張頌頌 李鑫淼 沈君男 張 博 張 浩

(佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000)

人體皮膚組織在受到損傷后，如燒傷、手術(shù)、外傷等，必然會引起外觀和組織學(xué)的改變，真皮深層損傷后，傷口愈合后形成增生性瘢痕。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，最主要的病理學(xué)特征是膠原等細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，成纖維細(xì)胞是膠原的來源。炎癥期、增殖期及重塑期時組織細(xì)胞及分子水平的失調(diào)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞代謝紊亂，膠原纖維含量增高且無序排列，引起皮膚組織形成增生性瘢痕而非生理性瘢痕組織[1]。增生性瘢痕形成早期毛細(xì)血管充血，導(dǎo)致痛和癢，給身體帶來局部不適感，經(jīng)過相當(dāng)一段時期后才會充血減輕、顏色變淡、不適感減輕。關(guān)節(jié)處形成的瘢痕由于其厚硬的夾板作用，可導(dǎo)致功能障礙，影響正常生活。因此瘢痕防治迫在眉睫，其研究離不開模型的建立，兔耳瘢痕模型的手術(shù)操作相對較容易，獲取成本低，并可動態(tài)觀察瘢痕發(fā)展演變的全過程，并可加以藥物干預(yù)，運(yùn)用生化等檢測結(jié)果，評估多種治療方法對瘢痕的作用。外國學(xué)者M(jìn)orris在實驗中發(fā)現(xiàn)，兔耳存在真皮過度增生的現(xiàn)象，兔耳腹側(cè)面缺少肉膜結(jié)構(gòu),在創(chuàng)傷愈合過程中與人類的皮膚組織構(gòu)造類似。國內(nèi)學(xué)者李薈元在組織學(xué)上證實兔耳瘢痕與人類增生性瘢痕相似。有文獻(xiàn)報道兔耳瘢痕模型效果以去除軟骨膜保留軟骨術(shù)式為最佳，然而傳統(tǒng)手術(shù)摘除軟骨膜具有挑戰(zhàn)性，低溫冷凍療法可用于完整去除兔耳軟骨膜[2]。本文主要就近年兔耳瘢痕模型預(yù)防及治療過程中常用藥物及方法的研究進(jìn)行綜述。

1 皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇藥物一直是用于治療病理性瘢痕的首選藥物，在臨床上已經(jīng)應(yīng)用40余年，但過度使用皮質(zhì)類固醇會導(dǎo)致并發(fā)癥，如皮膚組織萎縮，色素脫失，終末動脈擴(kuò)張，骨質(zhì)疏松等。小劑量激素聯(lián)合其他方法的應(yīng)用近年來引起了人們的重視。彭詩琦[3]在研究中發(fā)現(xiàn)點(diǎn)陣CO2激光和595 nm脈沖染料激光聯(lián)合曲安奈德可以降低微血管密度，減少單獨(dú)注射激素帶來的不良反應(yīng),同時可以彌補(bǔ)激光治療增生性瘢痕時厚度的限制。Qin[4]等以聚乳酸-乙醇酸為載體材料將曲安奈德制成脂質(zhì)納米顆粒，通過經(jīng)皮給藥可提高藥物的透皮滲透性能和安全性，吸收藥物的濃度能有效抑制成纖維細(xì)胞增殖，且不刺激或損傷皮膚。Sobec[5]研究發(fā)現(xiàn)以透明質(zhì)酸為生物材料載體，局部涂抹氧甲氫龍可獲得較好的愈合效果，并可防止增生性瘢痕的形成，與單一瘢痕內(nèi)注射曲安奈德相比，不良反應(yīng)少，安全性高。

2 肉毒素

近年來大量實驗證明A型肉毒毒素(BTXA)可用于改善增生性瘢痕的外觀，其原理是抑制瘢痕內(nèi)的膠原纖維和成纖維細(xì)胞形成，而對正常細(xì)胞無明顯抑制作用。中劑量A型肉毒毒素(1.0、1.5 IU)與曲安奈德治療效果相似[6]，卻沒有類固醇帶來的皮膚萎縮、壞死、潰瘍類庫欣綜合癥等副作用。陶諫[7]研究發(fā)現(xiàn)BTXA可以通過降低瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子β1的表達(dá)抑制膠原的形成，從而達(dá)到治療的效果。李雪麗[8]通過實驗證實BTXA聯(lián)合曲安奈德預(yù)防兔耳增生性瘢痕的發(fā)生較單獨(dú)用藥效果更好，Zhou[9]于兔耳瘢痕造模后立即皮下注射BTXA，可抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，減少微血管生成。包婭薇[10]在研究中證實，高濃度的BTXA作用后的瘢痕組織內(nèi)mir-21表達(dá)水平明顯下降。周娜在兔子實驗中得出[11]造模后即刻皮下注射BTXA，與術(shù)后10 d相比較而言，成纖維細(xì)胞變化不明顯，其影響機(jī)制為通過降低傷口愈合時周圍皮膚的張力，及減少微血管，疊加一部分抑制瘢痕的效果，最終使兩種時期注射BTXA對瘢痕的抑制效果相近。

