陳仲林，何 淦，馮 鈺，韓慧慧，姚 瑤，鄭 寧**

(1 上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院臨床研究中心，上海 200030；2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200025)

隨著國(guó)家生物醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略的實(shí)施，我國(guó)新藥研發(fā)事業(yè)迅速發(fā)展，正在向“創(chuàng)新藥大國(guó)”邁進(jìn)。2019年修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》[1]明確指出國(guó)家鼓勵(lì)研究和創(chuàng)新制藥，加快新藥上市，推動(dòng)藥物創(chuàng)新。作為新藥研發(fā)的重要組成環(huán)節(jié)，藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查面對(duì)新形勢(shì)也亟須調(diào)整，提升能力。其中，臨床試驗(yàn)倫理審查前置是當(dāng)前的關(guān)注熱點(diǎn)。本文根據(jù)我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)和倫理審查的現(xiàn)狀，對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略下臨床試驗(yàn)的倫理審查前置模式進(jìn)行討論和分析。

1 倫理審查前置的背景

雖然目前我國(guó)法律沒(méi)有明確規(guī)定倫理審查和技術(shù)審查的前后順序，但在實(shí)際的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目(以下簡(jiǎn)稱“項(xiàng)目”)的審查審批工作中，一般情況下將獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)批件作為進(jìn)行倫理審查的前提條件，即倫理審查在技術(shù)審查之后。這種將倫理審查“后置”的做法可能會(huì)延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)審批進(jìn)程[2]。國(guó)際上，不同國(guó)家采取不同的做法。如美國(guó)對(duì)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批采用“默認(rèn)許可”，而韓國(guó)則采用技術(shù)審查與倫理審查同步開(kāi)展的倫理審查前置審批模式，優(yōu)化審評(píng)時(shí)效[3]。

為推動(dòng)藥物創(chuàng)新，提高研發(fā)效率，2017年10月8日，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳聯(lián)合頒布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》(以下簡(jiǎn)稱《創(chuàng)新意見(jiàn)》)[4]，強(qiáng)調(diào)完善倫理委員會(huì)機(jī)制、提高倫理審查效率?！秳?chuàng)新意見(jiàn)》首次提出有關(guān)“倫理審查前置”的建設(shè)性意見(jiàn)，要求在提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前，臨床試驗(yàn)方案應(yīng)先提交至臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查及獲批。2018年7月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局亦更新發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》(2018年第50號(hào))[5]，對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批流程作出重要調(diào)整：在我國(guó)申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)的，若在申請(qǐng)受理并繳費(fèi)之日起60天內(nèi)，申請(qǐng)人未收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)否定或質(zhì)疑意見(jiàn)的，可按照提交的方案開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。這標(biāo)志著我國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)默許制正式落地，也為倫理審查前置提供了依據(jù)。

2 倫理審查前置的定義

根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)和文件精神，倫理審查前置，應(yīng)當(dāng)是指在獲得國(guó)家行政審批機(jī)構(gòu)，如CDE、醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心等，對(duì)于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的批文或默許憑證之前，以及涉及中國(guó)人類遺傳資源管理項(xiàng)目的行政申請(qǐng)審批或備案之前，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可以先行接受倫理審查[3,6]。即倫理審查“前置”的核心內(nèi)容是指將倫理審查的時(shí)間點(diǎn)“前置”到獲得CDE批件或者許可之前[6]。

3 倫理審查前置的優(yōu)勢(shì)與必要性

3.1 提高項(xiàng)目的整體審查效率

當(dāng)前，各個(gè)國(guó)家新藥臨床試驗(yàn)的平均啟動(dòng)時(shí)間存在差異，其中我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的平均啟動(dòng)時(shí)間較其他國(guó)家更長(zhǎng)：美國(guó)平均6～9個(gè)月，韓國(guó)平均4～6個(gè)月，而我國(guó)則需要14～20個(gè)月[3]。因此，在充分保護(hù)受試者權(quán)益和保證審查質(zhì)量的前提下，優(yōu)化審評(píng)時(shí)效、提高新藥審批審評(píng)的整體效率非常必要。

在取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)批件之前，先行開(kāi)展相應(yīng)申請(qǐng)項(xiàng)目的倫理審查，打破了先獲得批件、隨后由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)予以立項(xiàng)審批，再進(jìn)行倫理審查的傳統(tǒng)審批模式。在充分保護(hù)受試者權(quán)益和保證審查質(zhì)量的前提下，將倫理審查“前置”，可以在進(jìn)行倫理審查的同時(shí)，同步開(kāi)展其他內(nèi)容的審批流程，以減少項(xiàng)目的審評(píng)時(shí)間，縮短藥物臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)時(shí)間，提高項(xiàng)目的整體審查效率，助力藥物和醫(yī)療器械研發(fā)。

