燕憲濤，陳大衛(wèi)，顧瑞霞＊＊

（1.揚(yáng)州大學(xué)/江蘇乳品生物技術(shù)與安全控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 揚(yáng)州 225000；2.韓山師范學(xué)院烹飪與酒店管理學(xué)院 潮州 521041）

肥胖是世界上較普遍的慢性病，據(jù)美國(guó)中情局（CIA）信息顯示，收錄的191個(gè)國(guó)家的2016年成年人肥胖率中有127個(gè)國(guó)家的肥胖率大于15%[1]。肥胖會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥、胰島素抵抗、高血壓和血脂異常[2]，是2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等多種慢性病的危險(xiǎn)因素[2,3]。此外，流行病學(xué)調(diào)查顯示肥胖是新冠肺炎（COVID-19）的兩大易感因素之一。原因是肥胖者脂肪組織豐富，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（angiotensin-converting enzymeⅡ,ACEⅡ）在脂肪組織中的表達(dá)高于肺組織[4]，而ACEⅡ正是新冠病毒（SARS-CoV-2）的結(jié)合受體[5]。因此，預(yù)防和治療肥胖更加成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。

肥胖的治療方法主要有藥物、改變不良飲食方式、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)以及外科手術(shù)等[6]。但是，改變飲食習(xí)慣、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)較難堅(jiān)持，達(dá)不到好的效果；而外科手術(shù)一般只適用于體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)大于40的嚴(yán)重肥胖癥患者。藥物治療主要分為兩類，一類作用于中樞神經(jīng)，如西布曲明等，由于存在睡眠障礙、便秘、心跳加快、頭痛、焦慮等副作用，已禁止使用[7]。另一類作用于非中樞部位，如抑制腸道脂肪酶的奧利司他等，這類藥物最常見的不良反應(yīng)包括油性糞便、腹痛、排氣增多和大便失禁等副作用，限制了其臨床應(yīng)用[6]。肥胖難以治療，主要由于肥胖伴隨糖脂代謝紊亂、炎癥、脂肪肝、胰島素抵抗等多種并發(fā)復(fù)雜情況[3]。同時(shí)，涉及多個(gè)臟腑器官、多條代謝途徑的不平衡問題。

中藥復(fù)方的優(yōu)勢(shì)在于調(diào)理臟腑系統(tǒng)的平衡問題，發(fā)揮整體功能恢復(fù)平衡的作用。所以中藥復(fù)方在治療肥胖上具有流傳久遠(yuǎn)的歷史，直到現(xiàn)在一些經(jīng)典藥方（有些已沿用一千多年）在臨床上仍發(fā)揮著較好地減肥療效。然而，中藥復(fù)方的減肥機(jī)制仍不清楚。因此，我們查閱了近些年有關(guān)中藥復(fù)方減肥機(jī)制的文獻(xiàn)，并進(jìn)行綜述，旨在為今后中藥復(fù)方治療肥胖的新藥配伍和機(jī)制研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供一些新的思路和方法。

1 中醫(yī)對(duì)肥胖病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》是現(xiàn)有論述肥胖的最早的古文。其《靈樞·逆肥順瘦》對(duì)肥胖之人的特征進(jìn)行了描述：“廣肩腋項(xiàng)，肉薄厚皮而黑色，唇臨臨然，其血黑以濁，其氣澀以遲”?！鹅`樞·衛(wèi)氣失?！酚謱Ⅲw型肥碩之人細(xì)分為三類：“人有肥、有膏、有肉，……腘肉堅(jiān)，皮滿者，肥……”。即皮肉豐滿的為“肥人”[8]。肥胖的病因病機(jī)復(fù)雜多樣，中醫(yī)認(rèn)為肥胖的發(fā)生多與飲食不節(jié)、多逸少勞、脾虛不運(yùn)、腎陽虛衰、肝氣郁結(jié)等因素有關(guān)。

1.1 飲食過度

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·逆順肥瘦》言：“肥人也……其為人也，貪于取”，貪于取者，自控能力差，暴飲暴食，導(dǎo)致肥胖?！镀⑽刚摗吩疲骸捌⑽妇阃鷦t能食而肥”。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·痹論》云：“飲食自倍，腸胃乃傷”。飲食過度，損傷脾胃致其功能失調(diào)，水濕內(nèi)停，聚濕成痰，淤積于體內(nèi)而發(fā)生肥胖。

