劉馨 天津建華醫(yī)院 （天津 300112）

內(nèi)容提要： 精神分裂癥是臨床常見的重性精神病，患者會出現(xiàn)幻覺、妄想表現(xiàn)，也會有情感淡漠、思維貧乏、意志減退等陰性癥狀，并伴有認知功能和社會功能受損等情況，致殘率極高，對其家庭和社會均帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)和精神壓力?；寐犑蔷穹至寻Y最常見的癥狀之一，很多患者常因自省力恢復(fù)不佳或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而不能依從服藥致使精神癥狀反復(fù)發(fā)作，其中尤以幻聽癥狀比較頑固，治療難度高，還會造成患者因幻聽影響出現(xiàn)不同行為障礙，如患者合并有軀體疾病時對藥物治療耐受性差，也會增加治療難度，導(dǎo)致療效差。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激屬于無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，對精神分裂癥患者幻聽癥狀有潛在治療價值，本文將針對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激生物學(xué)機制，以及高頻、低頻和持續(xù)模式化刺激對患者幻聽癥狀的治療應(yīng)用進行如下綜述，旨在為患者的治療提供參考。

精神分裂癥為多因素致病的疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8‰～8.4‰，患者會出現(xiàn)知覺、情感、思維以及行為異常，慢性階段的精神分裂癥患者會出現(xiàn)思維缺乏、情感淡漠以及行為退縮等多種陰性癥狀，并且患者多伴有認知和社會功能受損，對其健康以及生活質(zhì)量造成了嚴重的不良影響，同時也加重了家庭和社會的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。其中精神分裂癥患者出現(xiàn)幻聽癥狀的風(fēng)險較高，在患者病情急性發(fā)作期該癥狀發(fā)作率超過50%，即便進行對癥藥物治療也仍有25%左右的頑固性幻聽患者癥狀得不到良好改善，病情遷延不愈，對患者的健康、病情控制和生活質(zhì)量均造成了嚴重的負面影響[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的基礎(chǔ)理論是電磁場理論，屬于無創(chuàng)傷性的腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過對患者大腦皮質(zhì)感應(yīng)電流進行調(diào)控對大腦皮質(zhì)神經(jīng)元動作電位做出改變，可對腦內(nèi)物質(zhì)代謝、神經(jīng)電生理活動產(chǎn)生良性刺激，對大腦功能進行有效調(diào)節(jié)，其優(yōu)點主要包括無創(chuàng)傷性、幾乎無不良反應(yīng)以及可刺激深部腦組織等[3]。本文將針對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于治療精神分裂癥幻聽癥狀的生物學(xué)機制進行闡述，并分析不同模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對該疾病幻聽癥狀的治療情況。

1.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥幻聽癥狀的生物學(xué)機制

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基礎(chǔ)原理是電磁感應(yīng)理論，基于此所研發(fā)出來的一種無創(chuàng)傷性物理療法，該療法的主要原理是線圈中不斷改變的電流可產(chǎn)生磁場，而磁場可經(jīng)顱骨在人體大腦皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)感應(yīng)電流，促使大腦皮層神經(jīng)元去極化或超極化改變，對大腦皮層興奮性進行增強或抑制處理對患者精神活動產(chǎn)生對應(yīng)影響[4]。該技術(shù)屬于電生理技術(shù)，在精神疾病的治療中應(yīng)用較多，主要優(yōu)勢包括定位精準、幾乎無不良反應(yīng)、無創(chuàng)傷性以及較高的有效性，在精神分裂癥以及其相關(guān)臨床癥狀的治療中越來越受到關(guān)注。

根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者顳葉區(qū)和周圍海馬體、前扣帶回、顳上回等區(qū)域均有結(jié)構(gòu)異常和功能障礙等表現(xiàn)，顳葉皮層和人體的聽覺之間有緊密聯(lián)系，所以顳葉區(qū)功能或結(jié)構(gòu)異常均會對患者聽覺造成不良影響，誘發(fā)精神分裂癥患者幻聽癥狀[5]。從結(jié)構(gòu)方面來看，精神分裂癥患者的左弓狀束、胼胝體半球段之間投射處不完整的白質(zhì)，并且右額葉下回、左島葉和扣帶回、左顳中回以及扣帶回旁回處灰質(zhì)顯著減少，并在雙側(cè)梭狀回處灰質(zhì)有所增加。從功能方面來看，精神分裂癥患者做額顳葉交互功能中，其默認網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點靜息功能連接出現(xiàn)缺陷。

