陳晉波 張?jiān)旗o 李素彥 李旭蕊 梁小華

(1.石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051；2.華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北 唐山 063210；3.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050057)

急性主動(dòng)脈夾層(acute aortic dissection，AAD)是一種嚴(yán)重危及生命的心血管疾病，美國(guó)每年有1萬人死于該病。有調(diào)查結(jié)果[1-2]顯示入院前死亡率為21%，住院期間死亡率為32%。近期瑞典等歐洲國(guó)家的研究[3]顯示，AAD的發(fā)病率增加了約7.2/10萬。然而由于AAD癥狀差異大，缺乏特異性，有25%～50%的患者因?yàn)槌踉\時(shí)對(duì)預(yù)后估計(jì)不足導(dǎo)致較高的院內(nèi)死亡率(約12%)[4-6]。CT和磁共振成像雖是快速準(zhǔn)確診斷AAD的金標(biāo)準(zhǔn)，但不能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病情的發(fā)展，然而生物標(biāo)志物除了具有早期識(shí)別和診斷功能外，它同時(shí)具有對(duì)患者預(yù)后的指示功能，生物標(biāo)志物能輔助AAD的術(shù)前診斷和預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展?fàn)顩r，能有效提高手術(shù)治療成功率和預(yù)后生存率[7]。近年已報(bào)道發(fā)現(xiàn)與AAD相關(guān)的潛在預(yù)測(cè)和預(yù)后的生物標(biāo)志物，如平滑肌肌球蛋白重鏈、肌酸激酶BB同工酶、心肌肌鈣蛋白I、彈性蛋白和D-二聚體等[8-10]，雖然D-二聚體的升高增加了診斷AAD的可能性[11]，但在臨床診斷中很難用D-二聚體把AAD患者從肺栓塞患者中剔除，有文獻(xiàn)[12]報(bào)道確診AAD后仍有患者D-二聚體呈陰性。因此，如能尋找到更具特異性和敏感性的生物標(biāo)志物且可排除混雜因素，清晰地指示與預(yù)測(cè)AAD患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，將對(duì)臨床診斷和治療產(chǎn)生十分重要的影響。

α-羥基丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH)主要來源于心肌、腎臟和紅細(xì)胞，在心肌中含量最高[13]，同時(shí)α-HBDH也是細(xì)胞死亡的標(biāo)志物[14-16]，主動(dòng)脈夾層發(fā)生后心臟受累，心肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷與死亡。臨床上對(duì)AAD患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)普遍重視心肌肌鈣蛋白I、腦鈉肽和乳酸，但對(duì)α-HBDH指標(biāo)缺乏足夠認(rèn)識(shí)。近期研究[17]報(bào)道，α-HBDH與腹股溝下血管成形術(shù)支架植入后動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件的發(fā)生有關(guān)，提示該指標(biāo)的變化在心血管事件中的作用已引起注意。本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，AAD患者入院α-HBDH水平與院內(nèi)死亡率相關(guān)，遂進(jìn)一步對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行診斷和預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)，以期提高患者預(yù)后生存率和生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為單中心回顧性觀察研究，連續(xù)入選2015年1月—2021年6月河北省石家莊市第二醫(yī)院發(fā)病至就診時(shí)間≤24 h，接受手術(shù)治療的AAD患者。所有患者均經(jīng)CT或磁共振血管成像確診，且發(fā)病時(shí)間≤14 d定義為AAD[18]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：馬方綜合征、妊娠、創(chuàng)傷性夾層以及資料缺失的病例。將患者分為兩組：死亡組(n=37)和生存組(n=332)，患者均簽署知情同意書，所有與本研究相關(guān)的數(shù)據(jù)均經(jīng)石家莊市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(NO.191128)。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 基本信息

基本信息包括性別、年齡、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病和手術(shù)史)、吸煙、飲酒、入院時(shí)生命體征(收縮壓和舒張壓)、Stanford分型(A型和B型)、手術(shù)方式、住院時(shí)長(zhǎng)和院內(nèi)死亡。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、腎小球?yàn)V過率、尿素氮、血糖、α-HBDH、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞比值及血鈉等其他電解質(zhì)指標(biāo)?；?yàn)結(jié)果均來自AAD患者入院時(shí)采集的首份靜脈血樣。

