戴志晴,尹 梅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081，751801127@qq.com)

腫瘤患者尤其是參加藥物臨床試驗的受試者，受疾病本身或抗腫瘤藥物治療的影響，機體處于免疫抑制狀態(tài)，與非腫瘤患者相比感染新冠肺炎的風(fēng)險更高。疫情防控最有效手段是控制傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)易感人群。疫情期間臨床試驗項目的數(shù)量急劇增加，2020年共有722項腫瘤藥物臨床試驗在中國注冊，年增長率為52.3%，占同期全部藥物臨床試驗的28.3%，這意味著需要招募大量的受試者[1]。疫情發(fā)生前已經(jīng)在研的或即將開始的腫瘤臨床試驗和疫情期間新增的臨床試驗，因疫情防控的需要，受試者可能面臨著無法面對面履行知情同意程序，不能去試驗場所訪視以及試驗方案變更等難題。受試者保護(hù)問題一直是臨床試驗重點關(guān)注的內(nèi)容，在新冠肺炎疫情防控的特殊情況下，如何在臨床試驗中切實保護(hù)受試者的合法權(quán)益和安全是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。

1 新冠肺炎疫情對腫瘤臨床試驗的影響

1.1 新冠肺炎疫情對腫瘤患者的影響

中國疾病預(yù)防控制中心指出，腫瘤患者更易感染新型冠狀病毒，且具備病情進(jìn)展快和死亡風(fēng)險高等特征。同時，腫瘤患者因腫瘤負(fù)荷、放化療毒副反應(yīng)、手術(shù)應(yīng)激等多因素作用，身體長期處于免疫抑制狀態(tài)，亦可能增加感染新冠肺炎的風(fēng)險[2]。英國衛(wèi)生研究局發(fā)布的《需急診治療的非冠狀病毒患者的臨床指南：癌癥》中規(guī)定了最脆弱的癌癥患者類型[3]。正在積極接受化療的患者；對肺癌進(jìn)行徹底放療的患者；患有血液或骨髓癌的患者；對癌癥進(jìn)行免疫療法或其他持續(xù)抗體治療的患者；具有其他可能影響免疫系統(tǒng)的靶向癌癥治療的患者；最近6個月內(nèi)進(jìn)行過骨髓或干細(xì)胞移植的患者或仍在服用免疫抑制藥物的患者，這些癌癥患者如果感染冠狀病毒，則患重病的概率更高。新冠肺炎疫情嚴(yán)重威脅腫瘤患者的生命安全，腫瘤藥物臨床試驗的研究對象大多是癌癥晚期的患者，臨床試驗是眾多晚期腫瘤患者最終的治療希望。腫瘤本身的特性和抗腫瘤藥物的治療特點決定了腫瘤藥物臨床試驗的特殊性。受試者大多預(yù)后較差、對試驗藥物的耐受性差、不良反應(yīng)較多、試驗設(shè)計和風(fēng)險控制參差不齊。

1.2 新冠肺炎疫情對腫瘤臨床試驗的影響

2020年新冠肺炎疫情的暴發(fā)并未影響我國腫瘤藥物臨床試驗的開展，腫瘤藥物臨床試驗仍處于蓬勃發(fā)展階段。這得益于我國在新冠肺炎疫情防控中的突出表現(xiàn)，還與我國較大的腫瘤臨床治療需求有關(guān)。腫瘤藥物臨床試驗數(shù)量占全年藥物臨床試驗的28.3%，腫瘤藥物臨床試驗數(shù)量、涉及腫瘤試驗藥物數(shù)量與2019年相比均保持高水平增長，增長率分別為52.3%和36.7%，高于全球腫瘤免疫臨床試驗22%的增速[1]。新冠肺炎疫情的發(fā)生雖未影響我國腫瘤藥物臨床試驗的開展，但對腫瘤臨床試驗的實施卻產(chǎn)生了破壞性影響，進(jìn)一步加劇了腫瘤研究的復(fù)雜性[4]。疫情發(fā)生前，大量患者參加了腫瘤試驗；疫情發(fā)生后，由于交通管制、研究中心限制以及醫(yī)院醫(yī)療資源短缺等原因，客觀上造成受試者招募困難、無法獲取臨床試驗藥物、無法按計劃定期訪視、數(shù)據(jù)采集超窗、安全性或有效性數(shù)據(jù)缺失、方案偏離，使藥物臨床試驗無法順利進(jìn)行，對臨床試驗結(jié)果分析產(chǎn)生嚴(yán)重影響[5]。在疫情期間進(jìn)行藥物臨床試驗的研究人員必須保持警惕，因為出現(xiàn)方案偏離的概率增加，不良事件的延遲報告可能會影響受試者的安全[6]。