3 抗腫瘤類藥物

抗腫瘤類藥物通過抑制DNA合成使細(xì)胞凋亡，成纖維細(xì)胞及膠原合成受阻，抑制微血管增殖，達(dá)到效減少增生性瘢痕的目的，任海濤[12]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素能使兔耳瘢痕組織的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制新生血管形成，并能減少由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的纖維化細(xì)胞因子最終抑制瘢痕增生。黃麗萍[13]證實紫杉醇具有抗微血管增生的作用，在48～162 mg/L濃度范圍內(nèi)，注射紫杉醇的兔耳瘢痕組織無明顯炎性細(xì)胞存在，細(xì)胞核淡染成凋亡趨勢，并能直接抑制成纖維細(xì)胞且作用溫和?？椎缕絒14]研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶主要通過抑制轉(zhuǎn)化因子β的表達(dá)抑制增生性瘢痕，相比外用涂抹軟膏，局部注射效果更佳。

4 中藥及提取物

中草藥具有來源廣泛，價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，是防治瘢痕的理想藥物。大黃素是中藥大黃的提取物，陶英霞等[15]在研究中證實，大黃素可抑制增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞因子TGF-β、IL-1的表達(dá)并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡。青蒿素(ART)是從中藥青蒿中分離提取出來的青蒿素衍生物，Nong等[16]發(fā)現(xiàn)中濃度的青蒿素(0.92%)可以有效減少增生性瘢痕形成，原因是其使轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)表達(dá)降低，Smad3蛋白表達(dá)下降從而顯著減少成纖維細(xì)胞和膠原合成。曹為等[17]在使用黑布藥膏的兔耳瘢痕中觀察到，其抑制了成纖維細(xì)胞及膠原纖維的增殖，使成纖維細(xì)胞胞體積縮小，膠原纖維稀疏，排列整齊，從而可有效抑制瘢痕。血管生成在創(chuàng)面愈合過程中起著至關(guān)重要的作用，在最近的一項對人體組織樣本的研究中，Zheng等[18]觀察到早期增生性瘢痕中比正常皮膚中明顯有更多的微血管。松露酸(UA)是從地衣中分離提取得到的活性化合物，其可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和抗血管生成作用，從而減弱兔耳模型增生性瘢痕的形成[19]。

5 其他

Hu等[20]通過實驗證實，骨髓細(xì)胞濃縮物誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞可通過降低促纖維化基因和蛋白表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換、抑制成纖維細(xì)胞收縮、逆轉(zhuǎn)肌成纖維細(xì)胞活化來抑制纖維化，從而顯著減少家兔增生性瘢痕的形成。Zhang等[21]的研究顯示UVA1(340～400 nm)光療中，高劑量的光線組可使兔子的真皮厚度明顯減少，瘢痕指數(shù)明顯下降，原因可能是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1)明顯增加。Guo等[22]在實驗中發(fā)現(xiàn)，建立兔增生性瘢痕模型后，手術(shù)切除聯(lián)合放療可在術(shù)后24小時內(nèi)達(dá)到最佳效果，且在術(shù)后48小時增生性瘢痕指數(shù)、成纖維細(xì)胞數(shù)值面積密度、膠原纖維面積密度顯著降低，具有統(tǒng)計學(xué)意義。高壓氧療法(HBOT)是一種治療方法，指在高于1atm大氣壓的封閉艙內(nèi)，通過面罩或面罩間歇使傷口暴露于100%的氧氣中。在創(chuàng)傷區(qū)中，由于缺氧，不能達(dá)到有效地膠原蛋白發(fā)育和結(jié)締組織重建。高壓氧可有效增強(qiáng)組織氧合和細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)地產(chǎn)生，為創(chuàng)傷愈合提供最佳條件。Ince等[23]研究發(fā)現(xiàn)在短期內(nèi)(術(shù)后七天)使用高壓氧治療，可有效減少兔耳瘢痕的形成。魏文龍[24]報道的負(fù)壓傷口療法則通過將負(fù)壓應(yīng)用于瘢痕形成早期，從而減輕組織水腫，成纖維細(xì)胞凋亡，發(fā)揮療效。

6 總結(jié)

創(chuàng)傷愈合后創(chuàng)面的增生來自真皮層,鏡下可觀察到大量成纖維細(xì)胞增殖，A型肉毒毒素使瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖減少、膠原纖維凋亡活躍、轉(zhuǎn)化生長因子β活性降低，并通過肌肉麻痹，使創(chuàng)面周圍組織牽拉作用降低，減少張力，多方面協(xié)同抑制瘢痕增生。紫杉醇作用溫和，在恰當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)注射，組織無潰爛現(xiàn)象，是值得推廣的的抗瘢痕藥物。但值得一提的是，中藥的使用雖可顯著抑制成纖維細(xì)胞增生，且無明顯副作用，但其作用機(jī)制尚未明確，缺乏大量病例對照、隨訪及相關(guān)證據(jù)證實具體劑量及使用時間。激光治療瘢痕組織的療效可靠、可操作性較強(qiáng)，無副作用。但治療選擇的激光波長范圍尚無確切標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步實驗論證。瘢痕的治療通常非常棘手，單一治療往往預(yù)后不佳，很難獲得滿意效果。掌握瘢痕形成過程中的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，對預(yù)防與治療具有同等重要意義。采取多種方法聯(lián)合應(yīng)用防治瘢痕形成已成為整形外科的研究熱點(diǎn)，各種動物瘢痕模型的出現(xiàn)為相關(guān)臨床研究的開展提供了有力保障，可降低增生性瘢痕的發(fā)生率，減少其帶給患者身心健康的不良影響，具有研究價值。