張慧漩，周明陽(yáng)，冷玉琳，胥 杰，吳彥紅，謝春光，高 泓

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 成都 610000）

肌少癥是Rosenberg教授提出的與年齡相關(guān)的骨骼肌肌肉質(zhì)量、肌肉力量與功能漸進(jìn)性下降的綜合癥[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與2型糖尿?。═ype 2 diabetes,T2DM）密切相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，2型糖尿病患者中肌少癥的合并患病率高達(dá)18%[2]，甚至有學(xué)者認(rèn)為肌少癥是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，而T2DM又反過(guò)來(lái)加重肌少癥的病情，二者相互影響，惡性循環(huán)。因肌少癥可以引起糖尿病跌撲、骨折、失能等多種不良事件的發(fā)生，增加糖尿病再住院率及死亡率，為醫(yī)療及社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)負(fù)擔(dān)[4-5]，探索行之有效的方法治療糖尿病相關(guān)性肌少癥是現(xiàn)代諸多糖尿病研究者關(guān)注的重點(diǎn)難點(diǎn)。

中醫(yī)對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的發(fā)生發(fā)展有清晰的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為“脾不散精”是糖尿病血糖異常升高的重要環(huán)節(jié)[6]。同時(shí)，脾主肌肉，人體外末四肢皆有賴氣血津液的充養(yǎng)，方可發(fā)揮其正常生理功能。而精血津液亦依賴于“脾不散精”方可運(yùn)達(dá)敷布周身，故“脾不散精”是糖尿病相關(guān)性肌少癥的核心病機(jī)，四肢不用是“脾不散精”的表現(xiàn)形式。本文對(duì)“脾不散精”導(dǎo)致糖尿病相關(guān)性肌少癥的病機(jī)及演變規(guī)律進(jìn)行探討，以期為中醫(yī)預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)性肌少癥提供理論支撐。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病與肌少癥的認(rèn)識(shí)

1.1 骨骼肌是維持糖代謝平衡的重要基礎(chǔ)

骨骼肌是人體維持血糖平衡的重要組織，占成人去脂體重的40%-50%，其完成餐后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的80%。它是胰島素作用的主要靶器官，在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其質(zhì)量下降將導(dǎo)致骨骼肌容量降低、胰島素敏感性下降，進(jìn)而使外周處理血糖的能力減弱，增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。根據(jù)肌肉纖維的形態(tài)及代謝機(jī)制，肌肉纖維主要分為Ⅰ型、Ⅱ型，不同類型的肌肉纖維組成的肌肉表現(xiàn)出血糖代謝的巨大差異。T2DM主要表現(xiàn)為有氧氧化為主的Ⅰ型肌肉纖維減少，無(wú)氧酵解為主的Ⅱ型肌肉纖維比例相應(yīng)升高[8]。研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下骨骼肌中Ⅰ型肌纖維葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（Glucose transporter 4，GLUT4）密度高于Ⅱ型肌纖維[9]，因此，肌肉纖維類型變化也是T2DM患者糖代謝受損的重要原因之一。

1.2 糖尿病與肌少癥相互影響

糖尿病與肌少癥相互影響的確切機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為多種機(jī)制參與了二者的病理進(jìn)程。骨骼肌胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）是肌少癥與糖尿病之間最重要的聯(lián)系：骨骼肌IR可能導(dǎo)致全身代謝異常，肌量丟失，原因可能是胰島素或胰島素樣生長(zhǎng)因子通路被抑制，阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，致使蛋白質(zhì)合成代謝減少[10-11]；糖尿病過(guò)程中的多種異常代謝因子亦對(duì)肌肉細(xì)胞造成損傷：糖尿病患者血漿中升高的游離脂肪酸、炎癥細(xì)胞因子會(huì)造成肌肉線粒體的氧化能力受損，導(dǎo)致脂肪氧化活性降低，使肌肉細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)增加，進(jìn)而損害肌肉細(xì)胞[12]；此外合成代謝激素如胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）對(duì)脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有顯著的影響，糖尿病時(shí)IGF-1水平降低，導(dǎo)致機(jī)體脂肪異位堆積，損害肌肉細(xì)胞，加重胰島素抵抗[13]。臨床研究也提供了大量證據(jù)證明糖尿病與肌少癥的相互影響：Kalyani等[14]研究發(fā)現(xiàn)，老年人肌肉力量的水平與糖化血紅蛋白水平密切相關(guān):該研究納入了984例受試者，根據(jù)血漿糖化血紅蛋白水平分為4組，最終研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著糖化血紅蛋白水平的升高肌肉質(zhì)量（無(wú)論是數(shù)量還是力量）均有不同程度的降低。

