李承堯，李圃

宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤。2020 年全球癌癥新發(fā)病例1 930 萬人，死亡近1 000 萬人，中國分別占其中的24%和30%，宮頸癌和子宮內膜癌位于第6 位及第9 位[1-2]。婦科惡性腫瘤發(fā)病率較高，標準的治療方案中常包含子宮和雙側附件切除，必要時行盆腔淋巴結清掃和大網膜切除。但是近年中國女性初育年齡推遲，常規(guī)治療手段對未完成生育的女性并不適合，因此在婦科腫瘤診治中要注意年輕女性的生育力保護。目前各個指南中都提到保留生育功能手術的適用范圍，較多學者也開展了相關臨床病例研究。因此，現對婦科常見惡性腫瘤生育力保護的研究進展進行綜述。

1 宮頸癌

2018 年國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obsetrics，FIGO）指南[3]和2021 年美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensiveCancer Network，NCCN）指南[4]中均指出早期宮頸癌（ⅠA～ⅠB1 和選擇性ⅠB2）患者可行保留生育功能手術，FIGO ⅠA1 期無間隙淋巴管浸潤的患者可行宮頸冷刀錐切術（cold knife conization，CKC），切緣陰性者隨訪；如果切緣陽性則繼續(xù)錐切，對于伴淋巴管間隙浸潤治療同ⅠA2 期。ⅠA2、ⅠB1 期和部分選擇性ⅠB2期患者可行宮頸切除術或根治性宮頸切除術（radical trachelectomy，RT），術前需明確有無盆腔淋巴結轉移。上述手術主要針對腫瘤直徑＜2 cm 的鱗癌患者，普通腺癌并非保留生育功能的絕對禁忌證，但小細胞神經內分泌癌、胃型腺癌不推薦保留生育功能。

1.1 CKC 和單純宮頸切除術CKC 是對宮頸損傷最小的術式。Hartman 等[5]對139 例ⅠA1 期宮頸癌患者進行隨訪，發(fā)現CKC 的復發(fā)率與子宮切除術比較差異無統計學意義（5.4%vs.7.3%，P＞0.05），證明CKC是較為安全的。但是CKC 術后妊娠存在早產和胎膜早破的風險，這類患者是否需要行預防性宮頸環(huán)扎術存在爭議。日本有研究發(fā)現行CKC 的患者（1 389例），與妊娠前無宮頸手術史者（1 389 例）比較，早產和胎膜早破的風險更高（早產25.3%vs.10.6%，胎膜早破14.0%vs.3.5%，均P＜0.000 1）；行預防性宮頸環(huán)扎術與未行預防性宮頸環(huán)扎術者比較，未能降低早產風險（28.7%vs.24.2%，P=0.204）[6]。而Zhang 等[7]回顧性分析95 例宮頸癌前病變患者，發(fā)現行宮頸環(huán)扎術能明顯延長宮頸長度[（2.90±0.41）cm vs.（2.43±0.43）cm，P=0.000]。因此，如何保證患者術后妊娠率、減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生是值得思考的問題。

與RT 相比，單純宮頸切除術不切除宮旁組織，對機體損傷小，但少有兩者的比較，可以類比單純子宮切除術和根治性子宮切除術[8]。Sia 等[9]觀察ⅠA2期（1 530 例）和ⅠB1 期（3 931 例）宮頸癌患者，發(fā)現單純子宮切除術與根治性子宮切除術的5 年生存率差異無統計學意義（ⅠA2 期97.6%vs.95.1%；ⅠB1期92.4%vs.95.3%，P＞0.05）。根據上述結果類推，單純宮頸切除術或可能減少患者手術損傷。2018 年FIGO 指南推薦ⅠA2 期宮頸癌可行單純宮頸切除術或RT，如兩者5 年生存率無差異，那么損傷較小的單純宮頸切除術可能是更優(yōu)選擇，因此需要更多的臨床研究進一步比較2 種術式的效果。

