葉山東

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科,合肥 230001

隨著生活方式的改變和人口老齡化，糖尿病患病率呈逐年增加趨勢(shì)。據(jù)2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)報(bào)告，2019年全球約4.63億20～79歲成人患糖尿病(11個(gè)人中有1個(gè)為糖尿病患者)；預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患者會(huì)達(dá)到5.784億；到2045年，糖尿病患者會(huì)達(dá)到7.002億。《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020版)》公布中國(guó)成年2型糖尿病(T2DM)患病率為11.2%[1]。糖尿病導(dǎo)致的各種慢性并發(fā)癥是患者致死致殘的主要原因，其對(duì)骨代謝的不良影響也是其重要的并發(fā)癥之一，并導(dǎo)致患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，探討其導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的原因?qū)︻A(yù)防和治療非常重要。

1 糖尿病和骨質(zhì)疏松

1型糖尿病(T1DM)常起病于青少年時(shí)期，可導(dǎo)致成骨功能減退，骨強(qiáng)度下降，并可能影響到骨量峰值的獲得。此外，免疫因素和T1DM患者的慢性并發(fā)癥如神經(jīng)病變和微血管病變會(huì)加重骨量丟失，T1DM患者骨密度較健康同齡人降低。T1DM與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究結(jié)果比較一致，Tuominen等[2]報(bào)告T1DM患者骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，T1DM患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的患病率達(dá)48%～72%。一項(xiàng)25篇文章的薈萃分析[3]顯示，通過(guò)雙能量X線吸收法(DXA)測(cè)量965例T1DM女性及537例T1DM男性腰椎及髖部骨密度(BMD)得出，T1DM患者骨量下降。Mastrahdrea等研究報(bào)告，在校正年齡與體重指數(shù)(BMI)后，T1DM患者股骨頸(P<0.001)和髖關(guān)節(jié)BMD(P<0.05)均低于健康對(duì)照組[4]。

T2DM患者與骨密度關(guān)系的研究結(jié)果存在不一致性，其骨密度可正常、增高或降低[2]。一項(xiàng)納入35項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，T2DM患者(墨西哥裔美國(guó)人、白人和黑人)的髖部及腰椎BMD較非糖尿病個(gè)體高4%～5%[5]，其部分原因可能為T(mén)2DM患者多以超重和肥胖為主，有研究顯示T2DM患者早期的高胰島素血癥和體內(nèi)脂肪含量可能與BMD增加有關(guān)[6]。但有前瞻性隊(duì)列研究納入9 000例65歲以上女性，顯示T2DM女性相比非糖尿病女性BMD丟失增快40%～70%。東亞人群開(kāi)展的研究顯示T2DM與BMD增加之間相關(guān)性不強(qiáng),但有研究顯示病程長(zhǎng)、低BMI、吸煙和慢性并發(fā)癥的發(fā)生是T2DM患者BMD降低的危險(xiǎn)因素[7]。

2 糖尿病和骨折

目前的研究顯示與非糖尿病患者比較，不論T1DM和T2DM患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。T1DM女性骨折的發(fā)生率是非糖尿病女性的6.3～12.2倍。T1DM被列為造成骨折危險(xiǎn)性增加排名前10位的影響因素之一，絕經(jīng)后的T1DM女性應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨質(zhì)疏松篩查[2,8]。Meta分析顯示，青少年和成人T1DM患者的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)升高(RR=4.40，95%CI：2.58～7.50，P<0.001)[9]。T1DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加與BMD降低、低血糖、自身免疫和炎癥反應(yīng)、骨對(duì)機(jī)械負(fù)荷的反應(yīng)減弱等諸多因素有關(guān)[10]。

雖然大多數(shù)T2DM患者BMD是正常或增高的，但大量流行病學(xué)研究表明，T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯超過(guò)普通人群，其骨折部位多見(jiàn)于髖部、足部和近端股骨。與非糖尿病患者相比，T2DM患者髖部和其他非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)可增加高達(dá)3倍，且骨折的發(fā)生隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而增加。薈萃分析顯示T2DM非中軸骨骨折風(fēng)險(xiǎn)不增加或輕度增加，也有研究顯示T2DM患者足、踝和肱骨的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。T2DM患者骨質(zhì)量受損(皮質(zhì)骨厚度及小梁骨容量降低、皮質(zhì)骨多孔性增加，骨骼材料學(xué)參數(shù)更差)是造成骨折的重要內(nèi)因[12]，其機(jī)制可能與骨骼微循環(huán)破壞、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)沉積于骨骼膠原蛋白、高血糖降低骨骼細(xì)胞的骨形成和T1DM缺乏內(nèi)源性胰島素等有關(guān)，更易跌倒是造成T2DM患者骨折的主要外因，低血糖、夜尿增加、視力下降(視網(wǎng)膜病變或白內(nèi)障)、平衡功能減退(神經(jīng)病變、足部潰瘍、截肢、維生素D缺乏)、直立性低血壓和反應(yīng)減退等都與糖尿病患者更易跌倒有關(guān)[13]，但在校正跌倒頻率的研究中，T2DM依舊是骨折的高風(fēng)險(xiǎn)因子。