2 國內(nèi)外新冠肺炎疫情期間管理臨床試驗的指南/原則

2.1 美國指南

2020年3月18日，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布了《在COVID-19大流行期間進(jìn)行醫(yī)療產(chǎn)品臨床試驗的指南》(以下稱“PDA《指南》”)[7]。FDA《指南》在保護(hù)受試者利益的前提下，規(guī)定了正在進(jìn)行的臨床試驗的注意事項，尚未針對試驗制定政策和程序的情況下可執(zhí)行的操作，以及在完善相關(guān)記錄方面提出了總體建議。FDA《指南》附錄以問答的方式詳細(xì)闡明了疫情期間保護(hù)受試者和管理臨床試驗的應(yīng)對措施，包括是否暫?；蚶^續(xù)試驗、知情同意、方案偏離、藥物發(fā)放、遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程臨床結(jié)果評估、遠(yuǎn)程監(jiān)控等內(nèi)容。

2.2 歐洲指南

2020年3月20日，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了《在COVID-19大流行期間臨床試驗管理指南》[8](以下稱“EMA《指南》”)，承認(rèn)新冠肺炎對衛(wèi)生系統(tǒng)和社會的廣泛影響，以及對臨床試驗和受試者產(chǎn)生的影響。新冠肺炎給國家衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來不斷增加的壓力，一些會員國的衛(wèi)生保健系統(tǒng)的能力已經(jīng)達(dá)到極限。在此背景下，EMA規(guī)定了一系列的應(yīng)對措施簡化臨床試驗程序，以確保試驗的靈活性和保持試驗的完整性，確保受試者的權(quán)利、安全和福祉，以及全球公共衛(wèi)生危機期間臨床試驗人員的安全。但EMA《指南》提出的簡化措施只適用于新冠肺炎疫情期間。

2.3 中國指導(dǎo)原則

2020年7月14日，為規(guī)范我國新冠肺炎疫情期間的藥物臨床試驗，提供有效的安全管理措施，國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)》[9]，該指導(dǎo)原則在第一部分規(guī)定了受試者保護(hù)原則，藥物臨床試驗應(yīng)優(yōu)先保護(hù)受試者的權(quán)利和利益，應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)法律規(guī)定和技術(shù)指南，在符合要求的臨床試驗機構(gòu)實施；并明確了申辦者、藥物臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會和研究者在臨床試驗中保護(hù)受試者的責(zé)任。

為應(yīng)對新冠肺炎疫情對臨床試驗產(chǎn)生的嚴(yán)重影響，各國均發(fā)布了相應(yīng)的指導(dǎo)性文件，用于規(guī)范疫情期間的臨床試驗，旨在最大限度地保護(hù)受試者的安全和權(quán)益，以及盡可能地保證試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量，將疫情對臨床試驗完整性的影響降至最低。各國制定指南的出發(fā)點都是保護(hù)受試者的安全，但相比之下，美國指南規(guī)定的試驗替代流程更詳細(xì)，操作性更強，不僅適用于新冠肺炎疫情期間，也適用于正常情況下的臨床試驗和其他突發(fā)公共衛(wèi)生事件。歐洲國家和中國的規(guī)定的簡化措施只適用于新冠肺炎疫情期間。

3 新冠肺炎疫情防控中腫瘤受試者保護(hù)面臨的挑戰(zhàn)