1.2 多逸少勞

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“久坐傷肉，久臥傷氣”。久坐久臥一方面氣血運(yùn)行不利，氣機(jī)郁滯，血行不暢，而致血行瘀滯；另一方面，使脾胃呆滯，運(yùn)化功能減弱，難以消谷，精微不歸正化而為濕濁、濁脂?！督饏T要略·血痹虛勞病篇》中所謂“夫尊榮人，骨弱肌膚盛”，則是說養(yǎng)尊處優(yōu)、多逸少勞，同樣可以導(dǎo)致肥胖。

1.3 脾虛不運(yùn)

《素問·至真要大論》指出“諸濕腫滿，皆屬于脾”。肥胖形成的內(nèi)在原因多與脾失健運(yùn)有關(guān)。肥人平素氣虛，脾之健運(yùn)功能不足，氣虛日久發(fā)為陽虛，脾處中土，中陽不運(yùn)，則水濕停聚中焦凝聚不化，日久成痰；脾喜燥惡濕，受制于痰濕之邪，脾虛之象更甚，形成虛實(shí)相兼并存的復(fù)雜病機(jī)?！夺t(yī)宗必讀》亦說：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰”。脾虛不運(yùn)，痰濕積聚，從而形成虛胖。

1.4 腎陽虛衰

年老體衰可導(dǎo)致腎精虧虛，氣血漸虛，營(yíng)血運(yùn)行無力，血脈凝澀；腎陽衰弱，脾失溫煦，運(yùn)化無權(quán)，則水谷精微不從正化，高脂血癥由此而發(fā)?！毒霸廊珪分^：“腎精血之?！?，認(rèn)為血之源頭在腎。趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫》言：“水火奠其位，氣血各順布關(guān)，故真陰真陽為要也?！睆堝a純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中指出：“或縱欲過度，氣血虧損，流通于周身者，必然遲緩，血即因之而瘀”。因此，腎陽氣不足，溫煦無力，運(yùn)化失常，導(dǎo)致氣血津液的代謝障礙，而無形痰瘀內(nèi)生，膠著于血脈，這和臨床所見高脂血癥多見于中老年，與腎氣、腎精虧虛相關(guān)[9]。研究表明，腎氣盛則高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量高，而血脂不易升高；反之，腎氣衰則HDL-C含量低，血脂易升高[10]。周文泉等[11]發(fā)現(xiàn)，血清總膽固醇（total cholesterol，TC）增高與腎陽虛有關(guān)。腎虛導(dǎo)致肥胖還表現(xiàn)在女性絕經(jīng)期后的脂質(zhì)代謝異常，如女性絕經(jīng)后肥胖的發(fā)病率急劇上升[12]。

1.5 肝氣郁結(jié)

鄭紹周教授認(rèn)為由于七情過激，氣機(jī)逆亂，肝失疏泄，條達(dá)失暢而致氣滯血瘀[13]。氣血瘀滯，積聚而生痰濕。更有肝氣郁結(jié)者，暴飲暴食，損傷脾胃，引起體內(nèi)代謝異常而引起肥胖。

因此，肥胖是由于飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、地域因素、先天稟賦等，加上痰濕、氣滯、血瘀、郁熱等病理因素導(dǎo)致膏脂在體內(nèi)堆積過多、體質(zhì)量增加發(fā)為肥胖。本病有虛實(shí)之分，多屬本虛標(biāo)實(shí)。

總的來講，中醫(yī)認(rèn)為飲食過度、多逸少勞、脾虛不運(yùn)、腎陽虛衰、肝氣郁結(jié)以及其它如地域因素、先天稟賦等多種因素導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，水濕內(nèi)停，聚濕成痰，淤積于體內(nèi)而發(fā)生肥胖。發(fā)病多屬于本虛標(biāo)實(shí)，基本病機(jī)為脾氣虛衰、痰濕壅盛，其病位主要在脾胃，與腎密切相關(guān)，涉及肝、肺、心等[8]。因此，國(guó)際共識(shí)認(rèn)識(shí)到肥胖之類具有多種病因的疾病適合使用多靶點(diǎn)療法[14]。中醫(yī)多從補(bǔ)脾腎之氣、化痰濕之淤，兼顧疏肝理氣等多角度多靶點(diǎn)聯(lián)合入手組成復(fù)方治療肥胖，從而達(dá)到整體調(diào)理的目的。

