章維志， 陳文靜， 陳光亮*

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，安徽 合肥 230012；2.安徽省中藥復(fù)方研究重點實驗室，安徽 合肥 230012；3.山西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床學(xué)院，山西 晉中 030619)

地奧心血康是從薯蕷科植物黃山藥DioscoreapanthaicaPrain et Burkill、穿龍薯蕷DioscoreanipponicaMakino根莖中提取的甾體總皂苷，主要成分是薯蕷皂苷[1]，具有活血化瘀、行氣止痛、擴(kuò)張冠脈血管、改善心肌缺血等功效和藥理作用，臨床上用于預(yù)防和治療心絞痛、冠心病以及淤血內(nèi)阻之胸痹、眩暈、氣短、心悸、胸悶或痛等[2]，1988年在中國上市，2012年在荷蘭上市。地奧心血康膠囊是我國第一個通過歐盟GMP認(rèn)證的中藥制劑，第一個進(jìn)入發(fā)達(dá)國家主流市場的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療性藥品，也是第一個獲準(zhǔn)進(jìn)入歐盟市場的非歐盟成員國生產(chǎn)的植物藥[3]。本文就地奧心血康藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 國外對薯蕷及其提取物的研究

1885年，F(xiàn)orbush報道，薯蕷對痙攣性疾病是一個特效藥。1905年，John在書中記載，大西洋薯蕷的酊劑和水煎劑廣泛用于治療膽絞痛、妊娠嘔吐、哮喘、痙孿性咳嗽和支氣管炎。英國《植物藥藥典》記載，薯蕷皂苷具有抗痙攣的作用，用于治療卵巢和子宮痙攣性疼痛。1936年，日本科學(xué)家從穿龍薯蕷中分離出薯蕷皂苷。1959至1974年，前蘇聯(lián)對高加索薯蕷植物根莖中提取的薯蕷皂苷進(jìn)行分析研究，將其確定為具有特殊藥理學(xué)活性的化合物，并證明其具有降血脂、降膽固醇的作用。1975年證實，高加索薯蕷根莖提取物與穿龍薯蕷的根莖提取物，具有類似的抗動脈粥樣硬化的作用[4]。

2 研發(fā)歷程

薯蕷類植物在我國也有著悠久的藥用歷史?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載，薯蕷“味甘溫，主傷中，補(bǔ)羸虛，除寒熱邪氣，補(bǔ)中益氣，久服耳目聰明，不饑延年”。1959年出版的《東北藥用植物志》記載，穿龍薯蕷可“舒經(jīng)活血、祛風(fēng)止痛”。1965年，國家在全國范圍內(nèi)開展薯蕷資源調(diào)查，中科院成都生物研究所承擔(dān)了四川薯蕷資源調(diào)查的任務(wù)。1981年，中科院成都生物研究所發(fā)現(xiàn)，我國特有藥用植物黃山藥含有改善動脈粥樣硬化和降低血脂特別強(qiáng)的甾體皂苷。1982年，“防治心血管疾病植物藥—地奧心血康研究”的課題，獲得中國科學(xué)院的支持，并將這一課題列為“六 五”、“七 五”重點科研項目。從薯蕷屬植物穿龍薯蕷、黃山藥中提取出的甾體皂苷精制而成對心血管疾病有較好療效的純中藥制劑—地奧心血康膠囊1988年獲得中國科學(xué)院科技進(jìn)步獎一等獎，同年被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為預(yù)防和治療冠心病新藥，成為我國新藥評審辦法頒布后第一個中藥二類新藥[4-5]。

3 藥理作用

3.1 抗心肌缺血 地奧心血康對心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡，減輕炎性因子損傷有關(guān)。地奧心血康可以增加左室縮短分?jǐn)?shù)，改善心臟收縮功能和舒張功能，增加左室內(nèi)壓最大上升/下降速率(± LVdp/dtmax)，減輕肺淤血導(dǎo)致的肺泡氣體交換障礙，增加動脈血氧分壓與血氧含量，改善肺功能，降低血液中IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1水平。地奧心血康可減輕心肌細(xì)胞腫脹和炎性細(xì)胞的浸潤，其抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)水平有關(guān)[6]。臨床研究表明地奧心血康能降低心率和心臟收縮力，減少心臟做功，有效減少心肌耗氧量，改善受損心肌的營養(yǎng)與修復(fù)，同時增加回心血量，增強(qiáng)左心室壁彈性，增加心輸出量，有效恢復(fù)心肌代謝和能量平衡[7]。