3.2 強(qiáng)化倫理審查的獨(dú)立性

倫理審查的原則要求倫理委員會(huì)獨(dú)立開(kāi)展審查工作，就申請(qǐng)項(xiàng)目是否符合倫理原則獨(dú)立發(fā)表審查意見(jiàn)。按照傳統(tǒng)的項(xiàng)目審批模式，倫理委員會(huì)將獲得CDE批件視作開(kāi)展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目倫理審查的先決條件。CDE的批件作為國(guó)家行政機(jī)關(guān)的正式文件，可以給倫理委員會(huì)提供不少參考意見(jiàn)，但是也可能影響倫理委員會(huì)獨(dú)立、全面審查申請(qǐng)項(xiàng)目是否符合倫理原則。而倫理審查前置，即在獲得CDE批件之前先行開(kāi)展倫理審查工作，對(duì)倫理委員會(huì)而言，被賦予了更大的自主權(quán)和責(zé)任，強(qiáng)化了倫理委員會(huì)審查的獨(dú)立性。倫理審查前置不僅可以促進(jìn)倫理委員會(huì)獨(dú)立開(kāi)展倫理審查工作，先行進(jìn)行的倫理審查也可以為CDE審評(píng)、審批臨床試驗(yàn)項(xiàng)目提供參考，為CDE提供關(guān)于倫理方面審評(píng)意見(jiàn)的參考依據(jù)。

4 倫理審查前置帶來(lái)的新挑戰(zhàn)

倫理審查“前置”雖然能夠提高項(xiàng)目的整體審查效率、強(qiáng)化倫理審查的獨(dú)立性，但是倫理審查前置模式在我國(guó)仍處于探索階段，在實(shí)踐中也面臨著一些新的問(wèn)題。如何不斷優(yōu)化倫理審查前置的實(shí)踐操作，既加快審批效率，同時(shí)又保證倫理審查質(zhì)量，切實(shí)維護(hù)受試者權(quán)益，這是倫理委員會(huì)審查工作面臨的新任務(wù)。

4.1 “前置”以后對(duì)倫理審查質(zhì)量的考驗(yàn)

一個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目能否開(kāi)展，需要同時(shí)考慮合規(guī)性、科學(xué)性和倫理性等多方面要素。對(duì)于這些要素的評(píng)估都需要經(jīng)過(guò)專業(yè)審查。其中，倫理性的審查又有其特殊性。根據(jù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目倫理審查的國(guó)際規(guī)范和國(guó)內(nèi)法律法規(guī)，倫理性主要體現(xiàn)為：有利、尊重和公平。這些倫理原則的實(shí)現(xiàn)必須以項(xiàng)目方案的合規(guī)與科學(xué)為前提。因此，倫理審查需要充分參考項(xiàng)目方案的合規(guī)性和科學(xué)性等要素的評(píng)估結(jié)果，才能全面評(píng)估倫理性。按照既往的項(xiàng)目審批模式，倫理審查往往是整個(gè)審批流程的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，可以將前期其他各種審核結(jié)果作為參考，從而全面評(píng)估項(xiàng)目的倫理性。這在客觀上有助于提高倫理審查的質(zhì)量?，F(xiàn)在實(shí)行倫理審查“前置”，倫理委員會(huì)將在未獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的情況下進(jìn)行倫理審查，雖然增強(qiáng)了工作的獨(dú)立性，但是缺少了不少關(guān)于合規(guī)性和科學(xué)性的重要參考依據(jù)，提升了倫理審查的難度，也對(duì)倫理審查質(zhì)量提出了考驗(yàn)。

在具體實(shí)踐中，存在將“前置”概念絕對(duì)化的理解與操作現(xiàn)象，即倫理審查的前置不僅是在獲得CDE批準(zhǔn)或默許之前，甚至是前置到所有審評(píng)環(huán)節(jié)之前，項(xiàng)目方案在未經(jīng)任何合規(guī)性與科學(xué)性評(píng)估之前首先提交倫理審查。在完全缺乏關(guān)于項(xiàng)目的合規(guī)性和科學(xué)性評(píng)估基礎(chǔ)的情況下，倫理委員會(huì)如果直接評(píng)估項(xiàng)目方案是否符合倫理要求，則難以全面充分考量。

