鄭宇峰，楊昊翔 (.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；.秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島 066000)

隨著中國人口老齡化的日益明顯，腦卒中的發(fā)生率不斷攀升，腦卒中已經(jīng)成為我國疾病致殘和致死的主要原因之一，其中缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，約占70%。時間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療可以有效改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，但是受時間限制，只有部分患者能趕到醫(yī)院進(jìn)行溶栓治療。傳統(tǒng)藥物治療研究似乎仍不能滿足目前醫(yī)療現(xiàn)狀，探索更多的治療方式勢在必行。增強(qiáng)型體外反搏(EECP)是一種無創(chuàng)和經(jīng)濟(jì)的技術(shù)，通過減少缺血性癥狀和增加活動，改善患者的生活質(zhì)量[1]。近年來眾多臨床研究表明EECP在臟器康復(fù)中取得重大成功，但是對于急性缺血性腦卒中患者的有效性和安全性值得進(jìn)一步探討。本文綜述了EECP治療的基本原理，及其治療急性缺血性腦卒中的國內(nèi)外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

1 EECP基本原理

EECP是一種循環(huán)輔助裝置，相當(dāng)于是一個特殊的體外心臟輔助泵。EECP系統(tǒng)由壓縮機(jī)、控制臺、治療臺和三套袖帶組成。EECP的原理是分別在小腿、大腿和臀部包裹充氣袖帶。袖帶充氣由電腦觸發(fā)，動脈壓力波形由手指體積描記法監(jiān)測。微處理器控制的系統(tǒng)檢測 R 波，計(jì)算心率并提供觸發(fā)信號以接合瓣膜。通過識別體表心電圖波，在R波的同步觸發(fā)下，袖帶在心臟舒張期自遠(yuǎn)端到近端依次序貫充氣加壓，從而增加心臟舒張期的血壓，使回心血量及心排出量增加，同時可改善心、腦、腎等重要臟器的血流灌注，而在心臟收縮前同時釋放袖帶壓力，從而降低外周血管阻力，減輕心臟后負(fù)荷[2-3]。

2 EECP治療急性缺血性卒中的機(jī)制

2.1EECP可以改變血液動力學(xué)：EECP治療過程中在心臟舒張期進(jìn)行加壓，使患者在一個心動周期內(nèi)出現(xiàn)兩次脈壓搏動，顯著提高舒張壓，形成腦血管雙脈沖灌注模式，從而改善腦血流量，緩解缺血缺氧癥狀。在心臟收縮時快速減壓，迅速降低血管外周阻力，增加心排量，并降低心肌耗氧量。Bondesson等人[4]研究顯示EECP可以提高舒張壓約26%～157%。但是對動脈收縮壓的影響研究結(jié)論不一致，一般認(rèn)為EECP可以降低收縮壓9 mmHg～16 mmHg[1]。有研究發(fā)現(xiàn)壓力幅度和加壓持續(xù)時間的變化對 EECP 治療期間的血流動力學(xué)效果有不同的影響。將壓力幅度過度增加到200 mmHg以上，患者可能不會從EECP治療中獲得更多益處。然而，隨著加壓持續(xù)時間的增加，血流動力學(xué)指標(biāo)顯著改善[5]。Lin等人的研究也證實(shí)了過度增加EECP壓力不會使患者獲益，反而會增加了腦卒中的相關(guān)并發(fā)癥。研究結(jié)果顯示腦卒中患者的平均腦血流速度在150 mmHg的EECP壓力下較基線顯著增加，但隨著EECP壓力的進(jìn)一步升高，平均腦血流速度達(dá)到平臺期。150 mmHg的EECP壓力是缺血性卒中的最佳治療壓力[6]。