綜上所述，肌肉質(zhì)量降低可作為糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)可靠指標(biāo)，其在T2DM的發(fā)展進(jìn)程中破壞糖代謝及糖調(diào)節(jié)平衡。而T2DM發(fā)展過(guò)程中多種因子可以降低肌肉質(zhì)量。兩者密切聯(lián)系，互為因果，共同形成了糖尿病肌少癥之間的“惡性循環(huán)”。

2 基于“脾氣散精”理論認(rèn)識(shí)糖尿病與肌少癥

2.1 “脾不散精”是糖尿病的核心病機(jī)

2型糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”、“脾癉”范疇，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為“脾不散精”是糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心病機(jī)[15]?！捌⒉簧⒕蓖暾爬梭w內(nèi)精微物質(zhì)的正常生產(chǎn)、運(yùn)行過(guò)程?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。水谷精微由脾胃運(yùn)化而生，又由脾胃升降調(diào)節(jié)上輸于肺以輸精肌腠、皮毛、五臟；下輸于腎以蒸騰氣化，吸精排濁，在這一過(guò)程中，肺、脾、腎三者相互協(xié)調(diào)，共同輸布精微，但脾居中央，灌溉四旁，是“精微”的關(guān)鍵臟腑：一方面水谷由脾吸收以生成精微；另一方面，脾主運(yùn)化，將精微物質(zhì)輸布周身以充實(shí)臟腑肌肉，“脾主肌肉四肢”正是其散精之外應(yīng)。

脾土受損，散精障礙，一方面精微不得上歸于肺，可直驅(qū)下于腎及膀胱，出現(xiàn)口渴多飲、小便頻數(shù)、血糖等精微不得化正而變生糖濁，使血糖異常升高，臨床表現(xiàn)為糖尿病；另一方面，隨著病程的進(jìn)展，糖濁壅滯成瘀，隨氣升降，壅滯于五臟六腑、四肢百骸而變證百出。

2.2 濁瘀阻滯、四末失養(yǎng)是“脾不散精”的表現(xiàn)形式之一

肌少癥與中醫(yī)“消癉”、“痿癥”、“虛勞”有病癥類似之處[16]，其發(fā)生發(fā)展亦與“脾不散精”息息相關(guān)。中醫(yī)有“脾在體合肉”、“其充在肌”、“四肢為脾之外候”等認(rèn)識(shí)，因人體四肢肌肉皆賴精血津液的充養(yǎng)方可發(fā)揮其正常生理功能，而精血津液依賴于“脾氣散精”方可運(yùn)達(dá)敷布周身。若脾失健運(yùn)，脾不散精，則精血津液無(wú)以榮養(yǎng)四肢而表現(xiàn)為肌少癥，正如《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論篇第二十九》所云：“四肢者，皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因脾乃得稟”。若脾病不能為胃行津液，則四肢無(wú)水谷精微濡養(yǎng)，脾病日久氣血虛衰、脈道不通，則肌肉亦無(wú)源以生，日益衰萎。由此可見(jiàn)，“脾不散精”為現(xiàn)代糖尿病與肌少癥的共同病理基礎(chǔ)，“濁瘀阻滯，四末失養(yǎng)”則是“脾不散精”的外在表現(xiàn)：一方面脾之散精失常，水谷精微（血糖）無(wú)力以布散，四肢筋骨肌肉失于濡養(yǎng)，則肌肉日漸瘦削；另一方面，脾之散精功能失常，糖濁壅滯，聚而為害，留于四肢則四肢脈道不通，筋骨不利，肌肉不用。

3 基于“脾氣散精”理論認(rèn)識(shí)治療糖尿病相關(guān)性肌少癥

3.1 “助脾散精”治療糖尿病相關(guān)性肌少癥

脾不散精是糖尿病肌少癥的核心病機(jī)，四肢不用是“脾不散精”的表現(xiàn)形式，在治療上應(yīng)以恢復(fù)脾氣散精的功能為核心?，F(xiàn)代中醫(yī)基于“脾不散精”認(rèn)識(shí)，可以將糖尿病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸概括為：脾虛不散精為其始，中滿內(nèi)熱為其化，氣陰兩虛為其常，痰瘀阻絡(luò)為其變，故其發(fā)病進(jìn)程可概括為虛-熱-瘀[15]?！捌⒉簧⒕必灤┨悄虿∠嚓P(guān)性肌少癥的整個(gè)過(guò)程，亦伴隨虛-熱-瘀的病理變化，在糖尿病相關(guān)性肌少癥的中醫(yī)治療上應(yīng)緊扣病機(jī)，分期論治。