4.2 對(duì)倫理委員會(huì)能力的新要求

我國(guó)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016版)[7]第二十條要求，倫理委員會(huì)在收到申請(qǐng)材料后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)組織倫理審查，重點(diǎn)關(guān)注：①研究者的資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)、專業(yè)技術(shù)能力，是否符合試驗(yàn)要求；②研究方案是否具有科學(xué)性，同時(shí)符合倫理原則的要求。倫理委員會(huì)在進(jìn)行倫理審查過(guò)程中對(duì)于項(xiàng)目的合規(guī)性和科學(xué)性的關(guān)注主要是作為全面評(píng)估倫理原則的參考依據(jù)，而不是進(jìn)行專業(yè)性的合規(guī)性和科學(xué)性評(píng)審。這些專業(yè)性的合規(guī)性審查和科學(xué)性審查應(yīng)當(dāng)由對(duì)應(yīng)的專業(yè)機(jī)構(gòu)來(lái)進(jìn)行，倫理委員會(huì)基于對(duì)這些合規(guī)性和科學(xué)性的評(píng)估結(jié)果作為參考，從而全面評(píng)估是否符合倫理原則。

《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016版)[7]第九條又同時(shí)要求，倫理委員會(huì)的委員應(yīng)當(dāng)從生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和倫理學(xué)、法學(xué)、社會(huì)學(xué)等領(lǐng)域的專家和非本機(jī)構(gòu)的社會(huì)人士中遴選產(chǎn)生?；谶@樣的學(xué)科背景和人員組成結(jié)構(gòu)，倫理委員會(huì)難以獨(dú)自對(duì)研究方案的合規(guī)性和科學(xué)性進(jìn)行專業(yè)性審查。由于缺乏這些專業(yè)性審查結(jié)果作為參考依據(jù)，可能導(dǎo)致倫理審查質(zhì)量降低，這樣不僅會(huì)使受試者安全保障和權(quán)益受到威脅，也會(huì)給提升審批效率帶來(lái)影響。因此，如果對(duì)于研究方案的合規(guī)性和科學(xué)性缺乏充分的前期專業(yè)性評(píng)審作為參考依據(jù)，簡(jiǎn)單化操作倫理審查前置將會(huì)對(duì)倫理委員會(huì)的審查能力帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。

5 完善倫理審查前置工作的建議

5.1 應(yīng)當(dāng)明確倫理審查“前置”的完整定義

《創(chuàng)新意見(jiàn)》[4]《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》[5]等相關(guān)政策法規(guī)提出將倫理審查“前置”到獲得CDE批件之前。但是，對(duì)于倫理審查“前置”的完整定義，以及可以具體“前置”到何種程度，目前在實(shí)際操作中存在不同的理解。在不少申辦方和研究者中存在將倫理審查“前置”絕對(duì)化的現(xiàn)象，即不僅將倫理審查前置到獲得CDE的批件之前，更是前置到所有審評(píng)流程的第一個(gè)環(huán)節(jié)，在未進(jìn)行其他任何合規(guī)性與科學(xué)性評(píng)估的情況下直接提交倫理審查。這種將倫理審查“前置”絕對(duì)化的做法給倫理審查的質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要明確倫理審查“前置”的完整定義和適用范圍，僅僅只是前置于獲得CDE的批件之前，而不是前置到所有審查環(huán)節(jié)之前，即不能前置到必要的合規(guī)性和科學(xué)性評(píng)估之前直接開(kāi)展倫理審查。倫理審查前置是相對(duì)的“前置”，僅僅前置于獲得CDE的批件，而不是絕對(duì)化前置，不是前置到所有審評(píng)環(huán)節(jié)的第一位。

5.2 倫理審查應(yīng)基于必要的參考依據(jù)而開(kāi)展

倫理審查應(yīng)當(dāng)基于前期進(jìn)行的合規(guī)性和科學(xué)性審查結(jié)果作為必要參考再開(kāi)展?！渡婕叭说纳镝t(yī)學(xué)研究的國(guó)際倫理準(zhǔn)則》(2016版)[8]第二十三條明確要求，科學(xué)性審查應(yīng)先于倫理審查，倫理委員會(huì)應(yīng)將科學(xué)和倫理審查結(jié)合起來(lái)，以確保研究的社會(huì)價(jià)值。該準(zhǔn)則還同時(shí)規(guī)定，倫理委員會(huì)進(jìn)行的科學(xué)審查，主要是在一個(gè)稱職的專家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定該研究是科學(xué)合理的前提下，評(píng)估項(xiàng)目?jī)?nèi)容是否符合倫理原則。國(guó)內(nèi)對(duì)此的認(rèn)識(shí)也在不斷深化，《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作指南》[9]明確規(guī)定，計(jì)劃開(kāi)展的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究科研項(xiàng)目，在提交倫理審查申請(qǐng)之前，應(yīng)首先獲得醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)科學(xué)性審查通過(guò)?！夺t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》亦明確要求，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定關(guān)于臨床研究的科學(xué)性審查管理制度、細(xì)則和工作程序，并嚴(yán)格依據(jù)執(zhí)行，有計(jì)劃地組織開(kāi)展科學(xué)性審查。