2 中藥復(fù)方在治療肥胖中的作用機(jī)制

中藥復(fù)方在中藥組方理論上突顯整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，在化學(xué)組成上具有多成分的特征，在藥理作用上具有多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。肥胖由于長(zhǎng)期地能量收入大于能量支出造成的正能量平衡而導(dǎo)致的。從這方面講，可以將肥胖的成因歸納為“三多一少”，即“吃得多”、“吸收得多”“儲(chǔ)存得多”和“消耗得少”。中藥復(fù)方治療肥胖的多靶點(diǎn)示意圖如圖1所示，接下來主要從①抑制食欲降低能量攝入；②抑制脂肪的消化吸收、合成及異常儲(chǔ)存；③促進(jìn)體內(nèi)能量物質(zhì)的消耗三個(gè)方面分述中藥復(fù)方發(fā)揮減肥的作用機(jī)制。

圖1 中藥復(fù)方治療肥胖的多靶點(diǎn)示意圖

2.1 抑制食欲降低能量攝入水平

2.1.1降低瘦素水平

瘦素（leptin）是一種由脂肪組織分泌的激素，在血清中的含量與動(dòng)物脂肪組織大小成正比[15]，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體，當(dāng)體脂增加時(shí)，血清中瘦素含量升高，進(jìn)而抑制進(jìn)食并且加速新陳代謝，通過負(fù)反饋機(jī)制來調(diào)控生物體的能量平衡以及體重[16]。大柴胡湯（DSHT）[17]、HT048[18]、Yangkyuksanwha-Tang(YST)[19]干預(yù)可使高脂飲食（High-Fat Diet,HFD）動(dòng)物的瘦素基因顯著下調(diào)?；e健脾湯[20]、血府逐瘀湯[21]、纖體組方[22]可以顯著降低肥胖動(dòng)物的瘦素水平。改良蒼術(shù)薏苡仁湯[23]干預(yù)對(duì)肥胖大鼠能量平衡的改善是由于能量攝入的減少，這種改善與增強(qiáng)下丘腦瘦素信號(hào)通路有關(guān)，如增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription-3，STAT-3）的磷酸化和減弱腺苷酸激活蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK）的磷酸化。

2.1.2調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的神經(jīng)肽水平

下丘腦神經(jīng)肽-Y（neuropeptide Y，NPY）會(huì)導(dǎo)致食欲亢進(jìn)和肥胖[24]。刺鼠相關(guān)肽（agouti related peptide，AGRP）會(huì)產(chǎn)生食欲亢進(jìn)，減少能量消耗并促進(jìn)甘油三酯在脂肪庫(kù)中的沉積[25]。而可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物（cocaine-and amphetamine-regulated transcript，CART）和前黑皮質(zhì)素（pro-opiomelanocortin，POMC）基因編碼的神經(jīng)肽則具有抑制肥胖的作用[26]。Chowiseung Cheng-tang(CST)[27]干預(yù)HFD的小鼠，顯著降低了AGRP、NPY的基因表達(dá)水平；增加了下丘腦中抑制肥胖的神經(jīng)肽如POMC、CART的mRNA水平，從而逆轉(zhuǎn)HFD導(dǎo)致的肥胖。佩連麻黃方[28]干預(yù)則通過提高大鼠POMC神經(jīng)元活性，增強(qiáng)其抑制食欲的作用而發(fā)揮減肥作用。

2.2 抑制脂肪的消化吸收、合成和異常儲(chǔ)存

2.2.1抑制胰脂肪酶活性

胰脂肪酶是一種脂肪消化的關(guān)鍵酶，可以水解消化系統(tǒng)中50-70%的膳食脂肪，將甘油三酯轉(zhuǎn)化為甘油單酸酯和游離脂肪酸[29]，進(jìn)而被機(jī)體吸收。胰腺脂肪酶活性的調(diào)節(jié)是治療肥胖的重要靶點(diǎn)。奧利司他[30]減肥的機(jī)制就在于高效抑制脂肪酶的活性，降低膳食脂肪的消化。桃核承氣湯[31]的體外試驗(yàn)可以有效抑制豬胰脂肪酶活性，IC50值為7.58 mg/mL。

