朱棟 何翔 李國(guó)平

(1.澳門(mén)科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，澳門(mén) 999078；2.國(guó)家呼吸系統(tǒng)臨床研究中心成都市第三人民醫(yī)院分中心 過(guò)敏與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室 成都市呼吸健康研究所，四川 成都 610031)

肺栓塞是指因各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支而引起肺循環(huán)和右心功能衰竭的臨床綜合征，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、空氣栓塞、羊水栓塞及腫瘤栓塞等。肺栓塞臨床常表現(xiàn)為呼吸急促、心率加快、吸入時(shí)胸痛、咳血、低血氧、發(fā)燒、異常低血壓、昏厥和猝死等。據(jù)估計(jì)，肺栓塞患者每年美國(guó)約有90萬(wàn)例，歐洲約有43萬(wàn)例[1]。若救治不及時(shí)，約25%的肺栓塞患者出現(xiàn)猝死。男性和女性患病率無(wú)明顯差異，但年齡與發(fā)病率在一定程度上呈正相關(guān)[2]。肺栓塞最主要導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)障礙，作為急性胸痛最需注意的幾個(gè)病癥之一，其臨床重要性不言而喻。

肺栓塞形成的原因多種多樣，既有局部原因也有全身原因?？赡芫徛纬桑缰舅ㄈ?；可能短期形成，例如羊水栓塞；也可能緩慢形成迅速發(fā)作，以血栓栓塞為最主要表現(xiàn)形式。根據(jù)2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組發(fā)布的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[3]和2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組發(fā)布的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[4]，形成肺栓塞的危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。二者都是圍繞經(jīng)典的Virchow三要素(Virchow’s triad)展開(kāi)，即：血流中斷現(xiàn)象、血管及其周?chē)芾郜F(xiàn)象和血液凝固現(xiàn)象?，F(xiàn)簡(jiǎn)稱血栓“三要素”：血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)。

眾所周知，空氣污染對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響最為常見(jiàn)，也最為深刻。盡管人們?yōu)楦纳骗h(huán)境在作出持續(xù)努力，但隨著工業(yè)化的發(fā)展，環(huán)境污染在一些地方仍在加劇。細(xì)顆粒污染物的大小與病原活動(dòng)密切相關(guān)，目前可將顆粒物分為若干類。主要是2.5 mm<空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤10 mm的粗組分(PM10)和直徑≤2.5 mm的細(xì)組分(PM2.5)。這些空氣成分的來(lái)源和組成不同。PM10粗組分顆粒主要分布在肺的上部和較大的氣道中，而PM2.5細(xì)組分顆粒主要分布在最小的氣道和肺泡中。最細(xì)的顆粒(0.1 mm的超細(xì)顆粒)甚至可擴(kuò)散到整個(gè)肺泡-毛細(xì)血管壁的體循環(huán)中。所有這些顆粒都顯示出破壞凝血平衡的能力，事實(shí)上，PM2.5與人類整體止血能力的變化有關(guān)，而且與暴露時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)[5]。Fang等[6]通過(guò)模擬發(fā)現(xiàn)，從工業(yè)化前到21世紀(jì)，由于氣候變化，全球人均PM2.5濃度增加了5%，近地表臭氧濃度增加了2%。有研究[7]發(fā)現(xiàn)PM2.5的增加比臭氧濃度增加對(duì)健康的影響更大，PM2.5是造成空氣污染健康負(fù)擔(dān)的主要污染物[8]。根據(jù)Silva等[9]的研究表明，與工業(yè)化前相比，因PM2.5和臭氧導(dǎo)致的死亡人數(shù)分別增加了111 000例和21 400例。這些數(shù)據(jù)有力地證實(shí)了空氣質(zhì)量下降將直接影響人類健康。近年來(lái)，伴隨著研究手段的革新和認(rèn)識(shí)的提高，越來(lái)越多的研究表明環(huán)境污染與肺栓塞等血管性疾病存在一定的關(guān)聯(lián)性?，F(xiàn)基于Virchow三要素淺述環(huán)境污染對(duì)肺栓塞疾病形成因素的影響。

