNS診斷標準的更新變化展開闡述，以期提高臨床決策水平。

1 PNS診斷標準的更新

2004年推薦診斷標準中基于腫瘤的存在與否以及經(jīng)典PNS和特異性抗神經(jīng)元抗體的證據(jù)提出了兩個級別來定義PNS的診斷級別：明確的PNS和可能的PNS[5]。在2021年診斷標準中將其定義為一類特殊的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?1)可累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，臨床表現(xiàn)常較為刻板；(2)其發(fā)生與腫瘤相關(guān)；(3)存在免疫介導(dǎo)的發(fā)病機制，其可由經(jīng)常出現(xiàn)的特定神經(jīng)元抗體支持。并結(jié)合臨床表型、抗體及腫瘤一致性，通過PNS-Care評分將PNS劃分為3個診斷級別，即明確的、很可能的和可能的PNS(表1)[1]。

表1 PNS-Care評分量表[1]

需要注意的是，診斷級別為“可能的”或“很可能的”PNS會隨著隨訪時間(大于或小于2年)的推移而發(fā)生改變。但如果超過2年仍未發(fā)現(xiàn)腫瘤或與表型、抗體不一致的腫瘤，則應(yīng)降低診斷級別。例如Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)伴電壓門控鈣通道(VGCC)抗體陽性，但在診斷時沒有腫瘤的患者的評分為6分(“很可能的”)。如果在18個月后發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌(SCLC)，診斷將升級為“確診的”(9分)，但如果超過2年未發(fā)現(xiàn)腫瘤或不一致的腫瘤，則診斷將降級為“可能的”(5分)。

2 PNS的臨床表型

2004年將PNS分為經(jīng)典綜合征和非經(jīng)典綜合征，其中經(jīng)典PNS綜合征包括腦脊髓炎(encephalomyelitis，EM)、邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)、亞急性小腦變性、斜視性眼陣攣-肌陣攣(opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS)、感覺神經(jīng)元病(sensory neuropathy，SNN)、慢性胃腸道假性梗阻(chronic gastrointestinal pseudo-obstruction)、LEMS及皮肌炎。2021年國際專家小組則建議用高風(fēng)險表型一詞替代經(jīng)典綜合征，并引入中風(fēng)險表型的概念。尤為重要的更新是對于幾種可能與腫瘤有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如炎癥性肌病(皮肌炎、多發(fā)性肌炎和壞死性肌病)、重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、單克隆丙種球蛋白病伴多發(fā)性神經(jīng)病和副腫瘤性視網(wǎng)膜病、視神經(jīng)炎和耳蝸-前庭病等未納入到新的修訂標準中，而這些曾在2004年推薦標準中為非經(jīng)典癥狀。

2.1 高風(fēng)險表型專家小組把部分特定的臨床表現(xiàn)定義為高風(fēng)險表型，替代經(jīng)典型PNS，常提示副腫瘤性病因。腫瘤是這些表型的重要觸發(fā)因素，因此，它們可幫助尋找潛在腫瘤，搜索腫瘤的范圍取決于患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和神經(jīng)元抗體類型(表2～4)。高風(fēng)險表型包括：(1)腦脊髓炎；(2)LE；(3)快速進展性小腦綜合征(rapidly progressive cerebellar syndrome)既往稱為“亞急性小腦變性”；(4)OMS；(5)感覺神經(jīng)元?。?6)胃腸道假性梗阻；(7)LEMS。其中，LE和快速進展性小腦綜合征內(nèi)容變化較大。

2.1.1LE：LE的診斷標準于2016年更新[6]，該表型自2004年以來，在抗體發(fā)現(xiàn)方面取得了較大的進展。作為主要與腫瘤相關(guān)表型的歷史概念在過去16年中發(fā)生了巨大變化[7]。由于LE一些少見的類型幾乎總與腫瘤相關(guān)，故仍被視為高風(fēng)險表型。目前副腫瘤性和非副腫瘤性LE患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能無法區(qū)分，一些相關(guān)抗體如抗GABABR抗體和抗AMPAR抗體在超過50%的病例中可表現(xiàn)為副腫瘤性LE。此外，抗Hu抗體和抗Ma2抗體幾乎總見于成人患者，并與潛在的腫瘤有關(guān)，而在兒童患者中檢測到抗Hu抗體非常罕見，且常不伴腫瘤。

表2 高風(fēng)險抗體在PNS中的分布情況(>70%與腫瘤相關(guān))