2.2.2抑制脂肪合成

甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory elementbindingprotein，SREBPs）調(diào)節(jié)涉及膽固醇、脂肪酸、三酰甘油和磷脂合成的多種脂類酶的表達(dá)。SREBPs分為三種同工型：SREBP-1a，SREBP-1c和SREBP2[32]。其中，SREBP1c是調(diào)節(jié)脂肪生成酶如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）和 硬 脂 酰 輔 酶A去 飽 和 酶（stearly coenzyme a desaturase，SCD）轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子，促進(jìn)脂肪合成[33]。而SREBP2調(diào)節(jié)膽固醇代謝[34]。復(fù)方HT048[18]干預(yù)肥胖大鼠后，SREBP 1c和SREBP2的表達(dá)水平顯著低于HFD組。葛根地黃復(fù)方[35]顯著降低SD大鼠肝臟中SREBP 1c和FAS等脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)。

AMPK是一種維持全身能量穩(wěn)態(tài)的能量傳感器[36]。AMPK的激活導(dǎo)致脂肪酸合成的抑制和脂肪酸氧化的激活[37]。在脂肪細(xì)胞中，AMPK活化帶動(dòng)乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl CoA carboxylase,ACC）活化，同時(shí)抑制SREBP-1c、FAS轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而抑制脂肪酸、膽固醇的合成[38]。通痹散[39]干預(yù)能促進(jìn)HFD小鼠肝臟和附睪脂肪組織中AMPK的表達(dá)，并抑制SREBP1的表達(dá)。復(fù)方Taeumjowi-tang(TH)[40]干預(yù)HFD小鼠的肝臟通過三個(gè)脂肪酸代謝靶點(diǎn)(AMPK、ACC和FAS)減少了脂肪生成。復(fù)方Chung Hun wha dam tang(CHWDT)[37]激活A(yù)MPK從而減少甘油三酯的產(chǎn)生。

2.2.3抑制白色脂肪組織生成

脂肪組織大致分為兩類，分別為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT）。WAT的主要功能是將多余的脂肪存儲(chǔ)在體內(nèi)。WAT積聚的過程是由脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成增加引起的，脂肪分化由前脂肪細(xì)胞產(chǎn)生成熟的脂肪細(xì)胞[41]。抑制脂肪細(xì)胞分化被認(rèn)為是重要的減肥機(jī)制。參與脂肪細(xì)胞分化的一系列轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)包括CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferatoractivated receptor γ，PPARγ）[42]。PPARγ在脂肪組織中特異性表達(dá)，并作為脂肪細(xì)胞分化和葡萄糖代謝的主要調(diào)節(jié)劑[43]。C/EBPα在嚙齒動(dòng)物和人類的脂肪組織及肝臟中高表達(dá)[44]，研究顯示敲除C/EBPα的小鼠則喪失了脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)堆積的功能[45]。復(fù)方HT048[41]抑制HFD大鼠白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分化、脂肪生成基因PPARγ、C/EBPα的表達(dá)。烏梅丸[46]抑制HFD大鼠WAT細(xì)胞的肥大和增殖。人參加白虎湯[47]抑制HFD小鼠附睪脂肪組織的擴(kuò)張和脂肪細(xì)胞肥大。復(fù)方TH[40]干預(yù)HFD小鼠單位體重的WAT總重量顯著降低了15%。經(jīng)復(fù)方Slimax[48]處理的C57BL/6J肥胖小鼠的附睪脂肪墊重量減輕和脂肪細(xì)胞直徑減小。

2.2.4減少脂肪的異常儲(chǔ)存

病態(tài)脂肪（adiposopathy）是脂肪組織器官對(duì)刺激的病理反應(yīng)產(chǎn)生的，過量脂肪的致病潛力取決于病態(tài)脂肪的量[49]。病態(tài)脂肪的三個(gè)中心原則[3]是：①異位脂肪的沉積（脂肪儲(chǔ)存在生理上沒有儲(chǔ)存脂肪的身體部位，如肝臟、胰腺、心臟和骨骼?。┖拖騼?nèi)臟脂肪組織分布的轉(zhuǎn)移（脂肪儲(chǔ)存在腹膜內(nèi)和腹膜后部位）；②炎癥和脂肪因子失調(diào)；③胰島素抵抗。人參加白虎湯[47]干預(yù)降低HFD小鼠肝臟的脂質(zhì)蓄積。復(fù)方Y(jié)ST[19]處理減少了肥胖小鼠肝臟中脂質(zhì)滴的大小和脂質(zhì)的積聚。復(fù)方Slimax[50]在肥胖人群中的應(yīng)用具有減少腹部皮下脂肪積累的作用。

