王毅奇，常路瑤，付冉，王玲嬌，于靜，周春華（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部，石家莊 050000；2.河北省人工智能臨床藥學(xué)技術(shù)創(chuàng)新中心，石家莊 050000）

氨磺必利屬于苯甲酰胺類非典型抗精神病藥，可通過高選擇性阻斷中腦邊緣D2、D3受體而發(fā)揮抗精神病作用，廣泛用于急、慢性精神分裂癥的治療[1-2]。氨磺必利片于2011年在我國(guó)獲批上市，與其他典型抗精神病藥（如氯丙嗪、氟奮乃靜）及部分非典型抗精神病藥（如氯氮平、阿立哌唑）比較，氨磺必利在改善陽性及陰性癥狀方面的效果更優(yōu)[3—4]。作為治療精神分裂癥的一線藥物，氨磺必利的血漿或血清濃度存在很大的個(gè)體差異，歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)于2017年9月發(fā)布的《神經(jīng)精神藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南（2017版）》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）強(qiáng)烈推薦進(jìn)行氨磺必利的治療藥物監(jiān)測(cè)，同時(shí)建議其血藥濃度參考范圍為100～320 ng/mL，實(shí)驗(yàn)室警戒水平為640 ng/mL[5]。文獻(xiàn)研究表明，氨磺必利的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)可用一級(jí)吸收和消除的單室模型表征，血清藥物濃度受給藥劑量的影響，即增加給藥劑量會(huì)相應(yīng)增加血液循環(huán)中的藥物濃度[6—7]。臨床應(yīng)用氨磺必利的劑量存在一定差異，為了消除劑量差異對(duì)血藥濃度的影響并避免劑量與其他因素之間的交互效應(yīng)，有學(xué)者借鑒相關(guān)研究方法，以給藥劑量對(duì)血藥濃度進(jìn)行校正，得到劑量校正濃度（dose-corrected trough concentration，C/D），并以此作為統(tǒng)計(jì)量來進(jìn)行分析[8—9]。有研究指出，氨磺必利的C/D值能反映其藥動(dòng)學(xué)特征，該值越大，代表藥物的清除越慢，反之則表示藥物的清除越快；此外，比較單一藥物治療和聯(lián)合用藥治療患者的C/D值可用于評(píng)價(jià)藥物的相互作用，若C/D值發(fā)生明顯改變，則提示藥物間具有相互作用[5，10]。基于此，本研究擬分析精神分裂癥患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血清肌酐水平與氨磺必利C/D值的潛在關(guān)系，初步評(píng)價(jià)上述因素對(duì)該藥代謝和排泄的影響，并探究氨磺必利與奧氮平、丙戊酸、苯二氮類等藥物聯(lián)用時(shí)各患者體內(nèi)血清藥物濃度及C/D值的差異，評(píng)價(jià)藥物間的相互作用，旨在為該藥的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生中心2021年3-11月進(jìn)行氨磺必利治療藥物監(jiān)測(cè)的精神分裂癥住院患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及相關(guān)病歷資料，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共得到133例患者的末次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果。本研究方案已通過河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過（批件號(hào)為20220735）。

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）符合國(guó)際疾病和有關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第10版（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首發(fā)精神分裂癥或近2個(gè)月未服用任何抗精神病藥；（3）近1個(gè)月未服用對(duì)內(nèi)分泌有影響的藥物（如降糖藥、降脂藥、糖皮質(zhì)激素等）；（4）近1個(gè)月未服用對(duì)心率有影響的藥物（如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類、洋地黃類）。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）有嚴(yán)重心、肝、肺、腎等功能疾病的患者；（2）有較嚴(yán)重的全身性疾病（如心血管疾病、急性傳染病、血液病、內(nèi)分泌疾病等）的患者；（3）妊娠期和哺乳期婦女；（4）顱腦外傷、腫瘤、感染等致精神障礙的患者；（5）有精神活性物質(zhì)使用史的患者。