精神分裂癥患者有幻聽癥狀時，其左側(cè)初級聽覺皮層、左半球?qū)?yīng)語言區(qū)域就會出現(xiàn)明顯的異常激活現(xiàn)象，也就是說上述區(qū)域的功能均出現(xiàn)顯著的異常增強表現(xiàn)。根據(jù)精神分裂癥患者幻聽癥狀的發(fā)生機制，可通過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對大腦皮質(zhì)興奮性和神經(jīng)功能的調(diào)控和抑制作用，調(diào)節(jié)患者異常腦區(qū)功能，使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對患者顳頂葉進行刺激，促使功能異常增強腦區(qū)的活動逐漸減弱[6]。通過應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可減弱患者額顳葉上回對其雙側(cè)額顳產(chǎn)生的不良影響，進而抑制幻聽癥狀的發(fā)作。還有研究發(fā)現(xiàn)，扣帶回皮層等處的腦網(wǎng)絡(luò)均有障礙性連接情況，患者腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)的特征主要是左側(cè)小腦全腦功能連接損傷，通過進行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以對頂下小葉、小腦以及楔前葉等全腦功能連接進行改善，進而抑制幻聽癥狀發(fā)作。

2.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥幻聽癥狀的臨床應(yīng)用

2.1 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用

在很多早期臨床研究中，通過低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對患者左側(cè)顳頂葉進行刺激，以降低該腦區(qū)域皮層活動頻率，進而對患者幻聽癥狀的發(fā)作進行抑制。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的常用參數(shù)為1Hz，在2周～3周內(nèi)進行20次治療，每日治療為2次。該種刺激治療方法相比偽刺激效果更理想。有研究顯示患者進行左側(cè)顳頂葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，幻聽癥狀改善可以維持至少2周，而癥狀無明顯改善的患者可能與其藥物治療方案的影響以及患者個體差異等因素有關(guān)[7]。在陳新英等人的研究中，對照組和試驗組患者分別開展偽刺激和低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，結(jié)果顯示試驗組患者治療后幻聽量表（AHRS）評分相比對照組更低，提示該種療法對精神分裂癥幻聽癥狀有一定的治療效果[8]。

2.2 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用

有相關(guān)研究認為高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可也以減少精神分裂癥患者的幻聽癥狀，其與低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法對患者顳葉皮質(zhì)均有抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用，和初級運動皮層刺激的區(qū)別在于，相比低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激會有更多遠程效應(yīng)[9]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法刺激頻率設(shè)置在20Hz時，經(jīng)神經(jīng)導(dǎo)航的引導(dǎo)，在特定解剖位置對精神分裂癥幻聽進行治療，由于磁共振成像定位更精準，在神經(jīng)導(dǎo)航輔助下可明確具體顳葉區(qū)域和語言腦區(qū)，并給予其對應(yīng)刺激，能夠有效改善患者的幻聽癥狀，但相對療效維持時間偏短。

2.3 模式化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用

模式化刺激是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法的一種，指的是在5Hz內(nèi)同時攜帶50Hz高頻連續(xù)性刺激。該種治療模式通過對磁刺激脈沖頻率進行增強、降低的形式調(diào)整大腦皮層活動度，模式化刺激有兩種類型，包括持續(xù)性刺激和間歇性刺激，其中持續(xù)性刺激可以有效促使皮層興奮性下降，但間歇性刺激則具有相反的作用。有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)短陣快速脈沖對于所刺激的皮層興奮性有干預(yù)效果，其中持續(xù)性刺激的優(yōu)勢是有低強度刺激，單次治療耗時短，對皮質(zhì)有誘導(dǎo)性可延長皮質(zhì)興奮性變化，進而達到治療目的。有研究結(jié)果顯示持續(xù)性刺激對于精神分裂癥患者幻聽癥狀雖然沒有顯著療效，但仍傾向于支持該療法[10]。但也有研究認為，持續(xù)性刺激和偽刺激對精神分裂癥患者幻聽癥狀均無明顯改善作用，可見該種療法用于治療精神分裂癥幻聽癥狀效果并不理想[11]。雖然該種模式的刺激治療有安慰劑效應(yīng)，但是治療精神分裂癥幻聽癥狀時，特別是對于藥物有抵抗性的頑固性幻聽癥狀治療中，持續(xù)性刺激療法因具有治療時間短、效率高等特點，仍具有深入研究的價值。

2.4 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于治療頑固性幻聽癥狀

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性操作手段，利用電磁場的電流活動對局部神經(jīng)元細胞進行去極化調(diào)控，以發(fā)揮在大腦神經(jīng)元細胞中增強或抑制其功能和結(jié)構(gòu)的目的。頑固性幻聽患者的檢查結(jié)果顯示，普遍存在多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)或代謝紊亂情況。經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦顳葉中聽覺中樞與腦組織邊緣系統(tǒng)、杏仁核、海馬體、丘腦背內(nèi)側(cè)核等存在相關(guān)性，在大腦顳葉皮質(zhì)功能發(fā)生障礙時則會誘發(fā)不同類型的幻聽癥狀。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對幻聽對應(yīng)腦區(qū)有長期抑制作用，可減低其語言加工環(huán)路皮質(zhì)處的興奮性，對患者幻聽癥狀進行緩解。并且還有研究表明前額葉皮質(zhì)具有激活和調(diào)節(jié)腦神經(jīng)元多巴胺釋放的功能，這對于精神分裂癥患者頑固性幻聽和陰性癥狀治療提供了對應(yīng)的理論支持[12]。