2.3 促進(jìn)體內(nèi)能量物質(zhì)的消耗

2.3.1促進(jìn)脂肪、糖類的分解和氧化

過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptorα，PPARα）在脂肪酸β-氧化率高的組織中大量表達(dá)，并調(diào)節(jié)下游步驟，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1），CPT1加速脂質(zhì)進(jìn)入線粒體氧化，是肝臟脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶[51]。研究表明HFD會(huì)導(dǎo)致β-氧化相 關(guān) 基 因，如PPARα和CPT-1等 的 表 達(dá) 降 低[18]。HT048[18]、CHWDT[37]干預(yù)均可以顯著提高CPT-1表達(dá)水平。經(jīng)Slimax[48]處理小鼠的分離的附睪脂肪組織的葡萄糖氧化能力增加，脂肪分解活性增強(qiáng)。Slimax[50]在肥胖人群中的應(yīng)用也顯示具有促進(jìn)脂肪分解的作用。HT051[35]、HT048[41]顯著增加HFD大鼠肝臟中CPT-1和PPARα基因的表達(dá)。少腹逐瘀湯[52]給藥通過平衡三羧酸循環(huán)（Tricarboxylic acid cycle，TCA）和促進(jìn)脂肪酸β-氧化來逆轉(zhuǎn)肥胖誘導(dǎo)的代謝紊亂，還提高了肝線粒體中解偶聯(lián)蛋白（Uncoupling protein 2，UCP2）、CPT1α和PPARα的基因表達(dá)。

溫腎健脾化痰方[53]通過激活肝臟瘦素介導(dǎo)的AMPK-ACC-CPT1信號(hào)通路，并通過增加解偶聯(lián)作用提高基礎(chǔ)代謝率，促進(jìn)脂肪酸氧化分解、降低FFA水平、減少脂質(zhì)沉積、改善脂質(zhì)代謝紊亂及瘦素抵抗。茵梔黃[54]通過減少AMPK/SREBP-1途徑介導(dǎo)的從頭脂肪生成，增加AMPK/ACC/CPT1途徑介導(dǎo)的線粒體脂肪酸β氧化，改善HFD誘導(dǎo)小鼠的肥胖和肝脂肪變性。

生長(zhǎng)激素和甲狀腺激素是能量代謝調(diào)節(jié)的重要激素。線粒體則是能量物質(zhì)氧化分解的重要場(chǎng)所。三術(shù)減肥湯[55]干預(yù)明顯提高血清生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素水平，從而提高代謝率，促進(jìn)脂肪分解，抑制體重的增加。加味大柴胡湯[56]干預(yù)通過磷酸酶及張力蛋白同源物誘導(dǎo)的蛋白激酶（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin線粒體自噬信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)增加，緩解了肥胖狀態(tài)下氧化應(yīng)激對(duì)線粒體的損傷，恢復(fù)線粒體功能而發(fā)揮降低體重的作用。

2.3.2促進(jìn)棕色脂肪組織(BAT)生成和（或）產(chǎn)熱

BAT是具有生熱功能的器官，并且是無顫動(dòng)產(chǎn)熱的主要來源[57]。如果完全激活，50 g BAT可以燃燒約20%的個(gè)人每日能量攝入[58]。因此，激活BAT燃燒脂類以產(chǎn)生熱量從而增加能量消耗，已成為治療肥胖的靶點(diǎn)。與WAT相比，BAT包含更小的脂滴，更多的線粒體和獨(dú)特表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白（UCP1、UCP2）[57]。在HFD大鼠的BAT中，烏梅丸[46]可顯著誘導(dǎo)生熱相關(guān)基因UCP1、PGC-1α、COXⅢ等的表達(dá)和線粒體DNA拷貝數(shù)的增加，通過激活BMP7/Smad1/5/9通路促進(jìn)BAT產(chǎn)熱。桃核承氣湯[31]、YST[19]干預(yù)均可顯著增加肥胖小鼠脂肪組織中UCP2mRNA的表達(dá)。黃芪散（HQS）[59]可通過激活PRDM16/PGC1α/UCP1途徑激活BAT，增加線粒體生物合成和脂肪酸氧化，增加產(chǎn)熱和能量消耗。而當(dāng)歸白術(shù)湯(DBT)[60]干預(yù)還可以增加BAT重量，刺激BAT中UCP1和PGC-1α的表達(dá)上調(diào)。