1.2 治療方案

入組住院患者均口服氨磺必利片（河北龍海藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203734，規(guī)格0.2 g）治療，起始劑量100～400 mg，每天1次；1～2 d后，若患者病情穩(wěn)定，無嗜睡、胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)，可調(diào)整為維持劑量400～1 200 mg/d；當(dāng)服用劑量不超過400 mg時(shí)，應(yīng)1次服完；當(dāng)服用劑量超過400 mg時(shí)，分2次服完。依據(jù)患者具體病情，可聯(lián)用奧氮平片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183500，規(guī)格5 mg）10 mg，每晚1次，治療精神分裂癥；聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格0.25 g）0.25 g，每天2次或丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格0.5 g（以丙戊酸鈉計(jì)）]0.5 g，每天2次，穩(wěn)定情緒；聯(lián)用苯二氮類藥物如氯硝西泮片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930004，規(guī)格 2 mg）1 mg，每晚1次或勞拉西泮片（泰國(guó)Atlantic Laboratories Corporation，Ltd.，注冊(cè)證號(hào) H20171288，規(guī)格0.5 mg）0.25 mg，每天3次或奧沙西泮片（北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020894，規(guī)格15 mg）15 mg，每天3次，改善睡眠或緩解緊張焦慮。

1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)

患者連續(xù)服用固定劑量的氨磺必利片4～5 d，待血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后于下次服藥前采集靜脈血3～5 mL，離心并分離血清，采用蛋白沉淀法處理血清樣本，采用內(nèi)標(biāo)法以ACQUITY-X型超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國(guó)Waters公司）定量分析其穩(wěn)態(tài)谷濃度。

色譜柱為Acquity UPLC BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7 μm），以水（含0.1%甲酸）為A相、甲醇（含0.1%甲酸）為B相進(jìn)行梯度洗脫（0～0.5 min，5%B；0.5～0.6 min，5%B→95%B；0.6～1.5 min，95%B；1.5～1.6 min，95%B→5%B；1.6～2 min，5%B）；流速為0.5 mL/min；柱溫為50 ℃；進(jìn)樣量為5 μL。離子源為電噴霧離子源（electrospray ionization，ESI），采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行正離子掃描；離子傳輸毛細(xì)管電壓為0.50 kV；離子源脫溶劑溫度為500 ℃，脫溶劑氣體流速為1 100 L/h；錐孔電壓為36 V，錐孔氣體流量為30 L/h；掃描范圍為m/z50～650，用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z370.07→241.97（氨磺必利）、m/z375.08→241.98（內(nèi)標(biāo)，氨磺必利-d5）。

定量分析所用氨磺必利對(duì)照品來自阿拉丁試劑（上海）有限公司、內(nèi)標(biāo)氨磺必利-d5對(duì)照品來自上海賽可銳生物科技有限公司。方法學(xué)考察按照2020年版《中國(guó)藥典》（四部）“生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”的要求進(jìn)行[11]。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示，在上述色譜與質(zhì)譜條件下，內(nèi)源性物質(zhì)和代謝產(chǎn)物均不干擾待測(cè)成分的分析，方法專屬性良好。以氨磺必利與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo)（y）、氨磺必利質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=0.006 466 57x-0.002 626 86（r=0.999 6），氨磺必利檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為20～2 560 ng/mL，定量下限為20 ng/mL；精密度、準(zhǔn)確度、基質(zhì)效應(yīng)、穩(wěn)定性等試驗(yàn)結(jié)果均符合2020年版《中國(guó)藥典》（四部）的相關(guān)要求[11]。

1.4 指標(biāo)收集及C/D值計(jì)算

收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、血清肌酐水平、用藥信息（給藥劑量、聯(lián)合用藥情況）及氨磺必利的血清濃度，并按下式計(jì)算該藥的C/D值：C/D值=氨磺必利血藥濃度（ng/mL）/給藥劑量（mg/d）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件分析患者年齡、性別、BMI、血清肌酐、聯(lián)合用藥對(duì)氨磺必利C/D值的影響。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。以上均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的一般信息

133例精神分裂癥住院患者中，男性61例、女性72例；中位年齡為34歲；中位BMI為24.22 kg/m2；中位血清肌酐為63.60 μmol/L；氨磺必利的中位劑量為600.00 mg/d；中位血清濃度為332.57 ng/mL；中位C/D值為0.61 ng·d/（mL·mg）。

2.2 患者體內(nèi)氨磺必利血清濃度分布

133例精神分裂癥住院患者中，15例患者的氨磺必利血清濃度低于指南推薦參考范圍（100～320 ng/mL）；49例患者的血清藥物濃度在指南推薦參考范圍內(nèi)；42例患者的血清藥物濃度高于指南推薦參考范圍，但低于實(shí)驗(yàn)室警戒水平（640 ng/mL）；27例患者的血清藥物濃度水平高于實(shí)驗(yàn)室警戒水平。具體分布情況見圖1。