1.2 RTRT 包括經陰道宮頸切除術（vaginal radical trachelectomy，VRT）、經腹宮頸切除術（abdominal radical trachelectomy，ART）、腹腔鏡宮頸切除術（laparoscopic radical trachelectomy，LRT）和機器人宮頸切除術（robotic radical trachelectomy，RRT）。VRT 經陰道操作，盆腔組織臟器損傷少，但手術視野暴露差，可能因宮旁組織切除不足導致復發(fā)。ART 視野暴露充足，宮旁組織切除到位，但損傷大。LRT 和RRT 綜合前兩者優(yōu)點。RT 術前需先行盆腔淋巴結病理檢查。RT 與根治性子宮切除術的5 年無瘤生存率（94.9%vs.93%）和5 年總體生存率（95.7%vs.93%）差異無統計學意義（P＞0.05）[10]。腫瘤直徑影響手術入路，現多認為直徑＜2 cm 的腫瘤行VRT和ART 是安全的，直徑＞2 cm 可選擇ART[11]，＞4 cm歸為ⅠB3 期，不推薦保留生育功能[3]。目前關于開腹與微創(chuàng)仍爭議不斷。Matsuo 等[12]回顧性分析246 例早期宮頸癌患者，發(fā)現微創(chuàng)手術組（LRT/RRT）和ART組的4 年總生存率差異無統計學意義（95.7%vs.92.3%，P＞0.05）。目前前瞻性的臨床研究正在進行中，期待大樣本臨床數據給臨床帶來更多有價值的指導。

1.3 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的應用NACT 可縮小腫瘤體積、減少陽性淋巴結數目，有助于早期宮頸癌患者保留生育功能。van Kol 等[13]比較了338 例ⅠB2 期（腫瘤直徑2～4 cm）行NACT 聯合VRT（92 例）和單獨ART（246 例）治療的患者，發(fā)現NACT 聯合VRT 與單獨ART 的死亡率相似。另有研究對13 例ⅠB2～ⅡA1 期宮頸癌患者行NACT 聯合CKC，總體反應率為84.5%，3 例期望妊娠的患者中2 例成功分娩（66.7%）[14]。值得注意的是，腫瘤組織學類型及淋巴轉移情況影響NACT效果[15]；而且，化療后腫瘤分期和盆腔淋巴結病理能否真實有效地提示預后，這些問題都不能忽視。

目前宮頸腺癌保留生育功能手術的相關研究較少，普遍認為單純宮頸腺癌預后較差，腫瘤直徑＞2 cm 者尤甚。但Feng 等[16]對1 256 例ⅠA1、ⅠA2 期微浸潤性宮頸腺癌患者進行分析發(fā)現，保留生育功能手術組的無進展生存率和總生存率分別為98.8%和98.9%，與全子宮切除患者（分別99.5%和98%）比較差異無統計學意義（P 分別為0.524 和0.485）?？梢姡瑢τ趯m頸腺癌患者可能也有接受保留生育力手術的機會。

2 子宮內膜癌

在美國，約5%的子宮內膜癌發(fā)生在40 歲以下[17]。綜合多個保留生育功能的子宮內膜癌診療指南[18]，符合以下條件者可試行保留生育功能治療：①組織學為高分化（G1）腺癌；②磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估癌灶局限于子宮內膜，無肌層或宮外浸潤；③年齡≤40 歲且保留生育功能的意愿強烈；④患者充分知情了解保留生育功能治療非子宮內膜癌的標準治療。年齡和淺肌層浸潤并非保留生育功能的絕對禁忌證。治療方法包括藥物和手術。藥物主要是持續(xù)孕激素，包括醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和左炔諾孕酮宮內緩釋系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNGIUS）。手術治療為宮腔鏡病灶切除聯合孕激素治療。