研究地奧心血康及薯蕷皂苷對H9c2心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的保護(hù)作用[8-9]，發(fā)現(xiàn)兩者均可有效提高心肌細(xì)胞存活率，升高線粒體膜電位，減少受損心肌LDH的釋放，提高SOD活性，減少MDA水平。王電燁等[10]觀察地奧心血康對大鼠急性缺血心肌連接蛋白43(Cx43)的影響，地奧心血康預(yù)處理后，缺血所致心室肌Cx43降解的程度較單純?nèi)毖M減輕，心律失常評分降低。

3.2 調(diào)節(jié)血脂 地奧心血康能降低血清中膽固醇(TC) 和甘油三酯(TG)水平[11]。在高脂飲食誘發(fā)的大鼠和家兔動脈粥樣硬化模型中，薯蕷皂苷可以降低血液和主動脈血管中的脂質(zhì)水平[12-13]。由于動脈粥樣硬化破壞了體內(nèi)膽固醇的穩(wěn)態(tài)，所以反向膽固醇轉(zhuǎn)運(RCT)是抗動脈粥樣硬化的潛在靶點。在用地奧心血康治療ApoE 缺陷型小鼠8周后，觀察到 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1(ABCA1)表達(dá)水平增加，進(jìn)而刺激膽固醇外流，減少主動脈粥樣硬化病變面積。在肝臟或類固醇生成的組織中，B類I型清道夫受體(SR-B1)介導(dǎo)成熟HDL對膽固醇酯(CE)的選擇性攝取。而地奧心血康通過增加SR-B1的表達(dá)，改善HDL-膽固醇酯的選擇性攝取。地奧心血康還可通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)/肝X受體α(LXRα)/ ABCA1途徑增加HDL的合成，并通過增加血清卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)促進(jìn)HDL成熟。表明地奧心血康至少部分通過改善HDL合成，成熟和分解代謝而賦予RCT調(diào)控的研究[14]。地奧心血康治療還可以減輕ApoE-/-小鼠的高脂血癥，脂肪積累和動脈粥樣硬化的形成，逆轉(zhuǎn)ApoE-/-小鼠肝臟組織PCSK9 mRNA表達(dá)和循環(huán)PCSK9水平，上調(diào)肝臟LDLR表達(dá)[15]。

3.3 抗動脈粥樣硬化 章維志等[16]發(fā)現(xiàn)，地奧心血康可抑制動脈粥樣硬化大鼠炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)、主動脈病變和穩(wěn)定斑塊，明顯降低TLR4、MyD88、NF-κB p65的蛋白和基因的表達(dá)，對大鼠動脈粥樣硬化具有明顯的保護(hù)作用。在動脈粥樣硬化初始階段主要是由黏附分子介導(dǎo)的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，研究表明薯蕷皂苷可通過下調(diào)血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)水平來減少單核細(xì)胞黏附，起到抗動脈粥樣硬化作用[17]。泡沫細(xì)胞是構(gòu)成脂質(zhì)的核心，也是早期動脈粥樣硬化的特征，研究表明通過薯蕷皂苷的處理有效抑制巨噬細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞的形成[12]。

3.4 抑制血小板聚集作用 血小板聚集和血栓形成是缺血性心腦損傷的重要原因。地奧心血康能抑制血小板聚集，提高紅細(xì)胞變形能力，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)。地奧心血康對血瘀大鼠血液流變學(xué)及凝血系統(tǒng)有明顯影響，可顯著降低血瘀大鼠的血液黏度和纖維蛋白原(FIB)水平，延長凝血酶時間(TT)和凝血酶原時間(PT)[18]。薯蕷皂苷具有顯著的抗血小板聚集的作用[19]。

3.5 抗炎作用 炎癥是作為宿主對有害刺激的反應(yīng)，是由促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6介導(dǎo)，這些因子由募集到損傷部位的免疫細(xì)胞分泌。持續(xù)的炎性細(xì)胞因子釋放和反應(yīng)導(dǎo)致慢性炎癥，其特征是免疫細(xì)胞過度浸潤，是許多疾病的主要原因。地奧心血康具有顯著的抗炎作用，這可能歸因于其對NF-κB/COX-2途徑和相關(guān)炎性介質(zhì)的抑制作用，包括PGE2、NO、TNF-α、IL-1β和IL-6等。Yu等[20]研究表明地奧心血康(10、20、40 μg/mL)通過下調(diào)COX-2的表達(dá)來抑制LPS誘導(dǎo)的PGE2的產(chǎn)生，而不影響COX-1的表達(dá)。地奧心血康能顯著抑制促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)。地奧心血康還可通過抑制IκB的磷酸化抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB活化和核移位。薯蕷皂苷可抑制NF-κB/COX2信號通路，下調(diào)TNF-α、PGE2、IL-1β和IL-6等炎性因子[21]。薯蕷皂苷處理可以減輕內(nèi)毒素血癥引起的急性神經(jīng)炎癥，與5-HT代謝改善有關(guān)[22]。薯蕷皂苷可以抑制小鼠和大鼠的TLR2/MyD88/NF-κB信號通路，對全身性炎癥反應(yīng)綜合征具有保護(hù)作用[23]。