5.3 應(yīng)當(dāng)明確倫理審查前置的適用范圍

根據(jù)《創(chuàng)新意見(jiàn)》，倫理審查前置的核心關(guān)鍵是前置到獲得CDE批件之前，而不是絕對(duì)化地前置到所有審評(píng)環(huán)節(jié)之前。因此，以申請(qǐng)注冊(cè)為目的的GCP臨床試驗(yàn)項(xiàng)目適合采取倫理審查前置的做法，以提高項(xiàng)目的審批效率。而研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(investigator initiate trial, IIT)項(xiàng)目的審批環(huán)節(jié)不涉及CDE出具批件，因此不適用倫理審查“前置”的概念，而是應(yīng)當(dāng)先行開(kāi)展合規(guī)性和科學(xué)性審查，而后再開(kāi)展倫理審查。

5.4 倫理審查前置以后，批件的表述應(yīng)當(dāng)規(guī)范準(zhǔn)確

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須經(jīng)過(guò)規(guī)范的審批流程，各項(xiàng)要素均完備后才能啟動(dòng)?！吨腥A人民共和國(guó)民法典》[10]第一千零八條規(guī)定，為研制新藥、醫(yī)療器械，或者發(fā)展新的預(yù)防及治療方法，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)依法經(jīng)相關(guān)主管部門(mén)批準(zhǔn)，并經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意。《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》[11]第九條規(guī)定，臨床研究實(shí)行醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)立項(xiàng)審核制度，經(jīng)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)立項(xiàng)的臨床研究方可在該機(jī)構(gòu)內(nèi)實(shí)施。《藥品管理法》[1]《醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》[12]等法律法規(guī)都明確規(guī)定臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須依據(jù)法律法規(guī)由相應(yīng)主管部門(mén)審核批準(zhǔn)后才可實(shí)施。必須要明確的是，倫理委員會(huì)根據(jù)倫理審查結(jié)果而出具的倫理審查意見(jiàn)并非上述同意啟動(dòng)項(xiàng)目的批件。獲得倫理審查意見(jiàn)，僅代表臨床試驗(yàn)項(xiàng)目符合倫理學(xué)原則，并非代表批準(zhǔn)項(xiàng)目開(kāi)展研究。

符合倫理原則是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須具備的多種要素中的重要一項(xiàng)，接受倫理審查也是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審批流程中需要接受的多項(xiàng)必要審查之一，而不是唯一。在既往審批流程中，倫理審查后置，常常是整個(gè)審批流程的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，即獲得倫理審查結(jié)果后即可啟動(dòng)項(xiàng)目研究。由此可能產(chǎn)生一種誤解，將獲得倫理審查結(jié)果視作同意項(xiàng)目啟動(dòng)的批件。實(shí)行倫理審查前置以后，如果延續(xù)這種誤解，僅僅獲得倫理審查的結(jié)果而未經(jīng)其他各項(xiàng)必要審查就直接啟動(dòng)項(xiàng)目實(shí)施，將會(huì)帶來(lái)巨大風(fēng)險(xiǎn)。因此，在倫理審查前置后有必要規(guī)范倫理審查批件的文字表述，以消除既往存在的對(duì)于倫理審查權(quán)限的誤解，有效防范可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2020年新發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[13]第三章第十二條，倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)有：同意，必要的修改后同意，不同意，終止或者暫停已同意的研究。因此，為避免引發(fā)歧義與誤解，實(shí)行倫理審查前置的項(xiàng)目，其倫理批件的文字表述，在表明“同意”的情況下，建議進(jìn)一步說(shuō)明，此批件僅表明項(xiàng)目的研究方案符合倫理學(xué)原則，可依據(jù)相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)行后續(xù)申報(bào)，待獲批后方能開(kāi)展項(xiàng)目研究。

6 結(jié)語(yǔ)

倫理審查是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目整體審批流程的必要部分之一，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照國(guó)家的法律法規(guī)和相關(guān)機(jī)構(gòu)的規(guī)章制度認(rèn)真執(zhí)行。倫理審查前置可有效提升審批效率，增強(qiáng)倫理審查的獨(dú)立性，但同時(shí)也需要準(zhǔn)確理解“前置”的定義，合理使用流程和范圍，才能既提升審批效率，又保證倫理審查的質(zhì)量，在醫(yī)藥創(chuàng)新不斷加快的新形勢(shì)下形成高質(zhì)量發(fā)展與高水平安全之間的良性互動(dòng)。