2.2EECP改變動脈剪切應(yīng)力：血液在血管內(nèi)流動時對血管壁產(chǎn)生的摩擦力，稱為剪切應(yīng)力。較低的剪切應(yīng)力會促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的動脈粥樣硬化表型，增加內(nèi)皮細(xì)胞增殖、脂蛋白攝取、炎性反應(yīng)、白細(xì)胞黏附和平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化。血管內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動脈粥樣硬化的使動環(huán)節(jié)，動脈損傷多出現(xiàn)在低剪切應(yīng)力的部位。相反，提高剪切應(yīng)力可以抑制異常的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和動脈粥樣硬化，逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[7-9]。越來越多的證據(jù)表明，EECP可增加剪切應(yīng)力。EECP 使血管剪切應(yīng)力增加30～60 dyne/cm2，處在有益無害的范圍內(nèi)[1]。Zhang等在高膽固醇血癥豬模型中發(fā)現(xiàn)EECP組的剪切應(yīng)力明顯高于基線和對照組，數(shù)據(jù)顯示，在EECP過程中，最大舒張期動脈壁切應(yīng)力增加了2倍。研究者還通過組織病理學(xué)和形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)EECP改善高膽固醇血癥誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，阻止膠原重塑，抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[10]。Li 等人[11]通過建立冠狀動脈內(nèi)血流動力學(xué)環(huán)境的幾何多尺度模型證實(shí)了EECP治療冠心病的根本因素是改善壁剪切應(yīng)力和降低振蕩剪切指數(shù)。EECP的機(jī)制與體育鍛煉相似，由于大多數(shù)心臟病及腦梗死患者不能進(jìn)行足夠的運(yùn)動來達(dá)到類似程度的動脈切應(yīng)力，而EECP可以達(dá)到類似于劇烈運(yùn)動的血管保護(hù)益處。

2.3EECP對血管內(nèi)皮活性物質(zhì)的影響：內(nèi)皮細(xì)胞通過合成和釋放血管擴(kuò)張劑前列腺素、一氧化氮NO和內(nèi)皮依賴性超極化因子等多種內(nèi)皮源性舒張因子，以及內(nèi)皮源性收縮因子，從而調(diào)節(jié)血管張力[12]。EECP可通過增加剪切應(yīng)力來改善內(nèi)皮功能，從而促進(jìn)血管生成和血管活性因子的釋放[7]。血栓素A2(TXA2) 是已知的血管收縮劑，能刺激血小板的活化和血小板聚集，在組織損傷和炎性反應(yīng)時被激活。前列環(huán)素(PGI2)可以抑制血栓形成并舒張血管。伍等人[13]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EECP可以促進(jìn)PGI2釋放，增加PGI2/TXA2比值，這可能是預(yù)防血栓形成的機(jī)制之一。NO具有擴(kuò)血管和抑制血小板黏附、聚集的作用，同時還可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。內(nèi)皮素(ET)是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種強(qiáng)效血管收縮肽，與血管內(nèi)皮功能障礙和心腦血管病密切相關(guān)。NO和內(nèi)皮素在動脈粥樣硬化過程中起重要作用，NO和內(nèi)皮素的比值是反應(yīng)機(jī)體的血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)ET/NO比值在EECP治療后明顯下降，表明EECP可以促進(jìn)血管舒張因子NO的增加和抑制血管收縮因子ET產(chǎn)生，起到防治缺血性腦血管病作用。牛等人的研究也證實(shí)了EECP可通過改善缺血腦組織的血流供應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放ET[14]。EECP還可以增加血漿cAMP和cGMP，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的濃度[13]?？傊珽ECP不但直接增加臟器灌注，而且能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。

2.4EECP增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性：發(fā)生卒中之后，在細(xì)胞水平上，突觸傳遞的改變、側(cè)支循環(huán)建立、髓鞘再生和其他形式的神經(jīng)元重排可能發(fā)生在皮質(zhì)和皮質(zhì)下水平。運(yùn)動系統(tǒng)的可塑性可能發(fā)生在初級運(yùn)動皮層內(nèi)，也可能發(fā)生在具有直接皮質(zhì)脊髓投射的其他皮層運(yùn)動區(qū)，包括輔助運(yùn)動區(qū)、運(yùn)動前區(qū)。EECP 增加腦血液灌注，并可能促進(jìn)整個大腦的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝，具體方面可能是灌注的增加，促進(jìn)同側(cè)皮層興奮性的增加和運(yùn)動障礙的減少，促進(jìn)下行纖維軸突的傳輸恢復(fù)，從而導(dǎo)致更大比例的神經(jīng)元群持續(xù)的激活，這些作用有益于皮質(zhì)運(yùn)動系統(tǒng)的可塑性，并促進(jìn)這些患者的運(yùn)動功能恢復(fù)[2]。研究發(fā)現(xiàn)10次以上EECP可以增強(qiáng)同側(cè)皮質(zhì)運(yùn)動興奮性并減少患側(cè)肢體的運(yùn)動障礙。國內(nèi)研究有報(bào)道EECP可增強(qiáng)大腦皮層興奮性和神經(jīng)傳導(dǎo)速度[15-16]，但是這些研究的對象是腦梗死恢復(fù)期患者，需要更多的研究去探索急性期使用EECP治療的安全性和有效性。