2.1 藥物治療已證實孕激素治療子宮內膜癌是有效的，完全緩解率可達50%～88%，但復發(fā)率高達20%～35%[17，19]，MPA、MA 為經典藥物。Greenwald 等[20]對接受孕激素治療（161 例）與手術治療（6 178 例）的子宮內膜癌患者隨訪15 年，發(fā)現2 組全因死亡率（9.29%vs.8.04%）和癌癥相關死亡率（8.69%vs.6.79%）差異無統計學意義（P＞0.05）。相較于口服孕激素，LNG-IUS 宮內激素濃度高，不良反應小，可同時治療其他激素類疾病，取出后不影響生育力。Novikova等[19]發(fā)現在子宮內膜癌患者中LNG-IUS 的完全緩解率優(yōu)于MPA（89%vs.71%，P=0.046）。一項研究回顧性分析48 例使用LNG-IUS 治療子宮內膜癌/子宮內膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）的患者，在G1 級子宮內膜癌中80.0%（16/20）患者完全緩解，在AEH 中89.3%（25/28）患者完全緩解；19 例有意向妊娠的患者中14 例（73.7%）成功分娩[17]。

雖然激素的效果已被認可，但孕激素耐藥和復發(fā)是其應用的一大難題。Mitsuhashi 等[21]比較二甲雙胍聯合MPA 與單獨MPA 治療子宮內膜癌/AEH 的效果，發(fā)現聯合用藥組的無復發(fā)生存率優(yōu)于單獨用藥組（79.3%vs.45.2%，P=0.031）。但Acosta-Torres等[22]回顧性研究發(fā)現二甲雙胍對緩解率和復發(fā)率沒有影響。對于如何降低孕激素耐藥和復發(fā)仍是研究的熱點，更多大規(guī)模的臨床試驗也正在開展中。

激素治療完全緩解后復發(fā)的患者，根據患者需求仍可繼續(xù)激素治療，完全緩解率仍可達較高水平。Wang等[23]分析了41 例子宮內膜癌復發(fā)患者，其中23 例再次行激素治療（MPA 500 mg，1 次/d 或MA 1 600 mg，2 次/d），完全緩解率為82.6%（19/23）。對于初次激素治療緩解的患者，盡快完成妊娠是必要的，如果復發(fā)雖可再次激素治療，但平衡患者自身健康與生育需求是臨床醫(yī)師要考慮的，必要時可行根治性手術。

2.2 手術治療宮腔鏡下病灶切除聯合孕激素治療可在鏡下切除病灶，縮小腫瘤體積，減少激素用量。Masciullo 等[24]前瞻性觀察49 例AEH 和36 例子宮內膜癌患者發(fā)現，宮腔鏡下病灶切除是更快達完全緩解的唯一因素（P=0.001），聯合激素治療相比單獨激素治療，發(fā)生復發(fā)的時間更晚（38 個月vs.27 個月，P=0.043）；術后妊娠率為50%（25/50），活產率為32.7%（17/52）。但宮腔操作損傷子宮內膜，孕激素延緩切面愈合，增加了宮腔粘連的可能，對妊娠存在一定影響。此外，宮腔鏡操作時膨宮壓力是否會導致癌細胞逆行擴散至腹膜尚存爭議。目前研究認為宮腔鏡操作不會增加腹腔細胞學陽性結果比例[25-26]。雖然目前宮腔鏡病灶切除術相對安全有效，但是術前充分評估和有經驗的醫(yī)師操作是必要的，可最大程度地減少手術對于生育力的不良影響。

除G1 級患者，G2 級患者或可行保留生育功能治療。有研究應用孕激素治療后，ⅠA 期G2 級與ⅠA期G1 級及AEH 的緩解率、復發(fā)率和妊娠率比較差異無統計學意義（P＞0.05）[27]。雖然中分化子宮內膜癌保留生育功能仍需慎重，但上述研究為這類患者提供了妊娠的希望，由于研究樣本量過少，仍需大量數據證實治療效果。

