王國(guó)杰，田 燁，張慧英

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300052

脂肪酸去飽和酶2(fatty acid desaturase 2，F(xiàn)ADS2)基因位于人11號(hào)染色體長(zhǎng)臂12- 13.1區(qū)帶，是脂肪酸去飽和酶基因家族中的一員，編碼δ6去飽和酶(delta- 6 desaturases，D6D)。D6D催化必需脂肪酸亞油酸和α-亞麻酸轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acid，LC-PUFA)，是LC-PUFA生物合成途徑的關(guān)鍵酶[1]。LC-PUFA是生物體不可或缺的脂肪酸，它們?cè)谡{(diào)節(jié)生物體的糖脂代謝方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，已有許多臨床研究及基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，F(xiàn)ADS2基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)及所編碼的D6D活性與糖脂代謝密切相關(guān)，如胰島素抵抗與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、血脂異常、肥胖等。本文就FADS2基因在糖脂代謝中的作用做一綜述，為FADS2基因在糖脂代謝相關(guān)疾病的防治方面提供一定的理論依據(jù)。

FADS2基因的功能

FADS2基因位于第11號(hào)染色體，由12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子組成，跨越39.1 kb區(qū)域，編碼含有444個(gè)氨基酸的蛋白。其主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是包含1個(gè)細(xì)胞色素b5樣結(jié)構(gòu)域、2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和3個(gè)富含組氨酸的結(jié)構(gòu)域[2]。這些富含組氨酸的結(jié)構(gòu)域在脂肪酸去飽和酶基因家族是高度保守的結(jié)構(gòu)域，因?yàn)槠渲械慕M氨酸殘基是鐵原子的潛在配體，參與構(gòu)成去飽和酶的催化中心。FADS2基因在不同的生物體中發(fā)揮著重要的生理或病理作用[3- 4]。FADS2基因在人體組織中廣泛表達(dá)，以肝臟表達(dá)水平最高[5]。

FADS2基因編碼D6D，催化必需脂肪酸亞油酸和α-亞麻酸去飽和為γ-亞麻酸和十八碳四烯酸，隨后兩者通過(guò)碳鏈延長(zhǎng)、去飽和及β氧化，最終生成一系列LC-PUFA。LC-PUFA是指含有碳雙鍵數(shù)≥3個(gè)且碳鏈長(zhǎng)度≥20個(gè)碳原子的多不飽和脂肪酸，分為n- 3和n- 6系列。研究表明LC-PUFA在調(diào)節(jié)生物體的糖脂代謝方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用，如在骨骼肌中，LC-PUFA可以增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，從而改善外周組織的胰島素敏感性[6]。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充LC-PUFA 12周，即可有效降低糖耐量異?；颊叩难呛鸵葝u素抵抗。而在肝臟中，LC-PUFA可抑制脂肪合成酶的活性，促進(jìn)脂肪酸的氧化分解，從而減少血清三酰甘油(triglyceride，TG)的水平[8]。

FADS2基因與糖代謝

D6D活性與T2DM由于FADS2基因編碼的D6D是催化LC-PUFA合成的關(guān)鍵酶，其活性的改變導(dǎo)致細(xì)胞膜脂肪酸譜的改變，這在糖代謝異常中起到了關(guān)鍵的作用。迄今為止，還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)表示D6D的活性。目前推薦標(biāo)準(zhǔn)是以脂肪酸產(chǎn)物與前體的比率來(lái)表示D6D活性，如γ-亞麻酸與亞油酸的比值[9]。一方面，已有文獻(xiàn)報(bào)道，高D6D活性為T(mén)2DM風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立相關(guān)因素，高D6D活性人群患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)是低D6D活性人群的1.68倍[10]，另一方面，T2DM患者體內(nèi)D6D活性顯著升高。Shetty等[11]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者體內(nèi)D6D活性為健康人群的1.71倍。由此可見(jiàn)，D6D的活性可預(yù)測(cè)T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)，而T2DM也影響著D6D的活性。

D6D活性與T2DM的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。已有的研究表明，D6D活性的改變導(dǎo)致內(nèi)源性LC-PUFA譜的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞功能如胰島素受體的表達(dá)、細(xì)胞膜的流動(dòng)性等[12]。LC-PUFA最重要的功能是保證細(xì)胞膜有足夠數(shù)量的胰島素受體。如果在胎兒和嬰幼兒時(shí)期，細(xì)胞膜中的LC-PUFA合成異常，就會(huì)導(dǎo)致胰島素受體的表達(dá)或功能缺陷，導(dǎo)致T2DM[13]。另一方面，細(xì)胞膜流動(dòng)性的改變，會(huì)導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporters 1，GLUT1)構(gòu)象發(fā)生變化，進(jìn)而降低GLUT1對(duì)葡萄糖的親和力，減少β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，增加T2DM風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，也有學(xué)者認(rèn)為高D6D活性引起過(guò)多的LC-PUFA在肝臟和脂肪組織中積累，激活脂質(zhì)分解和脂肪生成的代謝轉(zhuǎn)換，進(jìn)一步影響胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致T2DM[15]。