3.6 抗氧化應(yīng)激作用 氧化應(yīng)激在多種疾病和損傷的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用，例如肺纖維化、慢性腎臟病(CKD)、肺部有害以及順鉑和阿霉素引起的腎臟損傷[24-27]。地奧心血康可以顯著提高SOD活性和心肌組織中Mn-SOD mRNA的表達(dá)，明顯降低MDA水平，即可明顯提高心肌抗氧化損傷能力[28]。在研究薯蕷皂苷對高果糖引起的大鼠腎臟損傷的作用機(jī)制實驗中[25]，發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷顯著調(diào)節(jié)MDA、SOD和GSH-Px的水平，降低腎臟組織中ROS的水平。此外還發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷會引起Sirt3和SOD2的水平升高，然后通過調(diào)節(jié)Nrf2、GST等表達(dá)水平來減輕氧化應(yīng)激，提示薯蕷皂苷對果糖引起的腎臟損害具有保護(hù)作用。薯蕷皂苷還可以通過增加SOD表達(dá)減輕心臟成肌細(xì)胞H9c2細(xì)胞氧化應(yīng)激[8]。薯蕷皂苷還能提高大鼠體內(nèi)HO-1、Nrf2和GSH-Px等抗氧化酶的表達(dá)，降低MDA、NO和iNOS水平[29]。

4 臨床研究

30多年的臨床應(yīng)用，已經(jīng)很好地證明了地奧心血康膠囊在治療冠心病、心絞痛等疾病方面的顯著療效。

地奧心血康十年臨床應(yīng)用概述及療效分析顯示，地奧心血康在改善冠心病患者的臨床癥狀及抗心肌缺血方面療效顯著。地奧心血康治療冠心病心絞痛3 970例患者，其中冠心病癥狀療效，觀察3 648例，顯效1 526例，占41.83%；有效1 642例，占45.01%；無效480例，總有效率為86.84%；心電圖療效，觀察3 237例，顯效885例，占27.34%；有效1 157例，占35.74%；無效1 195例，總有效率為63.08%[30]。

地奧心血康聯(lián)合降血壓和降血脂藥能增強(qiáng)其降脂效果。崔華民[11]將76例冠心病穩(wěn)定型心絞痛并血脂異?；颊唠S機(jī)分為兩組，對照組采用苯磺酸氨氯地平進(jìn)行治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用地奧心血康聯(lián)合治療，10 d為1個療程，對照組總有效率為68.42%，觀察組總有效率為89.47%。733例有癥狀的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者被納入完整分析組。主要結(jié)果是治療20周內(nèi)心絞痛患者無發(fā)作的比例和心電圖正常的比例。與復(fù)方丹參片比較，地奧心血康明顯增加心絞痛無發(fā)作病人的比例，但兩組正常心電圖的患者比例沒有顯著性差異。在第20周，地奧心血康組患者每周心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油的使用量較復(fù)方丹參片組顯著降低。地奧心血康膠囊在減輕心絞痛癥狀和提高生活質(zhì)量更有效，在改善心絞痛患者臨床癥狀方面優(yōu)于復(fù)方丹參片[7]。另一項類似的研究，576例穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分組接受地奧心血康膠囊或者復(fù)方丹參片治療8周，結(jié)果表明，地奧心血康膠囊在改善心絞痛患者臨床癥狀方面優(yōu)于復(fù)方丹參片[31]。薈萃分析表明，地奧心血康治療冠心病心絞痛療效似乎比硝酸異山梨酯更有效[32]。

5 不良反應(yīng)

地奧心血康鮮有不良反應(yīng)，包括①過敏反應(yīng)，全身皮膚出現(xiàn)密集針尖大小紅色皮疹，以四肢、腹部為重；②消化系統(tǒng)反應(yīng)，如便秘、腹瀉、腹脹，食欲不振等；③內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)，如月經(jīng)失調(diào)等；④呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，如干咳等[33]。

6 小結(jié)

地奧心血康是一種預(yù)防和治療心血管疾病的中成藥，具有抗心肌缺血、調(diào)節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，三十余年的臨床應(yīng)用證實其療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定，安全性高，服用方便，在開展基礎(chǔ)性探索性研究的同時進(jìn)行隨機(jī)對照臨床研究，提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是今后相關(guān)研究方向。