2.5腦血流自動調(diào)節(jié)功能：腦血流自動調(diào)節(jié)功能(CA)是指在全身動脈血壓波動情況下腦血流量保持相對恒定的能力。這是腦血管固有的功能，能夠避免腦組織出現(xiàn)低灌注或過度灌注。當(dāng)局部腦血流量降至35 ml/(100 g·min)以下時，神經(jīng)元內(nèi)的蛋白合成停止，若降至20 ml/(100 g·min)，神經(jīng)元功能喪失。大多數(shù)關(guān)于腦自我調(diào)節(jié)的研究顯示，缺血性腦卒中后，自身調(diào)節(jié)機(jī)制常受到損害[17]。急性缺血性腦卒中患者的CA功能是否還存在對于維持缺血半暗帶的血流穩(wěn)定以及避免腦組織過度灌注非常關(guān)鍵[18]。2013年美國卒中協(xié)會推薦將 EECP作為增加腦血流灌注的治療方法[19]。在缺血性腦卒中患者中，EECP可增加患者的平均動脈壓，從而提高雙側(cè)大腦中動脈的腦血流量，但是EECP升高平均動脈壓并不影響健康者的雙側(cè)腦血流量，這可能是因?yàn)槟X卒中患者的CA受損，而健康者的CA是完善的[18-19]。Xiong等[20]研究了EECP對缺血性腦卒中患者腦血流和血壓增強(qiáng)的時程效應(yīng)。在該研究中腦卒中患者接受35次EECP治療，連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)EECP可持續(xù)增強(qiáng)血壓，但是腦血流增加持續(xù)時間為3周，而且在急性卒中發(fā)作1個月后逐漸恢復(fù)到基線水平，這與急性缺血性腦卒中后受損的CA變化是一致的。因此，缺血性腦卒中患者在發(fā)病1個月后有可能不會從EECP治療中受益。雖然EECP可持續(xù)增強(qiáng)血壓，但是研究發(fā)現(xiàn)過度增加EECP壓力不會使患者獲益，這可能與CA有關(guān)[6]。

2.6EECP能抑制氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)：氧化應(yīng)激與各種心血管危險因素有關(guān)，在動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙的病因?qū)W中起著關(guān)鍵作用[21]。Braith等人[22]研究結(jié)果顯示 EECP可以減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)皮素-1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血管細(xì)胞黏附分子-1等促炎細(xì)胞因子的分泌。EECP能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，發(fā)揮抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。EECP治療不但降低患者血漿中的促炎因子水平，還可以調(diào)節(jié)多種生物傳遞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制炎性反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。EECP還可以減輕急性腦卒中患者脂質(zhì)過氧化損傷。EECP改善缺血性半影區(qū)的缺血缺氧狀態(tài)，使三羧酸循環(huán)得以正常進(jìn)行，能量供應(yīng)增加，使黃嘌呤脫羧酶停止轉(zhuǎn)換為黃嘌呤氧化酶，阻斷了自由基產(chǎn)生的途徑。EECP 改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，CuZn-超氧歧化酶mRNA表達(dá)增強(qiáng)，以合成更多的超氧歧化酶清除自由基[14]。

3 EECP治療急性缺血性腦卒中的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)

3.1動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化為可導(dǎo)致冠狀動脈疾病、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中及外周動脈疾病等。動脈粥樣硬化型卒中是最常見的缺血性卒中類型，常由于各種原因引起內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積形成不穩(wěn)定斑塊，引起動脈狹窄和血流動力學(xué)改變，常導(dǎo)致局部腦組織低灌注。Lin[23]等人研究了EECP對近期缺血性卒中患者腦血流動力學(xué)的影響，研究結(jié)果顯示在 EECP治療過程中，實(shí)驗(yàn)組患者的平均動脈壓和雙側(cè)大腦中動脈的腦血流速度都有增加，雖然對照組患者的動脈壓有輕度升高，但是雙側(cè)腦血流速度均無明顯改變。這可能是由于腦卒中患者的CA機(jī)制受損，而對照組CA機(jī)制完善。因此，EECP可通過增加腦血流灌注，改善微循環(huán)和血管內(nèi)皮功能，從而延緩缺血性腦卒中患者動脈粥樣硬化進(jìn)程。