FADS2基因SNP與糖代謝由于D6D活性與FADS2基因的遺傳變異高度相關(guān)，因此，研究者還試圖從遺傳多態(tài)性的角度探討FADS2基因的SNP與糖代謝的關(guān)系。Kim等[16]研究FADS2 rs174575位點(diǎn)突變對(duì)576例30～79歲健康韓國(guó)男性空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rs174575 G等位基因攜帶者的空腹胰島素水平明顯高于rs174575 CC同源者[(9.7±5.9) μU/ml比(8.7±3.8) μU/ml]，并且FADS2 rs174575 G等位基因攜帶者的HOMA-IR是rs174575 CC同源者的1.9倍。而Cormier等[17]在一項(xiàng)納入210例受試者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在外源性補(bǔ)充LC-PUFA干預(yù)6周后，F(xiàn)ADS2 rs482548位點(diǎn)突變能顯著升高加拿大人群的空腹血糖水平，而其他SNP位點(diǎn)(如rs7394871，rs174602，rs174570，rs7482316)突變則能顯著降低HOMA-IR。此外，Yao等[18]報(bào)道在我國(guó)北方漢族人群中FADS2 rs174616位點(diǎn)突變與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)降低高度相關(guān)，該位點(diǎn)T等位基因攜帶者患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)僅為對(duì)照組的0.65倍，這表明FADS2基因的SNP與不同人群中的HOMA-IR和T2DM的關(guān)聯(lián)存在種族差異。

FADS2基因的SNP與糖代謝的關(guān)系因FADS2基因突變位點(diǎn)的不同而不同。目前關(guān)于FADS2基因的SNP與糖代謝的研究?jī)H停留在發(fā)現(xiàn)基因突變位點(diǎn)的淺層次研究，研究的樣本數(shù)量偏少，結(jié)果的可重復(fù)性不高，并且缺乏相應(yīng)的功能學(xué)研究，因此仍然需要后續(xù)深入的研究。

n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例與糖代謝FADS2基因與n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例密切相關(guān)。Zhao等[19]采用成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR)和CRISPR相關(guān)蛋白9(CRISPR-associated protein 9，Cas9)基因編輯技術(shù)構(gòu)建FADS2基因敲除(FADS2 -/-)斑馬魚(yú)模型，通過(guò)氣相色譜法對(duì)FADS2 -/- 斑馬魚(yú)的肝臟組織進(jìn)行脂肪酸譜分析發(fā)現(xiàn)，與野生型(wide type，WT)斑馬魚(yú)相比，F(xiàn)ADS2 -/- 斑馬魚(yú)肝臟中的亞油酸和α-亞麻酸水平升高，γ-亞麻酸和二十二碳六烯酸水平降低，同時(shí)n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例顯著增加。同樣，Monk等[20]也報(bào)道，與WT小鼠相比，喂食富含α-亞麻酸飲食干預(yù)9周后，F(xiàn)ADS2 -/- 小鼠脾臟中的n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例從1.4∶1顯著增加到4.3∶1。由此可見(jiàn)，F(xiàn)ADS2基因在調(diào)節(jié)n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例方面發(fā)揮了重要的作用。

適宜的n- 6/n- 3 LC-PUFA比例對(duì)機(jī)體健康至關(guān)重要。一般認(rèn)為，n- 6/n- 3 LC-PUFA的最佳攝入比例小于或等于4∶1，然而Simopoulos[21]發(fā)現(xiàn)在西方飲食中，n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例高達(dá)15∶1～17∶1。高比例的n- 6/n- 3 LC-PUFA飲食可加劇炎癥介導(dǎo)的胰島素抵抗，導(dǎo)致T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[22]。這是因?yàn)閚- 6 LC-PUFA是促炎物質(zhì)的前體，通過(guò)合成促炎介質(zhì)如前列腺素E2和白三烯B4等，增強(qiáng)外周組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[23]。相反，n- 3 LC-PUFA是抗炎物質(zhì)的前體，通過(guò)合成抗炎介質(zhì)如消退素和保護(hù)素D1等，保護(hù)胰島β細(xì)胞免受自由基的損害，增加胰島素的分泌，從而改善胰島素抵抗[24]。因此，n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例失衡在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