2.1.2快速進展性小腦綜合征：既往稱亞急性小腦變性，2021年診斷標準中將其定義為快速進展性小腦綜合征，以快速進展的小腦癥狀為特征，疾病早期無實質(zhì)性小腦萎縮。步態(tài)共濟失調(diào)可能是主要的或惟一的初始表現(xiàn)，但在病程后期出現(xiàn)軀干和肢體受累才能將其稱為快速進展性小腦綜合征。曾有學(xué)者報道過超急性起病，緩慢進展或隱匿性臨床過程貌似神經(jīng)退行性疾病的病例[8]。一般情況下，患者常在不到3個月的時間內(nèi)迅速發(fā)展為嚴重的雙側(cè)小腦綜合征，日?；顒邮芟?。專家小組提出目前無法鑒別伴或不伴腫瘤病例的臨床表現(xiàn)，因此在提及臨床綜合征時應(yīng)避免使用“副腫瘤性小腦變性”。

2.2 中等風(fēng)險表型專家小組建議，當發(fā)病后迅速進展(<3個月)，或腦脊液檢測結(jié)果、腦/脊髓MRI提示炎癥發(fā)現(xiàn)時，則考慮為可能的中風(fēng)險表型，并列出了部分最具提示性的表型。如果符合“可能的”自身免疫性腦炎診斷標準并檢測到高或中風(fēng)險抗體，則可將其視為中風(fēng)險表型(確診的LE除外)。這尤其適用于不局限于邊緣系統(tǒng)的多灶性或彌漫性受累的病例，如抗GABAAR腦炎在成人患者中與惡性胸腺瘤相關(guān)[9]。

2.2.1抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是一種具有明確診斷標準但不常見腫瘤關(guān)聯(lián)的疾病[6]。兒童和成年男性患者很少合并腫瘤，但18～35歲的女性常合并卵巢畸胎瘤，發(fā)病率在35%～50%之間。該病患者中未成熟的卵巢畸胎瘤雖不常見，但出現(xiàn)率比一般人群高，其他惡性腫瘤幾乎只見于老年患者。

2.2.2腦干腦炎：通常見于抗Ma2抗體陽性的睪丸腫瘤或非小細胞肺癌(NSCLC)[10]。Ma2抗體陽性的腦干腦炎可伴有間腦受累，表現(xiàn)為白天過度嗜睡/發(fā)作性睡病、食欲亢進、體溫過高和內(nèi)分泌異常。球部功能障礙和中樞性低通氣是Hu抗體的特征，而OMS和下頜肌張力障礙常見于Ri抗體[11]。感音神經(jīng)性耳聾常見于KLHL11抗體陽性合并睪丸癌或畸胎瘤的腦干腦炎。

2.2.3Morvan綜合征：惡性胸腺瘤是其最常見的腫瘤，常伴重癥肌無力。Morvan綜合征多伴CASPR2抗體陽性，有時可同時與LGI1和軸突生長誘向因子(Netrin)1受體抗體共存[12]。值得注意的是，LE和神經(jīng)性肌強直同時發(fā)生不應(yīng)該被認為是Morvan綜合征。

2.2.4孤立性脊髓?。汗铝⑿约顾璨∽鳛楦蹦[瘤表現(xiàn)可能有不同的臨床演變，主要與乳腺癌和肺癌有關(guān)，伴CV2/CRMP5抗體和/或amphiphysin抗體陽性。但有些患者可能無神經(jīng)元抗體，在這種情況下，當MRI表現(xiàn)為孤立脊髓病變又無其他診斷選擇時，應(yīng)考慮副腫瘤來源的可能性。

2.2.5僵人綜合征(stiff-person syndrome，SPS)：副腫瘤性SPS主要與amphiphysin抗體陽性的乳腺癌有關(guān)，非副腫瘤SPS主要與抗GAD65抗體相關(guān)。與非副腫瘤SPS相比，amphiphysin相關(guān)的副腫瘤SPS患者年齡較大，且常累及頸部和上肢。

表3 中風(fēng)險抗體在PNS中分布情況(30%～70%與腫瘤相關(guān))

表4 低風(fēng)險抗體在PNS中的分布情況(<30%與腫瘤相關(guān))

2.2.6副腫瘤性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。涸摬∽畛Ｒ姷目贵w是抗CV2/CRMP5抗體、amphiphysin抗體和PCA2/MAP1B抗體，通常出現(xiàn)在SCLC或乳腺癌中。在腫瘤患者中，出現(xiàn)符合吉蘭-巴雷綜合征或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病診斷標準的神經(jīng)病變不應(yīng)被認為是副腫瘤性，除非證實存在高風(fēng)險抗體。