3.1 醫(yī)療衛(wèi)生資源緊缺

衛(wèi)生資源是人類開展衛(wèi)生保健活動所使用的社會資源。新冠肺炎患者的出現(xiàn)，導(dǎo)致受疫情影響地區(qū)的醫(yī)院系統(tǒng)超負(fù)荷工作，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)不堪重負(fù)，衛(wèi)生資源被優(yōu)先用于疫情防控工作，影響了腫瘤患者的常規(guī)治療。由于腫瘤患者特別脆弱且易受傷害，因此，如果降低常規(guī)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，則易使腫瘤患者受到不利影響[10]。世界各國在應(yīng)對新冠肺炎疫情方面都存在有限預(yù)算和資源的共同限制，在不同程度上都出現(xiàn)了醫(yī)療資源的短缺情況，醫(yī)療資源短缺使臨床研究的順利開展也受到影響。例如，研究的可行性受到影響，從而導(dǎo)致研究無法順利完成[6]。評估疫情期間腫瘤患者潛在的風(fēng)險與收益，以及在醫(yī)療資源短缺的情況下平衡個人收益與社會收益之間的關(guān)系，給腫瘤臨床試驗帶來了倫理困境。

3.2 受試者知情同意受限

自從《紐倫堡法典》和《赫爾辛基宣言》公布以來，知情同意已成為臨床研究的重要組成部分，是保障受試者權(quán)益的主要措施。臨床試驗中獲取受試者的知情同意，通常是以書面形式向受試者解釋研究的目的、程序和潛在的試驗風(fēng)險，必要時研究人員需當(dāng)面解答受試者提出的與知情同意書和臨床試驗相關(guān)的問題。知情同意書必須以受試者容易理解的語言書寫，必須將強迫或不當(dāng)影響的可能性降至最低，并且受試者必須有足夠的時間考慮是否自愿參與臨床試驗。疫情防控期間，因居家隔離和交通管制等原因，受試者無法到達(dá)試驗場地，研究人員不能面對面接觸受試者，傳統(tǒng)的書面知情同意程序無法實現(xiàn)。如何保障新加入臨床試驗的受試者以及因方案變更等需要重新獲取知情同意的受試者的知情同意權(quán)，完善非面對面的知情同意程序成為疫情防控中亟待解決的問題。

3.3 受試者按期訪視困難

疫情防控最有效的手段是控制傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)易感人群。這些疫情防控措施導(dǎo)致腫瘤受試者訪視面臨諸多困難，如因疫情管控原因造成的科室封鎖，受試者因交通管制、地區(qū)限制等各種原因無法回到研究中心，研究者無法前往受試者居所以致訪視和后續(xù)評估、診斷、治療延誤，以及不良事件的隨訪跟蹤被忽視等。因此，疫情防控期間，對于臨床試驗各參與方而言，科學(xué)防控、評估風(fēng)險、確保腫瘤受試者按計劃隨訪是當(dāng)務(wù)之急[10]。這需要參與抗腫瘤藥物臨床試驗的人員共同努力，加強溝通，在做好自我保護(hù)的前提下最大限度地保障受試者安全來進(jìn)行抗腫瘤藥物臨床試驗。

3.4 安全評估受疫情干擾

在任何臨床試驗中，信息的收集、記錄和處理方式均應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的報告、解釋和驗證。臨床試驗的成功取決于所收集數(shù)據(jù)的質(zhì)量和管理。受試者的隱私應(yīng)通過標(biāo)識號或其他方法保護(hù)。患者文件夾應(yīng)包含填寫完整的知情同意書、篩選表、明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、患者病例報告表、實驗室值以及與受試者溝通的記錄。因新冠肺炎影響而產(chǎn)生的臨時數(shù)據(jù)需進(jìn)行評估，以確保參與者不會承受額外的風(fēng)險。此外，社會對新冠肺炎疫情的高度關(guān)注可能會影響倫理審查的獨立性，無法對臨床試驗保持冷靜的分析和風(fēng)險評估。面對突發(fā)公共衛(wèi)生事件，倫理委員會對新冠肺炎疫情的認(rèn)知有限，因而會影響其針對臨床試驗科學(xué)性和倫理合理性的審查能力。