2.3.3促進(jìn)白色脂肪（WAT）褐變，增加產(chǎn)熱

WAT的主要功能是將多余的脂肪存儲(chǔ)在體內(nèi)。在一定條件下，WAT可以向BAT的功能狀態(tài)轉(zhuǎn)化，即褐變成為米色脂肪細(xì)胞，增加產(chǎn)熱，消耗能量[61]。HQS[59]可促進(jìn)皮下WAT中米色細(xì)胞的形成和UCP1的表達(dá)，增加產(chǎn)熱和能量消耗，從而顯著改善肥胖高脂血癥。DBT[60]干預(yù)通過刺激附睪WAT的AMPK磷酸化，上調(diào)UCP1和PGC-1α的表達(dá)，促進(jìn)褐變，激活生熱程序。葛根芩連湯[62]通過上調(diào)皮下和性腺WAT中UCP1基因和蛋白表達(dá)水平加速能量代謝而抵抗肥胖。降糖消渴顆粒[63]上調(diào)脂肪中UCP1的表達(dá)，促進(jìn)WAT褐變，增加產(chǎn)熱，改善肥胖。

2.3.4提高脂聯(lián)素水平

脂聯(lián)素是一種由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)多種代謝過程，如刺激骨骼肌中的脂肪酸氧化，減少游離脂肪酸[64]。肥胖患者以及HFD誘導(dǎo)的肥胖大鼠的血漿脂聯(lián)素水平降低[65]。另外，脂聯(lián)素基因敲除可加重HFD誘導(dǎo)的小鼠肥胖[66]。桃核承氣湯[31]、YST[19]、CST[27]干預(yù)后，肥胖小鼠脂肪組織中脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)均顯著升高。

2.4 逆轉(zhuǎn)肥胖的腸道菌群失調(diào)

腸道微生物群在調(diào)節(jié)HFD誘導(dǎo)的肥胖和與肥胖相關(guān)的代謝疾病中起著至關(guān)重要的作用[67]。Ridaura等[68]將雙胞胎姐妹中肥胖者的腸道微生物群移植到喂食低脂飲食的小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致可傳播的肥胖癥表型。很多研究認(rèn)為，中草藥的多種生物活性物質(zhì)對(duì)腸道微生物群具有積極影響，可用于預(yù)防或治療肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂等代謝異常[69]。大柴胡湯[17]處理導(dǎo)致小鼠腸道細(xì)菌的相對(duì)豐度顯著增加，顯著提高了擬桿菌、擬桿菌/厚壁菌比、阿克曼菌、雙歧桿菌、乳桿菌等細(xì)菌的相對(duì)豐度，并降低厚壁菌門的水平。張文霞等[70]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯的干預(yù)在降低肥胖小鼠體重、肝臟質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪指數(shù)的同時(shí)，顯著提高肥胖小鼠擬桿菌門的物種豐度，降低了厚壁菌門的物種豐度，并認(rèn)為減肥機(jī)制可能與其對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。然而腸道微生物的變化僅僅是屬于中間介質(zhì)，其具體的分子機(jī)制仍然通過上述的或未發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)、通路發(fā)揮減肥作用。

例如，芪山配方顆粒[71]干預(yù)后人群患者腸道部分益生菌數(shù)量顯著增加，白介素-17、腫瘤壞死因子-α水平、輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例均顯著降低，機(jī)制可能是通過腸道菌群-免疫炎癥的途徑改善肥胖。另外，越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物種群的變化會(huì)影響神經(jīng)肽的分布，并對(duì)能量穩(wěn)態(tài)和肥胖具有重要作用[72]。復(fù)方CST[27]干預(yù)的小鼠與未干預(yù)的HFD小鼠相比，促進(jìn)肥胖的AGRP和NPY的mRNA水平顯著降低，而抑制肥胖的CART和POMC基因的表達(dá)水平顯著升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NPY基因表達(dá)與促進(jìn)肥胖的厚壁菌門之間存在顯著的正相關(guān)。擬桿菌門/厚壁菌門的比值與CART的mRNA水平保持顯著正相關(guān)。Rosenburia與NPY基因表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，與POMCmRNA水平呈顯著正相關(guān)。另一方面，Ruminococcus與AGRP和NPY基因的表達(dá)顯著負(fù)相關(guān)，與CARTmRNA水平顯著正相關(guān)。因此，中藥復(fù)方CST在調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系中至關(guān)重要，該區(qū)系會(huì)影響與能量穩(wěn)態(tài)和肥胖有關(guān)的神經(jīng)肽的表達(dá)[27]。