1.2.3 AAD治療

對(duì)于其他慢性疾病合并高血壓的AAD患者，術(shù)前住院期間口服抗高血壓藥美托洛爾、卡托普利等，靜脈注射烏拉地爾、硝普鈉或硝酸甘油，將收縮壓控制在100～130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。除禁忌證外，所有高血壓患者均服用β受體阻滯劑，急性A型主動(dòng)脈夾層患者和小部分急性B型主動(dòng)脈夾層患者在體外循環(huán)下進(jìn)行手術(shù)修復(fù)，其他B型主動(dòng)脈夾層患者采用介入治療。手術(shù)方式的選擇根據(jù)夾層類型、發(fā)病位置及嚴(yán)重程度行升主動(dòng)脈置換、主動(dòng)脈弓置換或胸主動(dòng)脈腔內(nèi)隔絕術(shù)等，其中急性A型主動(dòng)脈夾層患者多采用主動(dòng)脈根部處理加全弓置換及遠(yuǎn)端象鼻手術(shù)；發(fā)生在主動(dòng)脈根部的手術(shù)根據(jù)術(shù)前心臟和血管的病變情況采取單純升主動(dòng)脈置換、主動(dòng)脈根部置換及保留瓣膜的主動(dòng)脈根部替換手術(shù)等；B型主動(dòng)脈夾層患者采用單純血管介入治療，病情嚴(yán)重患者需采用手術(shù)加介入治療；對(duì)于復(fù)雜的急性B型主動(dòng)脈夾層患者采用胸腔內(nèi)主動(dòng)脈修復(fù)術(shù)進(jìn)行治療。

1.2.4 術(shù)后住院結(jié)果

按照住院期間AAD患者是否死亡分為生存組和死亡組，研究終點(diǎn)為住院期間死亡，記錄院內(nèi)死亡率和住院時(shí)間，其中術(shù)后30 d內(nèi)院內(nèi)全因死亡被定義為觀察終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

連續(xù)變量采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù)范圍)表示，分類變量以百分比(%)表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組間連續(xù)變量的差異。分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。受試者操作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)分析α-HBDH對(duì)AAD患者術(shù)后30 d內(nèi)院內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值，三維柱形圖比較不同組別的院內(nèi)死亡率，Kaplan-Meier分析兩組不同α-HBDH水平下AAD患者術(shù)后30 d的生存曲線，采用單因素和多因素Cox分析住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Origin進(jìn)行繪圖，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流程圖

依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入本研究的AAD患者共369例，篩選流程見圖1。

圖1 AAD病例篩選流程圖

2.2 基線資料的比較

將369例AAD患者按α-HBDH水平(參考值為72～182 U/L)分為正常α-HBDH組(n=130)與高α-HBDH組(n=239)(無患者α-HBDH<72 U/L)，并比較兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。結(jié)果顯示，不同水平的α-HBDH在院內(nèi)死亡率上有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，高α-HBDH組死亡率(13.4%)明顯高于正常α-HBDH組(3.8%)?？傮w而言，高α-HBDH組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、腎小球?yàn)V過率、尿素氮和血糖水平顯著高于正常α-HBDH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3 ROC曲線評(píng)價(jià)α-HBDH對(duì)院內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)作用

采用ROC曲線評(píng)價(jià)α-HBDH對(duì)AAD患者住院30 d內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)作用，結(jié)果如圖2所示，觀察到曲線下面積為0.731(95%CI0.640～0.823，P<0.001)，截?cái)嘀禐?72.3，單位敏感度為62.2%，特異度為75.0%，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

注：AUC，曲線下面積。

2.4 α-HBDH與AAD患者院內(nèi)死亡率和總生存率的關(guān)系

依據(jù)ROC曲線所算出的截?cái)嘀祵AD患者入院α-HBDH水平分為：α-HBDH≤272.2 U/L組(n=263)與α-HBDH>272.2 U/L組(n=106)。如圖3A所示，α-HBDH≤272.2 U/L組且院內(nèi)未死亡的條形圖Y軸顯示占比94.7%，α-HBDH≤272.2 U/L組且院內(nèi)死亡的條形圖Y軸顯示占比5.3%，α-HBDH>272.2 U/L組且院內(nèi)未死亡的條形圖Y軸顯示占比78.3%，α-HBDH>272.2 U/L組且院內(nèi)死亡的條形圖Y軸顯示占比21.7%。在院內(nèi)死亡中，α-HBDH>272.2 U/L組(21.7%)是α-HBDH≤272.2 U/L組(5.3%)的4倍左右，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，說明α-HBDH水平越高，院內(nèi)死亡率越高。利用Kaplan-Meier分析兩組不同α-HBDH水平下AAD患者術(shù)后30 d的生存曲線。結(jié)果顯示，α-HBDH入院水平升高，AAD患者的術(shù)后30 d內(nèi)生存率降低(log-rank，P<0.01)，見圖3B。

注:圖A為三維柱形圖,兩組AAD患者α-HBDH水平比較;圖B為Kaplan-Meier曲線,AAD患者生存率比較。

2.5 Cox模型分析AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率的危險(xiǎn)因素

將所有可能影響院內(nèi)死亡結(jié)局的變量納入Cox模型消除混雜因素，依據(jù)單因素Cox回歸分析結(jié)果將年齡、性別與單因素P<0.05的指標(biāo)納入多因素Cox回歸模型進(jìn)行分析，主要自變量包括：手術(shù)、Stanford A型、收縮壓、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、腎小球?yàn)V過率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和α-HBDH水平。結(jié)果顯示，Stanford A型(HR=6.254，95%CI1.854～21.092，P=0.003)、α-HBDH>272.3 U/L(HR=4.399，95%CI2.191～8.833，P<0.001)是AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率的危險(xiǎn)因素，手術(shù)(HR=0.126，95%CI0.056～0.285，P<0.001)是AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率的保護(hù)因素，見表2。