此外，子宮內膜癌分子分型的出現同樣具有指導作用。低拷貝型患者預后中等，患者多為中高分化子宮內膜樣腺癌，雌、孕激素受體陽性，這部分患者因孕激素治療效果較好可試行保留生育功能治療；但是高拷貝型患者常為漿液性癌或低分化腺癌，保守治療效果較差[28]。Chung 等[29]對57 例45 歲以下ⅠA/ⅠB 期子宮內膜癌患者進行保守治療，同時對患者進行ProMisE（Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer）分子檢測，發(fā)現錯配修復（mismatch repair，MMR）基因缺陷患者完全/部分緩解率低于p53 野生型（44.4%vs.82.2%，P=0.018），提示MMR 基因缺陷的患者孕激素治療效果較差。

3 卵巢癌

卵巢癌發(fā)病率不高，但由于卵巢的性激素分泌功能，卵巢癌對女性生育力的影響最大，生育力保護也最為重要。2018 年FIGO 指南[30]和2021 年NCCN指南[31]指出早期低風險惡性腫瘤患者可行保留生育功能手術，即保留子宮和對側卵巢。

3.1 上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）上皮性腫瘤少見于育齡期女性，只有7%～8%Ⅰ期癌癥發(fā)生于35 歲以下患者，但對年輕患者來說，根治性手術帶來的生理及心理傷害過大。因此對于Ⅰ期年輕EOC 患者可以試行保留生育功能手術。2014 年《婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南》建議手術范圍為患側附件，要求子宮直腸陷凹、結腸側溝、腸系膜、大網膜和腹膜后淋巴結等高危區(qū)域多點活檢陰性，腹腔沖洗液陰性[32]。對2 223 例接受保留生育功能手術與5 809 例接受根治性手術的早期EOC 患者的Meta 分析顯示，兩者在總體生存率（HR=1.03，95%CI：0.80～1.31；P=0.84）及無病生存率（HR=1.07，95%CI：0.73～1.58；P=0.72）上差異無統計學意義[33]。Crafton 等[34]對3 932 例EOC 患者進行分析發(fā)現，晚期漿液性EOC 與保留生育功能手術的低生存率相關（HR=1.61，95%CI：1.22～2.12，P=0.000 8）。因此，選擇保留生育功能手術要注意期別和組織學類型。

對于某些病理類型、高級別及ⅠC 期等高風險患者，保留生育功能手術帶來的獲益尚無定論，但這些并不是保留生育功能的絕對禁忌證。有研究比較了不同病理類型EOC 的預后發(fā)現，內膜樣癌5 年生存率最高（76.7%），漿液性癌最低（39.8%），透明細胞癌（63.6%）和黏液性癌（67.8%）居中[35]。Kajiyama等[36]比較168 例透明細胞癌患者的5 年生存率發(fā)現，Ⅰ期（90.2%）明顯高于Ⅱ期（57.9%）和Ⅲ/Ⅳ期（39.3%），Ⅰ期接受保留生育功能手術與根治性手術的患者總體生存率差異無統計學意義（95%vs.89.1%，P=0.16），但ⅠC2/ⅠC3 期的生存率不如ⅠA/ⅠC1 期（HR=4.293，95%CI：1.14～16.42，P=0.032）。可見，卵巢癌預后不佳，對于高風險但有強烈保留生育功能意愿的患者，要進行充分的知情告知，明確風險和受益權重再決定手術方式。