近年來(lái)，有研究表明，膳食補(bǔ)充n- 3 LC-PUFA調(diào)節(jié)n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例對(duì)T2DM具有治療潛力。Jacobo-Cejudo等[25]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將54例T2DM患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=29)和對(duì)照組(n=25)，試驗(yàn)組每日接受520 mg富含n- 3 LC-PUFA的魚(yú)油，對(duì)照組接受同等劑量安慰劑，干預(yù)24周后，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組血糖濃度明顯降低[(156.1±69.4)mmol/L比(177.2±68.4) mol/L，P=0.011]，對(duì)照組血糖濃度無(wú)明顯變化[(183.3±53.3) mmol/L比(184.6±71.1) mol/L，P=0.326]。因此，適宜的n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例對(duì)糖代謝至關(guān)重要。補(bǔ)充n- 3 LC-PUFA對(duì)T2DM患者血糖的控制具有積極的作用，這一發(fā)現(xiàn)可為T(mén)2DM患者的日常飲食提供有益的指導(dǎo)，但仍需要更多的臨床試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

FADS2基因與脂代謝

血脂異常除了糖代謝以外，F(xiàn)ADS2基因的SNP與血脂水平的關(guān)系一直是研究熱點(diǎn)之一。Nakayama等[26]采用多元線性回歸模型和加性遺傳模型對(duì)亞洲人群的基因組進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADS2 rs174547位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因與TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)水平密切相關(guān)。在日本人群中(n=21 004)，rs174547 C等位基因攜帶者具有較高的TG水平和較低的HDL水平；而在蒙古人群中(n=1203)，rs174547 C等位基因攜帶者具有較低的LDL水平。隨后，Wu等[27]報(bào)道FADS2 rs174575位點(diǎn)突變與我國(guó)北方漢族人群(n=992)總膽固醇(total cholesterol，TC)水平明顯相關(guān)。該位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者TC濃度明顯低于rs174575 GG同源者[(4.38±0.41) mmol/L 比(5.13±0.06) mmol/L]。由于亞洲人群SNP的連鎖不平衡模式和單倍型結(jié)構(gòu)無(wú)明顯差異，因此，目前推測(cè)FADS2基因?qū)喼奕巳貉V的影響可能是由于膳食中LC-PUFA的攝入不同所致，具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。在歐洲人群中，與血脂水平相關(guān)的FADS2基因SNP位點(diǎn)也被鑒定出來(lái)，如全球脂質(zhì)遺傳學(xué)聯(lián)盟基于188 577例歐洲受試者的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行的GWAS研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADS2基因位點(diǎn)rs174546與較低的TC、HDL、LDL水平和較高的TG水平密切相關(guān)[28]。

個(gè)體FADS2基因型與血脂水平之間的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。目前猜測(cè)與FADS2基因型高度相關(guān)的LC-PUFA可能是這些關(guān)聯(lián)的內(nèi)在原因。有研究報(bào)道，風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者中高濃度的LC-PUFA可以導(dǎo)致細(xì)胞膜流動(dòng)性增加，從而降低LDL[29]。除了改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性外，LC-PUFA還可以激活轉(zhuǎn)錄因子如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)。內(nèi)源性LC-PUFA是PPARα的天然配體，一旦PPARα被激活，它將進(jìn)一步促進(jìn)載脂蛋白CⅢ和脂蛋白脂酶的表達(dá)[30- 31]。當(dāng)載脂蛋白CⅢ表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，其可抑制脂蛋白脂肪酶和肝臟脂肪酶，促使TG水平升高[32]。此外，LC-PUFA還可以通過(guò)直接作用于載脂蛋白B100，抑制其合成，從而降低所有由載脂蛋白B100構(gòu)成的脂蛋白的血漿水平，尤其是LDL[33]。

脂肪組織FADS2基因在人和小鼠的脂肪組織中都有表達(dá)。然而，到目前為止，它在脂肪組織中的具體作用還不完全清楚。成年哺乳動(dòng)物體內(nèi)有白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。WAT廣泛分布于體內(nèi)皮下組織和內(nèi)臟周?chē)饕δ苁菍Ⅲw內(nèi)多余能量以脂肪的形式儲(chǔ)存起來(lái)，是體內(nèi)脂肪的主要儲(chǔ)存形式。而B(niǎo)AT主要分布于頸背部、腋窩、縱隔周?chē)?，主要功能是將脂肪轉(zhuǎn)化為熱量[34]。