3 PNS相關(guān)抗體及其與腫瘤的關(guān)聯(lián)

臨床研究表明，PNS相關(guān)抗體傾向于與某些特定類型的腫瘤相關(guān)，且存在年齡和性別依賴性，因此PNS相關(guān)抗體對尋找潛在腫瘤十分重要。2004年推薦標準提出PNS相關(guān)抗體分為：特征性抗體和部分特征性抗體，其中特征性抗體有抗Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2、Anti-amphiphysin抗體，部分特征性抗體有抗Tr、ANNA3、Anti-Zic4、PCA2、Anti-mGluR1抗體。近16年來，多種新的針對神經(jīng)元細胞內(nèi)蛋白的抗體在PNS中被鑒定和描述，而且發(fā)現(xiàn)針對神經(jīng)元表面抗原的致病性抗體可伴或不伴腫瘤，因此2021年專家小組對腫瘤抗神經(jīng)元抗體進行了新的定義。根據(jù)與腫瘤關(guān)聯(lián)率，將其分為三組：高風(fēng)險抗體(>70%與腫瘤相關(guān))，多見于高風(fēng)險表型，主要針對細胞內(nèi)抗原，目前被認為不具有直接致病性，而僅是PNS的生物學(xué)標志物。中風(fēng)險抗體(30%～70%與腫瘤相關(guān))，與腫瘤的關(guān)聯(lián)程度較低，但目標抗原在神經(jīng)元和腫瘤中都有表達，常見于高風(fēng)險表型和中風(fēng)險表型。低風(fēng)險抗體(<30%與腫瘤相關(guān))，抗原在相關(guān)腫瘤中低表達或不表達。并提出除OMS外，明確的PNS診斷需要存在高或中危險抗體，但作為例外情況，神經(jīng)母細胞瘤或SCLC相關(guān)的OMS可無特異性相關(guān)抗體(表2～4)。

4 PNS相關(guān)抗體的檢測

神經(jīng)元抗體已成為PNS非常重要的生物標志物，證實神經(jīng)元抗體的存在對診斷PNS具有特別意義，目前金標準檢測方法包括嚙齒動物腦組織免疫組織化學(xué)/免疫熒光(IHC/IF)，以及使用重組蛋白免疫印跡(針對大多數(shù)靶向細胞內(nèi)抗原的抗體)或基于細胞底物的實驗(CBA法，針對細胞表面或突觸蛋白抗體)進行驗證性研究[8]。其中腦免疫組化不適用于P/Q型VGCC抗體和甘氨酸受體抗體2種抗體的檢測，組織免疫組化對于SOX1抗體的檢測價值尚不明確。2021年更新的診斷標準中形成了有關(guān)抗體檢測的建議(表5)。

表5 關(guān)于PNS相關(guān)抗體檢測的一些建議

5 腫瘤的篩查

在臨床研究中如何尋找潛在的腫瘤，2004年推薦標準中并未提及，2021年標準中提出當懷疑為PNS時，應(yīng)及時按上述表型或抗體類型啟動腫瘤篩查。患者可以同時合并1種及/或以上的腫瘤，因此，如果發(fā)現(xiàn)的腫瘤對于所懷疑表型或抗體類型屬于非典型者，則應(yīng)考慮篩查是否存在其他腫瘤。當初次腫瘤篩查為陰性時，對于高風(fēng)險表型伴高風(fēng)險抗體或中風(fēng)險抗體的患者，應(yīng)每4～6個月進行復(fù)查并持續(xù)2年，最終根據(jù)篩查結(jié)果并結(jié)合危險因素、臨床演變等進行診斷級別的調(diào)整；對于不符合上述情況的患者以及伴較低風(fēng)險抗體的患者，在初始診斷評估時進行全面的腫瘤篩查即可；對難治性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如抗NMDAR腦炎)患者可考慮進行腫瘤再次篩查。

綜上，PNS領(lǐng)域的研究在不斷進步，不斷發(fā)展，PNS診斷標準也在不斷完善。2021年版PNS診斷標準的更新，在很大程度上提高了對PNS的臨床認知程度及決策水平。當然，當前關(guān)于PNS相關(guān)抗體與腫瘤之間關(guān)系的研究，仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，尚需進一步探索。