3.2顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄：動脈管腔狹窄會造成血小板聚集，血栓形成，最終發(fā)生大血管閉塞。低灌注使得分水嶺區(qū)域微栓子清除力下降，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的腦缺血損傷。一項(xiàng)隨機(jī)、交叉對照試驗(yàn)[24]招募了50例患者，伴有顱內(nèi)或顱外大動脈狹窄，患者被分為早期治療組(第1～7周有ECP治療，第8～14周無ECP)或晚期治療組(第1～7周無ECP治療和第8～14周有ECP治療)?；颊呔邮芙?jīng)顱多普勒和雙功能超聲檢查。主要結(jié)果是美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)的總體變化和通過彩色速度成像量化(CVIQ)的腦血流量的整體變化。次要結(jié)果是NIHSS的變化、彩色速度成像量化、良好的功能結(jié)果(改良的Rankin量表，0～2)以及第7周和第14周的卒中復(fù)發(fā)率。研究結(jié)果顯示：ECP治療7周后，NIHSS總體下降2.1(95%CI，1.5～2.7)，而無ECP的下降1.3個百分點(diǎn)(95%CI，0.6～1.9，P=0.061)。ECP組CVIQ平均為27.3 ml/min(95%CI，-10.4～65.1)，而非ECP組為21.0(95%CI，-15.1～57.2)(P=0.809)。早期組有1例有反復(fù)腦卒中，晚期組有4例有復(fù)發(fā)腦卒中(4% vs 16%；P=0.349)。結(jié)論指出ECP對伴有較大動脈疾病的缺血性卒中患者是可行的。這項(xiàng)研究中對于患者的篩選為3個月內(nèi)診斷為缺血性卒中，袖口充氣壓力為250 mmHg。同時該研究中指出50歲以上正常健康者的CVIQ參考值為781.0(95%CI，726.5～835.5)。腦卒中患者的血流量比正常健康者低得多。因此，伴有大血管狹窄的急性缺血性卒中患者早期給予EECP是安全的。

3.3改善側(cè)支循環(huán)：當(dāng)出現(xiàn)顱內(nèi)外大血管狹窄時，可以通過開放側(cè)支循環(huán)代償缺血區(qū)，提供血流灌注。在急性血管閉塞的情況下，軟腦膜側(cè)支對卒中的復(fù)發(fā)有獨(dú)立的預(yù)測價值。側(cè)支循環(huán)對局部血流有代償作用，可維持缺血半暗帶的血供。側(cè)支循環(huán)是否開放與多種因素有關(guān)系。EECP可提高血管剪切應(yīng)力，剪切應(yīng)力能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子，從而促進(jìn)新生血管生成，建立側(cè)支循環(huán)，改善腦灌注。側(cè)支循環(huán)的建立能提高治療效果和降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，EECP可以安全增加血流，在特定的人群中獲益[24-26]。

3.4血管內(nèi)治療的輔助治療：EECP聯(lián)合血管內(nèi)支架治療癥狀性椎基底動脈狹窄2例報(bào)告，推測經(jīng)過一系列EECP治療后，后循環(huán)灌注不良可能會得到改善。在某種程度上，這種有利的結(jié)果可能是由于支架置入前通過EECP治療改善了腦灌注和側(cè)支供應(yīng)[27]。 支架內(nèi)再狹窄(ISR)是指影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)支架置入段管腔內(nèi)再狹窄率≥50%，ISR后缺血性事件發(fā)生風(fēng)險增加，與未發(fā)生ISR的患者相比，ISR患者的腦血管事件(卒中或TIA)的復(fù)發(fā)率更高[28]。對于顱內(nèi)ISR的治療目前仍以血管內(nèi)治療為主，但是缺乏大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。有報(bào)道EECP應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)成形術(shù)后以防止再狹窄，觀察6個月結(jié)果，再狹窄率降低7.6%，估計(jì)可能與EECP改善內(nèi)皮細(xì)胞功能從而抑制平滑肌細(xì)胞增生有關(guān)。支架置入后聯(lián)合EECP治療防治ISR發(fā)生有待進(jìn)一步研究。

