王苑,曾學寨,劉德平

1.北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730;2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院

隨著腫瘤篩查和治療技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存時間不斷延長,惡性腫瘤患者合并心血管疾病的比例也越來越多[1]。心房顫動是惡性腫瘤患者比較常見的心血管疾病。惡性腫瘤本身可以導致心房顫動[2]，同時，惡性腫瘤的治療方式(手術(shù)治療、化學治療和放射治療)也容易誘發(fā)心房顫動[3-6]。惡性腫瘤患者在治療過程中該如何預防心房顫動的發(fā)生，目前并沒有給出明確的指導意見。本綜述總結(jié)了近期的有關(guān)惡性腫瘤和心房顫動的文獻，簡述了惡性腫瘤患者心房顫動的發(fā)生機制，并對惡性腫瘤患者發(fā)生心房顫動的預防措施提出建議。

1 流行病學特征

心房顫動是常見的心律失常疾病，它的發(fā)病率受年齡、心臟基礎疾病等多種因素影響。55歲以下的普通人群的心房顫動發(fā)病率為0.1%，85歲以上人群的心房顫動發(fā)病率高達10%[7]。惡性腫瘤患者的心房顫動發(fā)病率則明顯高于普通人群，為3%～20%[8-10]，這些差異主要和研究納入的人群、樣本量、腫瘤類別，以及治療方式和隨訪時間等因素相關(guān)[11-13]。丹麥一項研究顯示，惡性腫瘤患者的心房顫動發(fā)病率為17.4/1 000人年，對于不同種類的惡性腫瘤患者，其心房顫動發(fā)病率都明顯高于普通人群[14]。在惡性腫瘤診斷后的3個月內(nèi)患者發(fā)生心房顫動的風險最高，在3個月后心房顫動的風險逐漸下降[9,15]。也有研究顯示，早期乳腺癌患者在隨訪第1年內(nèi)和5年后的心房顫動發(fā)病率明顯升高[11]，造成這種差異的主要原因可能是研究對象不同。惡性腫瘤的治療方式可增加心房顫動的發(fā)病率。研究表明，惡性腫瘤和心臟病存在共同的危險因素，如高齡、肥胖、糖尿病和吸煙等[16]。2%～5%的癌癥患者在剛診斷腫瘤的時候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有心房顫動[17]。心房顫動發(fā)病風險與腫瘤的治療方式、患者的身體狀況以及腫瘤的狀態(tài)有關(guān)。手術(shù)切除、放射治療和化療藥物引起心臟毒性反應和系統(tǒng)性炎癥反應都是心房顫動發(fā)生的危險因素。高齡和既往有心血管疾病的惡性腫瘤患者心房顫動發(fā)生風險明顯高于無心臟基礎疾病的惡性腫瘤患者[1,18-20]。在晚期惡性腫瘤患者中，合并心房顫動的比例達8.74%，肺癌患者比其他類型的惡性腫瘤患者更容易發(fā)生心房顫動，惡性腫瘤患者在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移時，其心房顫動風險也明顯增加。

2 病理生理學機制

惡性腫瘤可能通過幾個不同的途徑促進心房顫動的發(fā)生。腫瘤相關(guān)的炎癥反應可促進心房重構(gòu)，繼而引起心房顫動。惡性腫瘤患者往往伴隨著炎癥反應和氧化應激，過多的氧自由基可引起心臟的結(jié)構(gòu)和電生理改變，從而導致心房顫動的發(fā)生。惡性腫瘤細胞可表達C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等一系列和心房顫動相關(guān)的炎癥因子[21]；炎癥反應影響著心房顫動的發(fā)生和進展。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中的高水平CRP可以預測心房顫動的復發(fā)。在心臟復律后，血漿CRP水平則明顯下降。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血液內(nèi)某些高水平的microRNA可能會導致心房纖維化，損害心臟傳導功能，進而導致心房顫動[22]。惡性腫瘤引起心房顫動的另一個常見的病理生理機制是疼痛、營養(yǎng)不良、情緒或身體應激反應等引起的交感神經(jīng)功能紊亂。腫瘤引起的代謝或電解質(zhì)異常、體液失衡或感染也是心房顫動發(fā)生的常見危險因素。另外，腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移至心臟及其鄰近組織也容易促進心房顫動的發(fā)生[2,23-24]。腫瘤可引起的內(nèi)分泌功能紊亂和高凝狀態(tài)；某些特殊類型的腫瘤導致內(nèi)分泌功能失調(diào)及副腫瘤綜合征，比如甲狀腺癌引起的甲狀腺功能亢進癥可以導致房性心律失常的發(fā)生。實驗研究顯示，惡性腫瘤高凝狀態(tài)可使肺循環(huán)產(chǎn)生微血栓，使小鼠右心循環(huán)壓力升高，進而引起心房顫動。