表2 單因素和多因素Cox回歸分析AAD患者的危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究評(píng)估了369例AAD患者入院時(shí)α-HBDH水平與術(shù)后院內(nèi)死亡率的關(guān)系，結(jié)果顯示，依據(jù)α-HBDH水平的正常范圍分組后，不同水平的α-HBDH在院內(nèi)死亡率上有差異，高α-HBDH組死亡率明顯高于α-HBDH正常組，在其他肝腎功能指標(biāo)上也有明顯的差異，說明在主動(dòng)脈夾層發(fā)生后造成了除大血管和心臟的損傷外，肝腎功能也有不同程度的損傷。通過ROC曲線評(píng)價(jià)α-HBDH對(duì)院內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，α-HBDH水平對(duì)AAD患者住院30 d內(nèi)死亡率有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，特異性較好，通過計(jì)算得到的截?cái)嘀禐樽罴逊诸愐罁?jù)，為后面所做的Kaplan-Meier與Cox回歸分析做鋪墊。之后研究發(fā)現(xiàn)α-HBDH入院水平升高，AAD患者的術(shù)后30 d內(nèi)生存率降低，說明當(dāng)AAD患者入院α-HBDH水平較高時(shí)，其術(shù)后院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，入院高α-HBDH組患者死亡率高于正常α-HBDH組。即使調(diào)整了性別、年齡、Stanford類型、高血壓和糖尿病等混雜因素，α-HBDH仍與院內(nèi)死亡率相關(guān)。

由于自發(fā)性AAD發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制尚不清楚，且針對(duì)AAD的篩查或預(yù)防策略尚未制定[19]，因此，臨床上預(yù)測(cè)AAD死亡風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后觀察仍十分重要。先前的研究表明，術(shù)前D-二聚體、肌酐、尿酸、心肌肌鈣蛋白I和炎癥因子都與AAD患者術(shù)后死亡率相關(guān)[20-23]，器官灌注不良和血流動(dòng)力學(xué)異常，如低血壓、休克、心臟壓塞和腎衰竭與AAD患者的死亡率呈正相關(guān)[24]，在這些指標(biāo)中，D-二聚體增加了血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，炎癥因子升高表明體內(nèi)炎癥增加，所有這些變化都表明患者病情變化與預(yù)后狀況。這提示α-HBDH水平的升高也可能是AAD患者體內(nèi)異常變化的表現(xiàn)。

α-HBDH作為一個(gè)在臨床上容易被忽視的指標(biāo)，其價(jià)值在心肌梗死中被發(fā)現(xiàn)，與其同為心肌酶的還有谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和肌酸激酶，當(dāng)這些酶水平升高時(shí)往往提示有心肌受損的可能，α-HBDH水平升高反映心肌損傷和溶血[25-27]，α-HBDH主要來源于心肌、腎臟和紅細(xì)胞，在心肌中含量尤為豐富[13]，在肝組織中活性較低[28- 30]，α-HBDH的活性與LDH的活性變化一致，但其更能反映LDH1和LDH2的活性變化，LDH1和LDH2占人類心肌中LDH總量的90%左右，具有較高的α-HBDH活性，而肝臟和骨骼肌中的LDH(主要是LDH5)具有較低的α-HBDH活性, 心肌中酶的活性占總酶活性的一半以上，因此，血清α-HBDH升高是診斷心肌梗死的良好指標(biāo)[31]。He等[32]證實(shí)高水平的LDH與主動(dòng)脈夾層患者院內(nèi)死亡率呈正相關(guān)，LDH水平與組織損傷程度有關(guān)。尚無文獻(xiàn)報(bào)道α-HBDH與AAD之間的關(guān)系。事實(shí)上AAD一旦發(fā)生，大多數(shù)情況下首先造成心臟等器官受損，當(dāng)主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂時(shí)會(huì)影響到主動(dòng)脈瓣環(huán)或瓣葉，導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，從而引起心力衰竭，心力衰竭會(huì)引起心肌細(xì)胞的死亡，連鎖反應(yīng)引起α-HBDH水平的急劇升高，因此該指標(biāo)變化對(duì)AAD患者院內(nèi)死亡具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

本研究仍有一些局限：首先炎癥指標(biāo)納入較少，例如外周血C反應(yīng)蛋白檢測(cè)數(shù)據(jù)缺失較多；其次僅評(píng)估了α-HBDH與AAD患者院內(nèi)死亡率短期預(yù)后之間的關(guān)系，對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響仍需隨訪；另外需更多的樣本量甚至多中心的隨訪調(diào)查檢驗(yàn)該指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能；最后，本研究采用入院α-HBDH的檢測(cè)值，如果能動(dòng)態(tài)檢測(cè)指標(biāo)會(huì)更好，當(dāng)然這也是以后努力的方向。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)AAD患者入院α-HBDH水平升高與院內(nèi)死亡率呈正相關(guān)，是AAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡率的危險(xiǎn)因素，對(duì)AAD患者院內(nèi)死亡的短期預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。