早期以“脾虛不運(yùn)，精微不布”為主。脾主肌肉，脾氣充盛則得以散精將水谷精微布散四肢以充養(yǎng)肌肉，脾氣虛損，散精失司，水谷精微不得運(yùn)化至四肢百骸，四末失養(yǎng)則變生肌病，正如《脾胃論》所言：“脾虛則肌肉削”。臨床以四肢乏力、面色蒼白、舌淡苔薄白，舌邊有齒痕為主要癥候表現(xiàn)，在選方上可選用參苓白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯等益氣健脾方化裁加減，在用藥上可重用黃芪、人參、黨參、白術(shù)等益氣健脾之品。

隨著糖尿病的進(jìn)展，脾不散精，物不歸正化留滯，郁生內(nèi)熱，熱盛肉削，肌少癥漸進(jìn)加重，正所謂“熱生痿”。臨床以口渴多飲、多尿、四肢消瘦兼有發(fā)熱、舌紅、脈細(xì)數(shù)等為癥候表現(xiàn)。在選方上可選用玉泉丸、玉液湯等益氣養(yǎng)陰方化裁加減，《素聞·刺法論》云：“欲令脾實(shí)......宜甘宜淡?！敝赋鲅a(bǔ)脾宜用甘淡之品，在選藥上可在益氣健脾的基礎(chǔ)上加用黃精、山藥、甘草、茯苓、生地等甘淡養(yǎng)陰之品以滋養(yǎng)脾陰，加用天花粉、麥冬、蘆根等甘寒之品清熱生津。

在疾病后期，脾不散精，精微稽留，停痰瘀血，互相糾纏，日積月生，郁結(jié)成聚，隨氣升降，壅滯于四肢，絡(luò)脈不通，肢體、肌肉、筋脈失于充養(yǎng)，則肌肉日漸萎縮，肢體痿弱無(wú)力加重，正所謂“氣血失充”則痿，又因“氣不至則麻”、“血不榮則木”、“不通則痛”，故隨著糖尿病相關(guān)性肌少癥的病程進(jìn)展，常伴有四肢肌肉不同程度的麻木、刺痛等癥狀，臨床以面色暗沉、舌暗或兼有瘀斑、脈細(xì)澀為主要癥候表現(xiàn)，故在前期選方用藥的基礎(chǔ)上應(yīng)重視活血通絡(luò)藥的應(yīng)用，可加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯、黃芪桂枝五物湯等益氣活血方加減化裁，在選藥上可用大黃、丹參、川芎、桃仁等活血化瘀之品以通脾絡(luò)，病情更重者可加用蜈蚣、地龍、水蛭等血肉有情之品以搜剔疏通脾絡(luò)。

3.2 現(xiàn)代中醫(yī)基于“脾氣散精”認(rèn)識(shí)對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的治療的研究進(jìn)展

吾師公謝春光教授的團(tuán)隊(duì)基于“脾氣散精”的理論認(rèn)識(shí)，在臨床上以養(yǎng)陰益氣活血之參芪復(fù)方為基礎(chǔ)方加減化裁治療糖尿病相關(guān)性肌少癥，效果顯著。參芪復(fù)方由人參、黃芪、山藥、生地黃、山茱萸、天花粉、制大黃、丹參八味中藥組成。方中以人參、黃芪共為君藥，人參大補(bǔ)元?dú)?，黃芪甘溫益氣，參芪共用補(bǔ)脾益氣，助脾散精；以山藥、生地、山茱萸、天花粉共為臣藥，滋陰精益脾體，體充則用??；君臣協(xié)力，養(yǎng)陰益氣，大黃、丹參共為佐藥，通運(yùn)脾絡(luò)，助脾布散，脾氣旺而精得散，脾陰足而精自生，脾絡(luò)和而氣行健，八藥共用，共奏補(bǔ)益脾土、助脾散精之效。同步對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方能降血糖、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂的同時(shí)還可改善糖尿病大鼠骨骼肌細(xì)胞萎縮、水腫、斷裂和炎癥狀況，減輕骨骼肌細(xì)胞的損傷[17]；可明顯改善大鼠腓腸肌濕重、升高IGF-1含量，降低炎癥因子TNF-α、IL-1β含量而減輕高糖對(duì)糖尿病大鼠骨骼肌的損害[18]；可改善糖尿病大鼠骨骼肌線粒體腫脹、嵴結(jié)構(gòu)不清、空泡狀改變的狀況，預(yù)防糖尿病大鼠骨骼肌早期病變[19]，從各個(gè)生理病理角度證明從“脾氣散精”理論防治糖尿病相關(guān)性肌少癥的科學(xué)性。