3.2 卵巢惡性生殖細胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT）MOGCT 占卵巢腫瘤的1%～2%[37]，高發(fā)于年輕女性，必須關注在治療中的生育力保護。2014 年《婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南》提出，鑒于MOGCT 多單側、化療敏感的特點，所有期別的患者均可行患側附件切除，保留未侵犯的子宮和對側卵巢[32]。Morrison 等[37]對2 189 例接受保留生育功能手術的患者進行系統評價，發(fā)現術后復發(fā)率較低（8.7%），患者仍可有較好的生育結局[妊娠率為80.6%（382/474）]。對于是否同時切除大網膜和盆腔淋巴結尚有爭議。但Nasioudis等[38]評估2 238 例MOGCT 患者發(fā)現，是否切除大網膜（98.7% vs.99.6%，P=0.13）和淋巴結（99.2% vs.99.3%，P=0.56）的生存率比較差異無統計學意義。2021 年NCCN 指南指出對于臨床已明確的兒童/青春期/≤25 歲成人早期MOGCT 可以不切除淋巴結。

除了ⅠA1 期無性細胞瘤和未成熟畸胎瘤外，其他MOGCT 需要術后輔助化療，建議順鉑+依托泊苷+博來霉素（PEB）/順鉑+長春新堿+博來霉素（PVB）方案。減少化療對于卵巢損傷一直是臨床關注的問題。Newton 等[39]探究PEB 方案中降低博來霉素劑量是否可以減少毒性，結果顯示其效果與常規(guī)劑量近似。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）化療期間的卵巢保護效果不確定，未被常規(guī)推薦使用。另有研究統計了105 例接受保留生育功能手術輔助化療的患者，45 例計劃妊娠的患者中42 例成功妊娠（93.3%），活產率86.2%[40]，提示化療對于患者妊娠并沒有太大不利影響，但對長期卵巢功能的影響還需要持續(xù)隨訪。

3.3 卵巢交界性腫瘤（borderline ovarian tumor，BOT）BOT 多為年輕患者，目前保留生育功能手術術式有單側腫瘤剔除術、單側附件切除術、雙側腫瘤剔除術（BOC）和單側附件切除術+對側腫瘤剔除術（UAC），分期不是絕對禁忌證。Chevrot 等[41]報道112 例行保留生育功能手術的BOT 患者，52 例期待妊娠的患者中33 例（63%）成功分娩，20 例（38%）局部復發(fā)，但未影響生存率。雖然Jia 等[42]比較BOC 和UAC 兩種術式發(fā)現，2 組的無病生存率（14% vs.35%，P=0.13）和妊娠率（41%vs.50%，P=0.56）相當，但保護卵巢功能和徹底清除腫瘤是對立的，因此，術前要向患者詳細告知手術目的及風險，給予患者足夠的知情選擇權。

此外，BOT 易復發(fā)，常見高危因素有FIGO 分期、手術方式和組織學類型等。Fang 等[43]分析92 例BOT 患者，發(fā)現漿液型（P=0.003）、晚期（≥Ⅱ期）（P=0.016）、微乳頭（P=0.01）和雙側腫瘤（P=0.038）與高復發(fā)率相關；單側附件切除術預后總體優(yōu)于腫瘤剔除類手術（P=0.012）。對于強烈要求保留生育功能的患者需要充分評估腫瘤特性、做好術前告知，謹慎選擇術式，術后規(guī)律隨訪。對于不需要化療的早期BOT患者鼓勵及早完成妊娠，必要時可借助輔助生殖技術助孕。

4 結語

縮小手術范圍以及輔助治療可以幫助育齡期女性保留生育功能，并且證實具有一定的安全性，但在選擇時一定嚴格把握適應證。為了在治療疾病和完成妊娠之間做好平衡，往往需要腫瘤生殖科、婦科腫瘤科、婦科內分泌科和輔助生殖科等多學科合作，術前評估患者情況，制定個性化的治療方案。手術不意味著疾病治療完成，術后應規(guī)律隨訪，完成妊娠后再次評估，保障患者健康。隨著更多臨床研究的出現，保留生育功能治療方案定將不斷細化，在術式選擇和藥物應用上不斷精進，為有生育要求的患者制定更加個體化的治療措施，使越來越多患者受益。