此外，肥胖是以炎癥和胰島素抵抗為特征的代謝性疾病，其部分原因可能是腸道中的革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）引起的[73]。中藥復(fù)方在改善肥胖的炎癥和胰島素抵抗癥狀方面也表現(xiàn)突出。如，血府逐瘀湯[21]、黃連瀉心湯加減[74]、消膏降濁方[75]、和改良蒼術(shù)薏苡仁湯[23]等均可以降低胰島素抵抗。參苓白術(shù)散[76]、溫膽湯[77]、葛根地黃復(fù)方[35]等均能降低炎癥水平。

3 討論

如肥胖這類多種代謝紊亂的慢性病，單一的靶點(diǎn)治療很難收到整體的療效[78]。目前國(guó)際上的共識(shí)是，對(duì)肥胖等具有多種病因的疾病適合使用多靶點(diǎn)療法[14]。中藥復(fù)方具有多組分優(yōu)勢(shì)，通過多靶點(diǎn)對(duì)機(jī)體起到整體性的調(diào)節(jié)作用[79]。如，復(fù)方CST[27]干預(yù)HFD小鼠既可以降低促進(jìn)肥胖的神經(jīng)肽（AGRP、NPY）基因的表達(dá)水平，又可以升高抑制肥胖的神經(jīng)肽（CART、POMC）基因的表達(dá)水平。通痹散（TBS）[39]干預(yù)HFD的小鼠，既能降低具有增加肥胖的功能因子（C/EBPS、SREBP1）表達(dá)，又能提高具有抑制肥胖的AMPK的表達(dá)。大柴胡湯[17]、YST[19]干預(yù)HFD小鼠，均可以降低肥胖正相關(guān)的瘦素mRNA的表達(dá)水平，又可以升高肥胖負(fù)相關(guān)的脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)水平。茵梔黃[54]干預(yù)HFD小鼠既可以通過AMPK/SREBP-1途徑減少脂肪的生成，又可以通過AMPK/ACC/CPT1途徑增加脂肪酸β氧化而消耗脂肪。這些研究結(jié)果正應(yīng)了傳統(tǒng)中醫(yī)治療的平衡理論——“損其有余、補(bǔ)其不足”、“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”（《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》），通過下調(diào)過高的、上調(diào)過低的，達(dá)到平衡的健康狀態(tài)。

改良蒼術(shù)薏苡仁湯（MCCEET）[23]干預(yù)對(duì)肥胖雌性SD大鼠體重和體脂（中腸和腹膜后脂肪）比薏苡仁（MCCEET的主要成分）減少更多（P＜0.05）。降糖消渴顆粒[63]與其益氣組分（人參皂苷Rb1、Rg3）分別干預(yù)HFD小鼠，降糖消渴顆粒組與模型組比較可以顯著降低TC和LDL-C的水平（P＜0.05），而人參皂苷Rb1、Rg3組與模型組比較則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。這些結(jié)果均表明，中藥復(fù)方的作用效果大于其中的單一藥味或單一成分。

大柴胡湯[17]治療可使HFD小鼠的瘦素基因顯著下調(diào)和脂聯(lián)素基因顯著上調(diào)(P＜0.05)。但是，在西藥奧利司他組中，只發(fā)現(xiàn)瘦素基因的表達(dá)下調(diào)，而沒有發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因表達(dá)的上調(diào)。在臨床試驗(yàn)中，黃連瀉心湯加減[74]顯著改善肥胖人群的血脂、血糖和體重水平，并對(duì)腹脹、便秘、口苦、口臭、舌苔紅黃、脈數(shù)等多個(gè)癥狀的改善明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組（MET）(P＜0.05)。中藥復(fù)方RCM-104[80]在澳大利亞肥胖人群的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中顯著降低體重和BMI值(P＜0.05)，并且RCM-104組減肥生活質(zhì)量測(cè)評(píng)中有11個(gè)項(xiàng)目顯著改善，而安慰劑組僅有2個(gè)項(xiàng)目顯著改善?？梢娭兴帍?fù)方相對(duì)于單一靶點(diǎn)的西藥功能較為全面，整體療效更好。