4 新冠肺炎疫情防控中腫瘤受試者保護(hù)的應(yīng)對措施

4.1 合理分配受試者的醫(yī)療衛(wèi)生資源

疫情防控中稀缺資源的分配應(yīng)以最大限度地提高健康效益為基礎(chǔ)。在進(jìn)行分配之前，應(yīng)制定適宜的優(yōu)先級分配策略。所有癌癥的診斷和預(yù)后都應(yīng)單獨考慮，并要聽從腫瘤科醫(yī)生的意見。即使對于患有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，也不應(yīng)直接將癌癥診斷視為絕癥。將癌癥視為嚴(yán)重限制生命的并發(fā)癥應(yīng)有證據(jù)支持，包括個別患者的臨床狀況和預(yù)后。有關(guān)分配稀缺資源的決策應(yīng)與床旁決策分開。照顧患者的腫瘤科醫(yī)生不應(yīng)為該患者作出稀缺的資源分配決定。腫瘤科醫(yī)生應(yīng)與機構(gòu)合作，以最佳方式利用稀缺資源來護(hù)理和支持癌癥患者。腫瘤科醫(yī)生應(yīng)以同情和誠實的態(tài)度向患者告知分配計劃和決定，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)在這些溝通中為腫瘤科醫(yī)生提供幫助。腫瘤科醫(yī)生應(yīng)與患者進(jìn)行事先護(hù)理計劃的討論，并仔細(xì)記錄患者對護(hù)理目標(biāo)(特別是臨終護(hù)理)的意愿。

疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的信息明確表明，減緩新冠肺炎疫情大流行并最終挽救生命的最有效方法是“拉平新感染的曲線”，將它們分散在更大的連續(xù)時間范圍內(nèi)，以使有限的資源(病床、呼吸機和臨床醫(yī)生)在任何時間點的緊張程度都降低[4]。公正和有利的倫理原則適用于所有需要稀缺衛(wèi)生資源的患者,不能因為新冠肺炎疫情導(dǎo)致的稀缺資源匱乏而影響因心力衰竭、癌癥或其他危重癥患者獲得稀缺衛(wèi)生資源的權(quán)利,在確定獲取資源的優(yōu)先次序時應(yīng)遵照公平原則進(jìn)行分配。因此，研究者、申辦者和監(jiān)管者必須作出努力，以最有效的方式進(jìn)行合作和協(xié)作以集中資源，同時確保不放松科學(xué)合理的研究標(biāo)準(zhǔn)。這可以通過在協(xié)作式多機構(gòu)試驗中測試多種干預(yù)措施來實現(xiàn)。

4.2 規(guī)定受試者知情同意的替代措施

在新冠肺炎疫情防控期間，應(yīng)避免受試者因知情同意而特意前往研究機構(gòu)，減少受試者感染新冠肺炎的風(fēng)險。疫情期間獲取受試者的知情同意，各國均規(guī)定了相應(yīng)的替代手段，如通過郵件等方式將知情同意書提供給受試者，或通過電話與受試者聯(lián)系。美國FDA在獲取受試者知情同意方面規(guī)定的極為詳細(xì)，具有借鑒意義。疫情防控中，為獲取被隔離的住院患者的知情同意，可采取書面知情同意方式或電子知情同意書方式。在兩種方式都不可行的情況下，F(xiàn)DA又規(guī)定了兩種替代方案，方案一是將簽名的知情同意書的照片傳輸給試驗工作人員；方案二是見證人可以證明簽名，但不能傳輸簽名的知情同意文件的照片。房間內(nèi)的人向患者提供未經(jīng)簽署的知情同意書，研究者安排與患者和臨床研究無關(guān)的見證人的電話或視頻會議，也可以對對話進(jìn)行錄音來代替使用見證人。為確保以一致的方式接觸患者，F(xiàn)DA規(guī)定了一系列詳盡的標(biāo)準(zhǔn)程序，確?；颊叩闹橥膺^程不受強迫，參加臨床試驗的意愿真實且自愿，保護(hù)患者的合法權(quán)益。對于無法進(jìn)入臨床試驗地點的受試者，可通過電子知情同意(electronic informed consent，eIC)、傳真、電子郵件和通話等方式獲取其知情同意。