Stoffel等[35]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADS2 -/-小鼠斷奶后體重增長(zhǎng)緩慢，4～5月齡時(shí)體重僅為WT小鼠體重的75%～80%。成年FADS2 -/-小鼠體型瘦弱，脂肪細(xì)胞大小約為WT小鼠的2/3，附睪WAT中LC-PUFA含量極低。Sarr等[36]也觀察到類(lèi)似的現(xiàn)象，即喂食富含α-亞麻酸飲食的FADS2 -/-小鼠比喂食相同食物的WT小鼠體重更低，附睪和腹股溝WAT中幾乎沒(méi)有LC-PUFA及所衍生的氧化脂質(zhì)。由此推測(cè)FADS2 -/-小鼠對(duì)肥胖的抵抗力與WAT中較低的LC-PUFA含量和脂肪細(xì)胞變小有關(guān)。值得注意的是，盡管FADS2 -/-小鼠表現(xiàn)出對(duì)肥胖的抵抗力，但與WT小鼠相比，F(xiàn)ADS2 -/-小鼠的胰島素敏感性卻降低，表現(xiàn)為體型瘦弱卻伴發(fā)胰島素抵抗，這一現(xiàn)象目前機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)，臨床研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADS1 rs174537位點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致WAT庫(kù)中的脂肪酸分布異常[37]，但FADS2與WAT的研究目前仍處于探索階段。

n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例與脂代謝n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例也是影響脂代謝的關(guān)鍵因素之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠血脂水平與圍產(chǎn)期母鼠飲食中n- 6/n- 3 LC-PUFA的特定比例相關(guān)。與圍產(chǎn)期給予低n- 6/n- 3 LC-PUFA比例飲食的大鼠后代相比，圍產(chǎn)期給予高n- 6/n- 3 LC-PUFA比例飲食的大鼠后代血清TG水平明顯升高[(1.1±0.1) mmol/L 比(0.8±0.1) mmol/L，P<0.05][38]。Yang等[39]發(fā)現(xiàn)，與喂食n- 6/n- 3 LC-PUFA比例為20∶1的大鼠相比，喂食n- 6/n- 3 LC-PUFA比例為1∶1和5∶1的大鼠血清TC、LDL水平顯著降低(P<0.05)，并且隨著n- 6/n- 3 LC-PUFA的比例從5∶1增加到20∶1，大鼠血清活性氧水平顯著增加，這表明高n- 6/n- 3 LC-PUFA比例可能與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的血脂分布異常有關(guān)，但具體機(jī)制仍在研究之中。

n- 3 LC-PUFA具有抗炎作用，膳食補(bǔ)充n- 3 LC-PUFA有助于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化，改善血脂譜[40]。Avelino等[41]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將110例老年患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=57)和對(duì)照組(n=53)，試驗(yàn)組每日補(bǔ)充3 g n- 3 LC-PUFA，對(duì)照組補(bǔ)充同等劑量安慰劑，干預(yù)12周后，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組血清TC水平顯著降低[(183.2±23.8) mg/dl比(199.2±18.6) mg/dl，P<0.05]，HDL水平顯著升高(48.0±7.3) mg/dl比(43.9±6.5) mg/dl，P<0.05]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入2730例受試者、包含47個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，膳食補(bǔ)充n- 3 LC-PUFA可顯著降低TG(95%CI=-0.158～-0.044 mmol/L，P=0.001)，TC(95%CI=-0.224 ～-0.056 mmol/L，P=0.001)和LDL(95%CI=-0.191～-0.071mmol/L，P<0.001)水平。研究還指出膳食中每增加1 g n- 3 LC-PUFA 可降低TG 0.0016 mmol/L、TC 0.0071 mmol/L和LDL 0.0061 mmol/L[42]。此外，Li等[43]一項(xiàng)納入1368例受試者、包含30個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不同健康狀況的人群，低n- 6/n- 3 LC-PUFA比例的飲食對(duì)T2DM患者的血脂影響更為顯著，并且干預(yù)時(shí)間持續(xù)≥3個(gè)月時(shí)，TG、TC和LDL水平的下降趨勢(shì)明顯優(yōu)于干預(yù)持續(xù)時(shí)間<3個(gè)月。

小 結(jié)

FADS2基因與糖脂代謝之間的關(guān)系是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。作為L(zhǎng)C-PUFA合成的關(guān)鍵基因，F(xiàn)ADS2基因的SNP及所編碼的D6D活性在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面起著重要的作用，這為臨床早期進(jìn)行基因篩查和診斷糖脂代謝異常提供了有力的參考。然而，由于種族或地域差異，這些多態(tài)性位點(diǎn)并不完全相同。適宜的n- 6/n- 3 LC-PUFA比例對(duì)血糖和血脂的控制具有良好的干預(yù)效果，通過(guò)飲食調(diào)節(jié)糖脂代謝以及開(kāi)發(fā)新型功能性食品可能成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)，但仍然需要大量高質(zhì)量多中心前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。