1 環(huán)境污染可引起血流淤滯

引起血流淤滯的原因復(fù)雜多樣，如血壓降低、血液黏稠度較高和溫度降低等。近年來(lái)，環(huán)境污染正成為一個(gè)值得關(guān)注的潛在危險(xiǎn)因素，它影響著血液的運(yùn)行狀態(tài)。就像吸煙一樣，它是血栓事件的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，一些研究[10]也支持空氣污染與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)。Wellenius等[11]為了解PM2.5對(duì)心腦血管功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響，使用經(jīng)顱多普勒超聲測(cè)量了482例老年參與者在休息時(shí)大腦中的動(dòng)脈搏動(dòng)血流速度，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露與較高的靜息腦血管阻力和較低的腦血流速度有關(guān)，認(rèn)為PM2.5的短期升高與急性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，血管功能障礙可能是一個(gè)中心機(jī)制。Wilker等[12]則評(píng)估了大型中老年人群居住在主要道路附近與安靜社區(qū)中PM2.5暴露程度和肱動(dòng)脈平均流速之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)住宅靠近主要巷道人群的血流速度相對(duì)較低，考慮可能與微血管功能受損有關(guān)。Memi等[13]發(fā)現(xiàn)公路收費(fèi)員相比對(duì)照組的血清同型半胱氨酸(評(píng)價(jià)血栓栓塞的指標(biāo)之一)水平與眼血流速度和電阻率之間存在顯著差異。暴露于尾氣顆粒和周?chē)目諝馕廴緯?huì)增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度，降低眼血流速度。由此認(rèn)為暴露于廢氣顆粒可能使血清同型半胱氨酸水平升高，從而導(dǎo)致眼血流量降低和電阻率指數(shù)升高。

環(huán)境污染會(huì)影響其他部位血管的血流狀況，而下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成是肺血栓栓塞的主要來(lái)源，因此可推斷環(huán)境污染也可能會(huì)影響肺部血流狀態(tài)，進(jìn)而與肺栓塞存在某種關(guān)聯(lián)。一個(gè)最近對(duì)11項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述[14]指出空氣污染可加重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但該項(xiàng)研究也指出其結(jié)論存在異質(zhì)性，這種異質(zhì)性主要基于不同的研究環(huán)境以及污染物種類的不同，因此需進(jìn)一步的工作來(lái)細(xì)分這種復(fù)雜的關(guān)系?；?環(huán)境相互作用的研究有可能為遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素對(duì)血栓栓塞的相對(duì)影響提供關(guān)鍵的證據(jù)[15]。暴露于PM2.5對(duì)心血管影響的流行病學(xué)研究主要集中在短期和長(zhǎng)期暴露對(duì)動(dòng)脈疾病的影響，如引發(fā)心肌梗死或卒中，或在心臟和大腦中發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)的缺血性疾病[16]。與這項(xiàng)研究相關(guān)的大量證據(jù)表明，短期和長(zhǎng)期暴露于PM2.5與多種亞臨床生理終點(diǎn)的改變有關(guān)，這些亞臨床生理終點(diǎn)的改變是靜脈血栓栓塞的病因之一，包括全身炎癥反應(yīng)的增加和凝血功能的增強(qiáng)[17]。Baccarelli等[18]的研究表明，長(zhǎng)期暴露在空氣污染中會(huì)增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究[19]測(cè)試了暴露于PM10與DVT風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)PM10每增加10 mg/m3， DVT風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加70%。Dales等[20]研究了智利的空氣污染和因靜脈血栓栓塞住院的情況，采用時(shí)間序列方法來(lái)測(cè)試圣地亞哥日?？諝馕廴九c靜脈血栓栓塞住院之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)PM2.5濃度每增加20.02 μg/m3，靜脈血栓栓塞住院風(fēng)險(xiǎn)增加1.05倍。