4.3 完善受試者訪視的替代方案

受試者訪視貫穿了臨床試驗的整個過程，是臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。因此，在疫情防控期間應(yīng)加強受試者訪視的管理，從而降低受試者感染新冠肺炎的風(fēng)險，避免失訪，減少臨床試驗關(guān)鍵數(shù)據(jù)的缺失，保證腫瘤臨床試驗的順利實施。疫情期間受試者可能無法前往研究地點進(jìn)行方案規(guī)定的隨訪，研究者應(yīng)評估是否有其他可行的安全評估方法，研究者應(yīng)確定是否有必要進(jìn)行面對面的訪視，以充分確保受試者的安全。在決定繼續(xù)使用研究藥物時，研究者應(yīng)考慮實施替代監(jiān)測方法來保證試驗參與者的安全。如研究者綜合判斷受試者不適合返回主要研究者(PI)所在醫(yī)療機構(gòu)隨訪，可建議其前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)完成隨訪，但此方案需提請倫理委員會評估批準(zhǔn)后方可執(zhí)行[10]。進(jìn)行遠(yuǎn)程訪視的研究人員應(yīng)接受實時視頻會議訪視的培訓(xùn)，應(yīng)制定相關(guān)程序以維護(hù)受試者的隱私。在進(jìn)行實時視頻會議訪問之前，研究者和受試者都應(yīng)相互確認(rèn)身份。

4.4 加強疫情防控期間受試者安全評估

在新冠肺炎疫情防控中，監(jiān)管部門可要求申辦者建立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(DMC)，對新冠肺炎臨床試驗的安全性、有效性和試驗質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查，更好地保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。應(yīng)配備具有相關(guān)臨床專業(yè)知識，完全獨立于研究者的DMC，以評估臨時數(shù)據(jù)，確保參與者不會承受額外的風(fēng)險。DMC的首要任務(wù)是受試者的安全性監(jiān)查，其次是通過評估分析結(jié)果對有效性進(jìn)行監(jiān)查，并協(xié)助申辦者作出提前終止試驗的決策。FDA《指南》認(rèn)為DMC的參與可以為臨床試驗安全評估提供支持。DMC的主要職責(zé)是確保參與試驗的受試者的安全，因此疫情防控期間，倫理委員會應(yīng)重點關(guān)注受試者權(quán)益保護(hù)與風(fēng)險評估，并在時效性強的情況下完成倫理審查工作。倫理審查是保護(hù)受試者的重要舉措，每項臨床試驗必須獲得倫理委員會的審查批準(zhǔn)后，方可實施。倫理委員會應(yīng)采取科學(xué)理性的態(tài)度，對臨床試驗保持冷靜的分析和風(fēng)險評估，避免受到新冠肺炎疫情和其他外在因素的干擾，保證倫理審查工作的獨立性。倫理委員會應(yīng)在符合GCP及倫理相關(guān)法規(guī)的前提下調(diào)整工作模式，從臨床監(jiān)查員(CRA)資料遞交、PI審核確認(rèn)、倫理審查及審查決定的傳達(dá)等環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)整，從而有效縮短倫理審查時間，提高倫理審查效率。

5 針對疫情的適應(yīng)性措施應(yīng)面向未來

新冠肺炎疫情防控中，腫瘤藥物臨床試驗實施中作出的某些適應(yīng)性改變，具有面向未來的潛力，在疫情結(jié)束后仍能得到應(yīng)用，并將刺激醫(yī)療保健和研究領(lǐng)域的進(jìn)一步創(chuàng)新。因此，可以在以下假設(shè)的基礎(chǔ)上考慮“面向未來”的臨床試驗：新冠肺炎疫情可能不會完全消散，并且可能會出現(xiàn)進(jìn)一步的人畜共患病。強有力且具體可行的替代措施應(yīng)使該領(lǐng)域?qū)ξ磥淼耐话l(fā)公共衛(wèi)生事件更具適應(yīng)性。希望這些優(yōu)化措施能夠面向未來，在新冠肺炎疫情結(jié)束后或新的突發(fā)公共衛(wèi)生事件中起到保護(hù)腫瘤受試者的作用。