同時(shí)，中藥復(fù)方也存在一些不足。如中藥復(fù)方的藥材少則三五種、多則十幾種，成分復(fù)雜、缺乏合適的量化指標(biāo)，具體藥理機(jī)制尚不完全明確。這些可以總結(jié)現(xiàn)有復(fù)方與其機(jī)制的研究經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律，通過功效將性味歸經(jīng)與成分、機(jī)制聯(lián)系起來，從而指導(dǎo)更精確的組方。解偶聯(lián)蛋白（UCP）是激活機(jī)體非顫栗性產(chǎn)熱而消耗能量的關(guān)鍵蛋白，因此是減肥的重要靶點(diǎn)。左加成[63]利用降糖消渴顆粒及其益氣溫陽組分（人參中的人參皂苷Rbl和Rg3，肉桂中的肉桂醛）分別治療肥胖小鼠，并探討減肥的可能機(jī)制，結(jié)果提示，益氣溫陽組分雖然整體效果不及降糖消渴顆粒組，但均通過上調(diào)脂肪組織中UCP1的表達(dá)，促進(jìn)WAT棕色化，增加產(chǎn)熱，改善肥胖。對(duì)比其它可以通過上調(diào)UCP增加脂肪產(chǎn)熱的中藥復(fù)方，可以發(fā)現(xiàn)其中均含有益氣溫陽的藥物，如少腹逐瘀湯[52]中的肉桂、干姜、當(dāng)歸、小茴香；當(dāng)歸白術(shù)湯[60]中的當(dāng)歸；黃芪散[59]中的黃芪；桃核承氣湯[31]中的肉桂；烏梅丸[46]中的桂枝、干姜、當(dāng)歸、附子、人參等；溫腎健脾化痰方[53]、三術(shù)減肥湯[55]中的淫羊藿等。正如《石室秘錄》中對(duì)“肥治法”的論述所言：“肥治者，治肥人之病也。肥人多痰，乃氣虛也。虛則氣不能營(yíng)運(yùn)，故痰生之。則治痰焉可僅治痰哉，必須補(bǔ)其氣，而后帶消其痰為得耳……。方用人參三兩，白術(shù)五兩，肉桂二兩……，各為末，蜜為丸。每日白滾水送下五錢。此方之佳，全在肉桂之妙，妙在補(bǔ)命門心包之火。心包之火足，自能開胃以去痰；命門之火足，始能健脾以去濕。況方中純是補(bǔ)心補(bǔ)腎之味，肉桂于補(bǔ)藥之中，行其地天之泰，水自歸經(jīng)，痰從何積。”在這些益氣溫陽的藥材中，人參已被證明通過誘導(dǎo)糞腸球菌產(chǎn)生肉豆蔻酸(MA)，MA再通過激活BAT和形成米色脂肪來降低肥胖[81]。肉桂也被證明通過肉桂醛組分上調(diào)UCP1激活脂肪的生熱作用而發(fā)揮減肥作用[82]。可見益氣溫陽、補(bǔ)脾腎之氣的藥材在肥胖治療中的重要地位，因此在組方時(shí)應(yīng)該予以重視。

4 總結(jié)

肥胖病因復(fù)雜、病情復(fù)雜、癥狀多樣、牽連多個(gè)臟腑器官并伴隨多種代謝紊亂，中藥復(fù)方可以發(fā)揮多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，從而整體療效優(yōu)于單味藥物、優(yōu)于單一天然提取物、優(yōu)于單一靶點(diǎn)西藥。然而，相對(duì)于全球肥胖問題的嚴(yán)重性和肥胖治療的文獻(xiàn)數(shù)量，中藥復(fù)方治療肥胖的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，特別是在分子機(jī)制上的研究更是不足。接下來應(yīng)借助于UPLC-TQ-MS/MS等多種先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)，結(jié)合基因組學(xué)、培養(yǎng)組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等多組學(xué)用分子機(jī)制解析中醫(yī)辨證、中藥配伍的科學(xué)理論，組配出更精準(zhǔn)的中藥復(fù)方，更好地發(fā)揮其降脂減肥的功效。