3 腫瘤治療與心房顫動

惡性腫瘤的治療與心房顫動關(guān)系密切，在癌癥患者接受積極治療時心房顫動尤其多見。手術(shù)、低氧血癥和膿毒血癥等外在應激是癌癥患者發(fā)生繼發(fā)性心房顫動的常見誘因?；瘜W治療藥物如烷化劑、蒽環(huán)霉素、激素和某些靶向藥物可引起心臟毒性反應，主要機制包括電解質(zhì)紊亂、溶酶體和線粒體損傷、心包疾病、炎癥反應和細胞凋亡等[4-5,25]。多種抗腫瘤治療可能會協(xié)同增加心臟毒性反應，尤其是放射治療聯(lián)合化學藥物治療，比單純化療更易誘發(fā)心房顫動[6,26]。

3.1 手術(shù)治療 食管手術(shù)可損傷心房和自主神經(jīng)纖維，從而引發(fā)心房顫動[21,27]。肺切除術(shù)后的肺靜脈殘端是潛在的心臟異位起搏點。肺葉切除術(shù)后，心房細胞KCNE1(鉀通道亞單位)表達下調(diào)，心房細胞外向電流增加，動作電位時程縮短，容易誘發(fā)心房顫動。而肺癌切除術(shù)中單側(cè)肺通氣可造成氧化應激，心房ATP的產(chǎn)生和消耗不匹配，造成線粒體功能障礙，這可能與心房顫動發(fā)生有關(guān)聯(lián)。術(shù)后感染和低氧血癥也可產(chǎn)生氧化應激反應，炎癥因子如CRP、IL-2、IL-6、IL-8大量增加，導致心房顫動發(fā)生[21,27]。術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的心臟潛在疾患可能也是術(shù)后心房顫動的危險因素之一[27]。

4%～30%的惡性腫瘤患者在手術(shù)后出現(xiàn)心房顫動[4,28]，該研究中的手術(shù)均為非心臟部位的手術(shù)，心臟惡性腫瘤患者術(shù)后的心房顫動發(fā)病率可能更高。肺癌患者和食管癌患者的術(shù)后心房顫動發(fā)生率也明顯高于其他部位的惡性腫瘤患者。意大利的一項手術(shù)調(diào)查結(jié)果顯示，肺癌切除術(shù)后的心房顫動發(fā)生率為20%，這項研究一共納入320例肺癌患者，這些患者的術(shù)前血液N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平均明顯升高，因此，這些患者可能在術(shù)前就存在心臟基礎病變[29]。另一項觀察性研究納入了583例食管癌手術(shù)治療的患者，中位隨訪時間50.7個月，發(fā)現(xiàn)共有63例(10.8%)患者在術(shù)后出現(xiàn)心房顫動[28]。與之相對應的是，腹部手術(shù)后患者的心房顫動發(fā)生率僅有6.6%[30]。老齡、男性和多病共存(心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞肺疾病和肥胖)是患者術(shù)后發(fā)生心房顫動的主要危險因素[21,28,31-34]。而在腫瘤治療方面，開放術(shù)式、術(shù)中輸血、術(shù)野范圍擴大和手術(shù)前進行新輔助化療則是重要的危險因素?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)心房顫動通常意味著預后不良，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加，病死率也明顯增加。

3.2 化學藥物治療 在臨床抗腫瘤治療過程中，酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼是常見的誘發(fā)心房顫動的化療藥物。它被用于治療慢性淋巴細胞性白血病、套細胞淋巴瘤和原發(fā)性巨球蛋白血癥等惡性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，依魯替尼可增加氧自由基的產(chǎn)生，導致氧化和炎性損傷[35-36]；有心肌毒性作用，誘導心肌纖維化，促進心肌細胞鈣離子代謝紊亂，導致心房顫動的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，依魯替尼可使心房顫動發(fā)生風險增加3倍以上[37]。在有關(guān)依魯替尼的臨床隨機試驗中，標準治療劑量(420～560 mg/d)的條件下，患者的心房顫動發(fā)病率為3.6%～7.2%，其中未見明顯的劑量反應關(guān)系[38-39]。研究還發(fā)現(xiàn)，依魯替尼誘導的心房顫動主要發(fā)生在老年患者，表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動。心房顫動的中位發(fā)生時間在依魯替尼治療后的3.8個月，其中76%的心房顫動病例在治療開始后的第1年內(nèi)發(fā)生[40]。

另外一類容易誘發(fā)心房顫動的化療藥物是以順鉑和美法侖為代表的烷化劑[20,41]，順鉑可以影響細胞膜的轉(zhuǎn)運功能，誘導氧化應激和線粒體功能損傷，導致電解質(zhì)紊亂和炎癥反應的發(fā)生。順鉑還可以通過腎臟毒性作用引起電解質(zhì)紊亂，造成低鎂血癥和低鉀血癥，進而誘發(fā)急性心房顫動；大約15.5%的患者在使用烷化劑治療后出現(xiàn)心房顫動[41]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶拮抗劑夾竹桃麻素，可通過抗氧化應激來減輕順鉑引起的心臟毒性，增強心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，可預防心房顫動的發(fā)生。美法侖的不良反應主要有潛在心臟毒性，可導致心包功能、左心功能及腎功能障礙。