慢性或反復(fù)肺動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)增高。一般認(rèn)為，肺動(dòng)脈血管床的血栓堵塞>40.0%時(shí)就會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓。若不及時(shí)干預(yù)，患者最終會(huì)因呼吸衰竭或右心衰竭而死亡。有研究[21]表明，交通相關(guān)的空氣污染暴露與肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度和患者生存時(shí)間相關(guān)，這種損傷主要體現(xiàn)為進(jìn)行性毛細(xì)血管前動(dòng)脈閉塞。此外，流行病學(xué)和挖掘數(shù)據(jù)支持空氣污染暴露、右心室衰竭和肺動(dòng)脈高壓之間存在聯(lián)系的可能性[22-24]。有研究[25]也認(rèn)為暴露于常見(jiàn)的空氣污染物，包括PM2.5、PM10、二氧化氮和黑碳等與交通相關(guān)的空氣污染，可能會(huì)影響類似于肺動(dòng)脈高壓等肺部血管的病變，影響血流運(yùn)行情況。在對(duì)北美一座工業(yè)城市進(jìn)行的研究[26]中，觀察到靜脈血栓栓塞和空氣潔凈度的周期性變化之間的一致性，也證明了空氣污染在靜脈血栓栓塞發(fā)生中的作用。

2 環(huán)境污染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮損傷是諸多疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的病理特點(diǎn)之一。引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因素較多，內(nèi)分泌疾病和炎癥性疾病是對(duì)血管內(nèi)皮造成不同程度損傷的常見(jiàn)重要原因。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，各種活性物質(zhì)的分泌平衡被打破，炎癥反應(yīng)激活，血栓及斑塊形成，易發(fā)生急性心肌梗死和腦梗死等危急重癥。有研究[27]發(fā)現(xiàn)柴油廢氣污染物暴露減少了內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶和內(nèi)皮素B型受體的激活，使內(nèi)皮素水平升高，提示內(nèi)皮素可能與柴油廢氣污染物誘導(dǎo)的心血管疾病有關(guān)，指出短期暴露于高濃度環(huán)境顆?？蓪?dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。也有研究[28]將柴油廢氣顆粒注入倉(cāng)鼠氣管1 h后，血液檢測(cè)顯示血小板聚集增強(qiáng)。在另一項(xiàng)倉(cāng)鼠模型實(shí)驗(yàn)[29]中，經(jīng)氣管內(nèi)灌注柴油廢氣顆粒后24 h內(nèi)股靜脈血栓形成增加，且血管內(nèi)皮受到不同程度的損傷。這些實(shí)驗(yàn)研究為空氣污染與心血管疾病之間的聯(lián)系提供了生物學(xué)上合理的解釋。在一項(xiàng)對(duì)20例健康人類受試者的隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)[30]中，柴油廢氣被發(fā)現(xiàn)是血栓形成與血管內(nèi)皮損傷的重要因素。與過(guò)濾空氣相比，吸入350 μg/m3柴油廢氣可使體外血栓形成率升高24%，血小板-中性粒細(xì)胞和血小板-單核細(xì)胞聚集率分別升高52%和30%，血管內(nèi)皮損傷明顯增加。一項(xiàng)針對(duì)印度婦女的研究[31]發(fā)現(xiàn)，165名使用生物燃燒物作為烹飪?nèi)剂系挠《葖D女比155名使用燃?xì)庾鲲埖挠《葖D女體內(nèi)白細(xì)胞-血小板聚集更多，血管脆性增強(qiáng)。Guo等[32]建立的大鼠模型發(fā)現(xiàn)，PM2.5通過(guò)加速血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增加血管通透性以及減少血管新生來(lái)誘導(dǎo)肺微血管損傷。Liang等[33]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PM2.5是引發(fā)血管內(nèi)皮損傷的主要機(jī)制，主要涉及血管內(nèi)皮通透性、血管舒縮功能和血管修復(fù)能力三方面。該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的重要早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，PM2.5誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷與炎癥、促凝和脂質(zhì)沉積相關(guān)。Liang等[34]的另一項(xiàng)研究表明在人類大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，PM2.5能增加缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，并發(fā)生促炎和凋亡反應(yīng)。miR-939-5p負(fù)向調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1α對(duì)PM2.5引發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，認(rèn)為miR-939-5p可能是PM2.5誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。Yin等[35]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-2/PGES/PGE2炎性軸，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)共同表明空氣污染會(huì)加劇血栓形成和血管內(nèi)皮損傷。