3 糖尿病患者骨質(zhì)量的評(píng)估

DXA是目前診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，但它不能完全反映骨強(qiáng)度的改變，尤其是在T2DM質(zhì)量降低的情況下，DXA骨密度檢測(cè)會(huì)低估糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的情況下，臨床上如何評(píng)估糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)已成為一個(gè)棘手問(wèn)題，但需要解釋的是，與非糖尿病患者相比，T2DM患者中較高骨密度但又易發(fā)生骨折的矛盾并不意味著骨密度不能預(yù)測(cè)糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，T2DM患者的椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)隨著骨密度降低而升高[14-15]，提示T2DM伴骨質(zhì)疏松者骨折風(fēng)險(xiǎn)更高。除DXA外，目前可用于評(píng)估糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的手段包括:骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)、小梁評(píng)分(TBS)、高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(HR-p QCT)等。

FRAX這是一款世界衛(wèi)生組織推薦的在線工具(在電腦上直接訪問(wèn)http://www.shef.ac.uk/FRAX或者中文版：http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2，也可通過(guò)IPHONE手機(jī)的APP STORE下載，錄入患者的性別、年齡、身高和體重)，可評(píng)估未來(lái)10年髖部骨折和主要骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生概率。若未來(lái)10年髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生概率≥20%，則需要開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療。但FRAX也會(huì)低估T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。如果聯(lián)合FRAX評(píng)分和TBS值，或以糖尿病替換FRAX中的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，或者在計(jì)算時(shí)將患者的年齡增加10歲或?qū)⒐敲芏鹊腡值做適當(dāng)調(diào)整如減去0.5，則有助于提高對(duì)T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。糖尿病患者的FRAX評(píng)分雖然會(huì)低估骨折風(fēng)險(xiǎn)，但其變化仍然與骨折發(fā)生率平行[16]。TBS通過(guò)評(píng)估脊柱DXA圖像中的灰階變化，間接評(píng)估骨小梁微結(jié)構(gòu)的臨床工具，該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松、糖尿病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等患者的骨質(zhì)量[17]。研究顯示，TBS聯(lián)合骨密度預(yù)測(cè)T2DM患者腰椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于單一骨密度測(cè)定。HR-p QCT這是一種新型無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢測(cè)方法，能夠定量評(píng)價(jià)橈骨和脛骨遠(yuǎn)端皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的骨小梁微結(jié)構(gòu)和骨礦物質(zhì)密度。HR-p QCT數(shù)據(jù)結(jié)合有限元分析計(jì)算得到的骨強(qiáng)度與各種類型的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均密切相關(guān)，比DXA能更好地預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示T2DM患者合并骨折時(shí)以HR-p QCT所測(cè)得的脛骨和橈骨遠(yuǎn)端皮質(zhì)骨孔隙率較不合并骨折的T2DM患者明顯增加。

4 糖尿病骨質(zhì)疏松和骨折的防治

糖尿病患者骨質(zhì)疏松和骨折的預(yù)防和治療總的原則與非糖尿病患者相似[18]。倡導(dǎo)健康生活方式如適度運(yùn)動(dòng)、均衡飲食、補(bǔ)充足夠的鈣和維生素D、減少鈉鹽攝入、戒煙和預(yù)防跌倒等。但糖尿病患者還更應(yīng)注意良好的血糖控制、合理選擇抗糖尿病藥物、防治糖尿病相關(guān)的慢性并發(fā)癥和低血糖等，并選擇適當(dāng)?shù)目构琴|(zhì)疏松藥物。

有關(guān)抗糖尿病藥物與骨折的關(guān)系是目前比較關(guān)注的問(wèn)題之一，目前的研究顯示絕大多數(shù)抗糖尿病藥物對(duì)骨代謝的影響是中性的[19]。二甲雙胍和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療可能對(duì)糖尿病患者骨質(zhì)疏松和骨折是獲益的[20]；噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮)的使用可能增加女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[21]；CANVAS研究[22]報(bào)告卡格列凈治療組骨折的發(fā)生率高于安慰劑組(4.0%，2.6%)，其風(fēng)險(xiǎn)增加可能與跌倒有關(guān)，但其他有關(guān)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(如達(dá)格列凈和恩格列凈等)的研究未見(jiàn)增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)；胰島素治療增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，其可能與患者病程長(zhǎng)和低血糖發(fā)生有關(guān)。代謝手術(shù)增加糖尿病患者遠(yuǎn)期骨折的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后需加強(qiáng)評(píng)估和隨訪。

有關(guān)抗骨質(zhì)疏松藥物的選擇，無(wú)論是骨吸收抑制劑，還是骨形成促進(jìn)劑對(duì)糖尿病患者都能起到降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用，其基本使用原則、方法和療程同原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[18]。鑒于糖尿病患者骨質(zhì)量下降和骨轉(zhuǎn)換減慢，考慮抗骨質(zhì)疏松序貫治療，可先給予骨形成促進(jìn)劑治療，隨后予以抗骨吸收治療。

總之，不論T1DM或T2DM患者，其骨質(zhì)量是下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高；改善骨質(zhì)量和避免跌倒對(duì)預(yù)防骨折非常關(guān)鍵。糖尿病患者的DXA骨密度測(cè)定會(huì)低估骨折風(fēng)險(xiǎn)，可聯(lián)合FRAX軟件并加以修正；糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)管理原則同原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。