蒽環(huán)霉素也是一種常見的致心律失常的抗腫瘤藥物，可導致心力衰竭，從而使患者的心房顫動風險增加。一項有關(guān)蒽環(huán)霉素的研究納入了249例無心肌病的淋巴瘤患者，研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)霉素化療后發(fā)生心房顫動的患者占6%。在蒽環(huán)霉素標準劑量下，其治療過程中可出現(xiàn)急性陣發(fā)性心房顫動，也可以表現(xiàn)為在治療結(jié)束后延遲一段時間再出現(xiàn)心房顫動。如果在蒽環(huán)霉素治療后的第8個月和第36個月之間發(fā)生過陣發(fā)性心房顫動，則患者再次出現(xiàn)持續(xù)性心房顫動的可能性很大(80%)[42]。

3.3 放射治療 惡性腫瘤的放射療法是心房顫動發(fā)生的獨立危險因素[43]。放射治療導致心房顫動的病理生理機制主要是對腫瘤組織進行放療時，射線“波及”心臟組織導致心肌纖維化。在心臟毒性和心肌損害方面，放療和化療具有協(xié)同作用。對于進行左側(cè)乳腺放療和藥物化療的患者，其心房顫動發(fā)生風險明顯高于單純化療的患者。另一項食管鱗癌患者的三期臨床試驗顯示，食管癌切除術(shù)結(jié)合放化療造成的心律失常風險明顯高于單純手術(shù)治療[27]。研究發(fā)現(xiàn)，放射劑量增加與食管癌術(shù)后心房顫動發(fā)病率升高有一定的關(guān)系[44]。射線的劑量、化療強度對心臟結(jié)構(gòu)的影響需要進一步研究。

4 心房顫動的預防

由于腫瘤、心力衰竭和缺血性心臟病彼此密切聯(lián)系，均可導致心房顫動的發(fā)生。因此，對于心血管疾病高風險患者和結(jié)構(gòu)性心臟病患者，其心房顫動預防措施應與未患腫瘤的普通人群相同，戒煙、限酒，每日適量運動，控制體重和血壓[45]。

術(shù)前進行超聲心動圖檢查有助于評估術(shù)后心房顫動的發(fā)生風險，如果超聲心動圖提示左心房內(nèi)徑(LAD)≥36 mm和經(jīng)左房室瓣左心室舒張早期血流速度/舒張早期左房室瓣環(huán)運動速度(E/e′)≥8.4，則表明患者術(shù)后心房顫動發(fā)病率明顯增加[17,46]。在保證手術(shù)效果的前提下，應盡量避免開放術(shù)式，以減少手術(shù)損傷，這有助于降低術(shù)后心房顫動的發(fā)生率。有研究結(jié)果顯示，和傳統(tǒng)術(shù)式相比，食管癌微創(chuàng)切除術(shù)可降低術(shù)后心房顫動發(fā)生風險，而不影響患者的生存率[47]。有學者建議：對于有心房顫動高危風險的早期肺癌患者，應考慮不予切除縱隔淋巴結(jié)，減少術(shù)后心房顫動的發(fā)生率[48]。對于進行肺葉切除術(shù)的肺癌患者，在肺靜脈周圍局部浸潤利多卡因可以減少術(shù)后心房顫動的發(fā)生。這可能與利多卡因?qū)ψ灾魃窠?jīng)系統(tǒng)的作用有關(guān)[49]。但這是小樣本人群(n=81)非隨機試驗，有待于進一步的研究證實。手術(shù)結(jié)束后，血管緊張素受體拮抗劑和β受體拮抗劑可能對心房顫動的發(fā)生有一定的預防作用[30]。研究顯示，對于肺癌術(shù)后NT-proBNP 升高的患者，氯沙坦和美托洛爾能降低術(shù)后心房顫動的發(fā)生率[29]。

5 結(jié)論

惡性腫瘤患者的心房顫動發(fā)病率明顯高于普通人群。惡性腫瘤主要通過炎癥反應、氧化應激和交感神經(jīng)功能紊亂等因素導致心房顫動。惡性腫瘤的治療方式如手術(shù)、化學治療和放射治療也是誘發(fā)心房顫動的重要因素。惡性腫瘤患者心房顫動的發(fā)生機制尚不明確，需要腫瘤心血管病學團隊進一步研究，指導臨床上選擇合適的治療方案，盡量減少手術(shù)給身體帶來的創(chuàng)傷以及避免心臟毒性作用大的化療藥物，以預防心房顫動的發(fā)生。