3.適合人群及應(yīng)用

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對于精神分裂癥幻聽癥狀的良好治療效果已經(jīng)過大量研究所證實，但如同個體差異性對藥物方案的應(yīng)答存在區(qū)別，患者個體因素對于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療應(yīng)答也有所不同，哪類人群對于該療法治療應(yīng)答更明顯和造成治療應(yīng)答差異的原因等均需要進行研究分析。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥幻聽癥狀中患者的年齡及性別是影響其應(yīng)答效果的兩種預(yù)測指標，年齡偏小患者、女性患者對于該療法均有更好的治療效果，對其因素進行分析認為，年齡越小的患者對于該療法的治療應(yīng)答更佳的原因可能在于，年齡較小患者的皮質(zhì)萎縮風(fēng)險低，因此治療中所需的線圈更少，且和目標腦區(qū)距離更近，進而效果更理想。在性別方面，女性患者的雌激素對于其大腦有更強的保護作用，可提升大腦組織的可塑性，因此應(yīng)答效果更佳。但是現(xiàn)階段關(guān)于該療法的適合人群的研究更多的集中在人口學(xué)特征方面，故對于臨床實際的指導(dǎo)作用比較受限，需要在今后根據(jù)精神分裂癥幻聽癥狀患者的病變程度、性質(zhì)和內(nèi)容的差異性進行更多研究，為疾病的個性化治療提供更有力的依據(jù)。此外無論哪種療法，都需要關(guān)注治療安全性問題，由于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激無創(chuàng)傷性且操作流程比較簡單，安全性較高，其近年來的應(yīng)用不斷增加。目前關(guān)于該療法的副作用報道主要集中在刺激時有感覺功能異常、輕微頭痛、聽力改變以及血乳酸含量變化等方面，通常情況下該類副作用能夠自行緩解，僅有極少部分患者會有癲癇發(fā)作情況。中醫(yī)師神經(jīng)調(diào)控委員會所推薦的，通過低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對顳頂葉皮層進行刺激以治療該疾病有Ⅱ級和Ⅲ級證據(jù)。

4.現(xiàn)階段研究局限性分析

雖然現(xiàn)階段很多的相關(guān)臨床研究已經(jīng)為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于精神分裂癥患者幻聽癥狀的治療提供了相關(guān)參考，學(xué)術(shù)價值較高，但仍存在一定的不足之處。對其進行總結(jié)，可包括如下幾點：①很多研究納入的樣本量均普遍存在偏小的情況，導(dǎo)致其研究效能和推廣價值有所不足；②研究設(shè)計多種多樣，主要包括交叉射擊、平行設(shè)計，導(dǎo)致臨床療效可信度不高；③重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療過程缺乏規(guī)范性，研究中治療所用刺激部位、頻率、強度、刺激數(shù)和線圈等設(shè)置均有差異，導(dǎo)致不同的研究之間缺乏較高的對比性；④研究結(jié)果和評價指標、評估量表不統(tǒng)一，故不同研究之間的橫向?qū)Ρ瓤尚行云?；⑤患者隨訪時間偏短，很多研究僅對患者經(jīng)過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后即時效應(yīng)進行了評估，并未設(shè)置隨訪干預(yù)，或隨訪時間較短，導(dǎo)致缺乏長期效應(yīng)的分析依據(jù)；⑥患者性別、年齡、幻聽癥狀類型或嚴重程度的差異性導(dǎo)致不同患者對該療法出現(xiàn)了不一致的臨床反應(yīng)，導(dǎo)致異質(zhì)性來源增加。

5.展望和結(jié)束語

目前臨床中的很多研究為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥患者幻聽癥狀提供了初步證據(jù)，但仍認為更深層次的研究需要包括但不限于如下幾點：①擴大研究樣本量，并設(shè)計多中心隨機對照研究，同時適當延長患者隨訪時間，對該療法治療精神分裂癥幻聽癥狀效果隨時間而出現(xiàn)不同變化的情況進行評估；②對研究設(shè)計進行優(yōu)化，多開展平行設(shè)計以對臨床治療效果可行度進行提升；③對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療該疾病的程序進行規(guī)范化處理，研究參數(shù)設(shè)置需統(tǒng)一，便于進行不同研究的對比；④為患者開展重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療前對其臨床特征進行精準評估以降低異質(zhì)性來源所造成的不良影響。

綜上所述，針對精神分裂癥患者幻聽癥狀開展藥物治療效果有限的基礎(chǔ)上，目前現(xiàn)有的研究和文獻均支持神經(jīng)調(diào)控技術(shù)—重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對該疾病患者進行治療，但其臨床效果需要進一步開展研究，若能形成治療方法的一致性、有效性和公認性，則會具有重要的研究和臨床價值。