3 環(huán)境污染可促進(jìn)血液高凝狀態(tài)

血液高凝狀態(tài)也稱為血栓前狀態(tài)，是指在多種生理及病理因素下引起的機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗凝活性減低和纖溶活力降低等功能失調(diào)導(dǎo)致的血液凝固性增高，血液高凝狀態(tài)容易形成血栓。動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞之間存在病理生理聯(lián)系，它們有共同的危險(xiǎn)因素，如年齡、肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥和潛在的暴露于空氣污染[36]。吸入空氣污染顆粒物通過(guò)產(chǎn)生促炎物質(zhì)(活性氧物種)、促氧化蛋白(細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白)和激素(內(nèi)皮素)以及隨后高水平的纖維蛋白原和凝血酶形成來(lái)激活凝血機(jī)制[37]。在人體試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，空氣污染可通過(guò)全身炎癥觸發(fā)脆弱斑塊和血栓形成，從而導(dǎo)致突發(fā)性心血管和肺血管事件[38]。Meng等[39]通過(guò)回顧性文獻(xiàn)認(rèn)為，PM2.5對(duì)急性冠脈綜合征的影響通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生，包括血液高凝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)以及氧化應(yīng)激等多方面。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露導(dǎo)致高脂血癥大鼠心肌酶譜的變化比對(duì)照組大鼠更大，C反應(yīng)蛋白水平顯著升高，超氧化物歧化酶活性顯著降低，病理顯示PM2.5暴露更易惡化高脂血癥大鼠的心肌損傷?？傊?，PM2.5暴露在高脂血癥大鼠的循環(huán)系統(tǒng)中引起更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，促進(jìn)高凝狀態(tài)，觸發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)研究[41]發(fā)現(xiàn)將PM10進(jìn)行氣管內(nèi)灌注可減少小鼠的出血時(shí)間，同時(shí)增加纖維蛋白原水平，也增加了FⅡ和FⅧ因子的活性，但如果小鼠白介素-6缺乏或肺泡巨噬細(xì)胞減少，則這種影響不明顯。這表明顆粒物空氣污染刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6，促進(jìn)這些小鼠的凝血狀態(tài)。有研究[42]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間暴露于空氣污染顆粒物超過(guò)1年是引起DVT的關(guān)鍵，短時(shí)間氣管內(nèi)灌注污染物會(huì)增加動(dòng)脈床上的血栓，但對(duì)靜脈循環(huán)無(wú)影響。有研究[43]也進(jìn)一步證明，若短時(shí)間直接暴露于空氣污染顆粒物中，機(jī)體會(huì)通過(guò)釋放炎癥標(biāo)志物而激活凝血系統(tǒng)。

4 討論

通過(guò)上述研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染物與血小板、凝血因子、炎癥標(biāo)志物和內(nèi)皮標(biāo)志物有著一定的聯(lián)系，這些細(xì)胞和因子在血栓性疾病的病理生理學(xué)中都發(fā)揮作用，而環(huán)境污染會(huì)加重血栓性疾病?；赩irchow三要素與環(huán)境污染的關(guān)系表明，空氣污染可增加肺血栓栓塞的發(fā)病率。但也要認(rèn)識(shí)到，肺栓塞疾病的發(fā)病是多要素參與的結(jié)果，目前關(guān)于二者的相關(guān)研究已經(jīng)開(kāi)展，但深入度還有所欠缺，諸如不能細(xì)分不同污染物對(duì)肺栓塞的影響，也不能研究同種污染物在肺栓塞不同分層中的影響，這需以后的研究工作來(lái)進(jìn)一步展開(kāi)。