3.5卒中后認(rèn)知障礙：卒中是全因性癡呆的獨(dú)立、重要和潛在可改變的風(fēng)險因子，在卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)的發(fā)展中起著重要的因果作用。PSCI嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)和生存質(zhì)量。因此，卒中急性期治療與預(yù)防卒中復(fù)發(fā)是降低PSCI發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵[29]。由于神經(jīng)可塑性的原因,部分血管性認(rèn)知障礙可以治愈。EECP聯(lián)合藥物治療對腦卒中后認(rèn)知功能障礙的應(yīng)用效果，安全有效，值得推廣應(yīng)用[30]。

3.6短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)：TIA是神經(jīng)內(nèi)科急癥，表現(xiàn)為發(fā)作性神經(jīng)功能缺損，發(fā)展為急性腦梗死的風(fēng)險高，需要盡早干預(yù)。國內(nèi)學(xué)者在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上給予2周的EECP治療椎基底動脈TIA，通過6個月時間隨訪，發(fā)現(xiàn)EECP組TIA發(fā)作和發(fā)展為腦梗死較對照組有差異(P<0.05)，EECP組較對照組的TCD檢測及血流流變學(xué)均有明顯改善[31]。EECP使TIA患者腦血流灌注維持一個高水平，達(dá)到改善腦組織缺血缺氧目的。所以，藥物聯(lián)合EECP治療椎基底動脈TIA可以有效輔助控制TIA發(fā)作及血栓形成。

3.7進(jìn)展性卒中：進(jìn)展性卒中(PS)在急性缺血性腦卒中患者中占比26.4%～34%，且無有效的診療手段，是腦卒中預(yù)后不良的重要原因。PS的發(fā)病機(jī)制包括惡性腦水腫、癥狀性顱內(nèi)出血、早期復(fù)發(fā)缺血卒中、血流動力學(xué)因素、早期癇性發(fā)作等。肖等人發(fā)現(xiàn)通過EECP治療，可提高腦血液供應(yīng)量，對于腦細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)具有積極的改善作用。在研究中對照著予以改善微循環(huán)、保護(hù)腦功能等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合EECP治療。研究結(jié)果顯示：治療組患者NIHSS評分與Rankin評分均低于對照組，提示EECP能有效改善進(jìn)展性卒中患者神經(jīng)功能，其作用機(jī)制可能與改善血管功能有關(guān)[32]。PS目前缺乏有效的治療措施，EECP可以改善PS患者血流灌注，降低PS的發(fā)生率，可進(jìn)一步探究EECP治療PS的療效。

3.8下肢靜脈血栓：下肢深靜脈血栓和肺血栓栓塞癥是急性缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥，不利于患者疾病的恢復(fù)和康復(fù)鍛煉。EECP聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療卒中患者結(jié)果顯示試驗(yàn)組的下肢靜脈血栓出現(xiàn)率均低于對照組[33]，說明EECP可以很好地預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，減少卒中后的并發(fā)癥。

3.9卒中后康復(fù)治療：早期康復(fù)治療能促進(jìn)大腦功能的形成和恢復(fù)，將強(qiáng)化EECP療法引入缺血性腦卒中后存活患者的單獨(dú)綜合康復(fù)治療方案，可促進(jìn)臨床、神經(jīng)和神經(jīng)心理疾病的消退[34]。有研究顯示在腦梗死治療中EECP組評分指數(shù)顯著高于常規(guī)治療組(P<0.01)，而且治療后臨床治愈率、顯效率顯著高于常規(guī)治療組(P<0.01)[35]。因此，聯(lián)合EECP的康復(fù)治療優(yōu)于單一療法。EECP已被證明是一種安全、有效的無創(chuàng)治療方法，EECP最初被推薦應(yīng)用于心絞痛、冠心病、心力衰竭等心臟疾病的治療。隨著對EECP的不斷研究以及EECP技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，EECP的應(yīng)用逐漸拓展至缺血性腦卒中、TIA等中樞性疾病及其他缺血性疾病。EECP可通過改善血流灌注和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)急性缺血性卒中的恢復(fù)，降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)，并且改善腦卒中的預(yù)后，值得臨床大力推廣。