現(xiàn)代諸多醫(yī)家對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的治療和研究側(cè)重點(diǎn)各有不同，主流上總不離乎致力于恢復(fù)脾的散精功能。苗建英在臨床中發(fā)現(xiàn)老年糖尿病相關(guān)性肌少癥中脾虛氣血不足者居多，用黃芪、黨參、茯苓健脾益氣，加當(dāng)歸、川芎、熟地、白芍補(bǔ)血調(diào)血，脾氣旺則精得散，脾血足則精自充，臨床效果顯著[20]；陳穎穎等[21]重用黃芪，臣以太子參、白術(shù)、千斤拔健脾補(bǔ)氣，脾氣健則脾精得散，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)其能有效改善老年糖尿病肌少癥患者的肌肉質(zhì)量、肌肉力量、肌肉功能，并能明顯降低胰島素抵抗；申鑫惠等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)具益氣健脾之四君子湯能調(diào)節(jié)2型糖尿病脂代謝紊亂的同時(shí)，琚星萌等[23]發(fā)現(xiàn)四君子湯可提高脾虛之大鼠骨骼肌線粒體氧化磷酸化水平；方朝暉等[24]發(fā)現(xiàn)具有益脾氣養(yǎng)脾陰運(yùn)脾絡(luò)之丹蛭降糖膠囊能增加IR大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表達(dá)，從而改善了外周組織的胰島素敏感性；王凌等[25]發(fā)現(xiàn)具有益脾氣健脾運(yùn)通脾絡(luò)之參地降糖顆粒能有效改善高糖大鼠骨骼肌的纖維成分，即增加Ⅰ型肌肉纖維成分，減少Ⅱ型肌肉纖維成分而達(dá)到改善高糖大鼠胰島素抵抗的效果；王東等[26]發(fā)現(xiàn)具有益氣健脾之效的糖克煎劑能通過(guò)減少糖尿大鼠骨骼肌中炎癥因子TNF-α的和增加GLUT4的轉(zhuǎn)位來(lái)改善胰島素抵抗和保護(hù)糖尿病大鼠骨骼肌。

4 小結(jié)

綜上所述，糖尿病相關(guān)肌少癥病理發(fā)展經(jīng)過(guò)了“脾虛不運(yùn)、精微不布，四肢肌肉失養(yǎng)”、“郁生內(nèi)熱，熱盛肉削”、“痰濁瘀滯，肌肉不用”等3個(gè)階段?？偟牟C(jī)演變亦可概括為虛-熱-瘀3個(gè)重點(diǎn)，但無(wú)論病理演變階段如何，“脾不散精”都是糖尿病相關(guān)肌少癥發(fā)生發(fā)展的基本所在（圖1）。因此，治療方面應(yīng)從恢復(fù)脾氣散精功能入手，注重健脾助運(yùn)，以恢復(fù)精微布散為首要。而現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者通過(guò)健脾、助脾、運(yùn)脾等多種方法，在糖尿病相關(guān)性肌少癥的治療方面取得了一定的療效。從“脾不散精”為切入點(diǎn)，對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的中醫(yī)病因及病機(jī)演變規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)探討，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與傳統(tǒng)中醫(yī)理論有機(jī)結(jié)合，將為糖尿病相關(guān)性肌少癥的防治提供科研和臨床的新思路，充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。然而，現(xiàn)代研究對(duì)“脾不散精”與糖尿病相關(guān)性肌少癥的研究?jī)H停留在基礎(chǔ)研究及臨床初步探討階段，基于“脾不散精”理論對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的病機(jī)探討及中醫(yī)治療需進(jìn)一步行多中心、全方位、大樣本的臨床研究，為“脾不散精”法對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的臨床推廣提供循證證據(jù)。

圖1 脾氣散精對(duì)糖尿病相關(guān)性肌少癥的影響機(jī)制圖