圖1 133例精神分裂癥住院患者氨磺必利血清濃度的分布情況

2.3 性別對(duì)氨磺必利C/D值的影響

不同性別患者的給藥劑量、血清藥物濃度、C/D值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示患者穩(wěn)態(tài)谷濃度和氨磺比利C/D值均不受性別影響。結(jié)果見表1。

表1 性別、年齡、BMI、聯(lián)合用藥對(duì)患者氨磺必利血藥濃度和C/D值的影響

2.4 年齡對(duì)氨磺必利C/D值的影響

本研究共納入8例未成年（＜18歲）患者、124例成年（18～65歲）患者和1例老年（＞65歲）患者。氨磺必利藥品說明書指出，不建議該藥用于15歲以下兒童，本院使用氨磺必利患者的最低年齡為16歲。未成年患者的給藥劑量雖稍低于成年患者，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；未成年患者的血清藥物濃度顯著低于成年患者（P＜0.05），但兩者C/D值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1（由于老年患者只有1例，故未將其C/D值與其余年齡段患者進(jìn)行比較）。

2.5 BMI對(duì)氨磺必利C/D值的影響

根據(jù)BMI參考標(biāo)準(zhǔn)[12]，本研究將所有患者分為4組，分別為體質(zhì)量過低組（＜18.5 kg/m2）、正常組（18.5～23.9 kg/m2）、超重組（24～28 kg/m2）和肥胖組（＞28 kg/m2）。肥胖組患者的氨磺必利C/D值顯著低于正常組（P＜0.05），表明BMI與患者的氨磺必利C/D值有關(guān)。結(jié)果見表1。

2.6 聯(lián)合用藥對(duì)氨磺必利C/D值的影響

133例精神分裂癥住院患者中，聯(lián)合使用奧氮平、丙戊酸、苯二氮類藥物的患者分別有48、57、92例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聯(lián)合使用上述藥物時(shí)，各聯(lián)用組患者的氨磺必利C/D值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

2.7 血清肌酐對(duì)氨磺必利C/D值的影響

本研究分別就患者血清肌酐與給藥劑量、血清肌酐與C/D值進(jìn)行單因素相關(guān)分析，結(jié)果顯示，患者血清肌酐與氨磺必利給藥劑量不相關(guān)（r=0.081，P＞0.05），但與氨磺必利C/D值呈正相關(guān)（r=0.285，P＜0.05）。

3 討論

本研究中僅36.8%的患者（49/133）體內(nèi)的氨磺必利血清濃度在指南推薦的參考范圍內(nèi)；31.6%的患者（42/133）體內(nèi)的氨磺必利血清濃度高于指南推薦的參考范圍，但仍在實(shí)驗(yàn)室警戒水平以下。有2項(xiàng)研究利用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，測(cè)得患者體內(nèi)氨磺必利的血藥濃度分別為（430.64±263.39）、（445.2±231.5）ng/mL，均超出了指南推薦的參考范圍，可能與人種差異有關(guān)[13—14]。此外，指南由歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布，并不一定完全適用于我國(guó)精神分裂癥患者，故有必要建立適合我國(guó)患者人群的氨磺必利血藥濃度參考范圍。有研究指出，不同患者體內(nèi)氨磺必利的血藥濃度差異很大，個(gè)別患者即便使用較小的劑量仍能獲得較高的血藥濃度[2]?？梢?，顯著的個(gè)體差異給藥物治療的有效性和安全性造成了影響，因此有必要進(jìn)行持續(xù)的氨磺必利治療藥物監(jiān)測(cè)，以便在保證療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究未發(fā)現(xiàn)不同性別患者氨磺必利C/D值的差異。來自德國(guó)的一項(xiàng)研究分析了395例患者（女性占45.8%）的臨床資料，發(fā)現(xiàn)性別不會(huì)明顯影響患者體內(nèi)氨磺必利的血漿濃度[15]；來自我國(guó)廣州的一項(xiàng)研究顯示，患者氨磺必利血藥濃度超出實(shí)驗(yàn)室警戒值的女性（23.23%）遠(yuǎn)多于男性（10.50%），但經(jīng)日劑量校正后，男、女患者的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]；抗精神病藥療效和安全性的相關(guān)性別差異研究提示，女性患者體內(nèi)氨磺必利的血藥濃度和C/D值均高于男性患者[16]。由于血藥濃度易受研究對(duì)象體內(nèi)激素水平波動(dòng)、脂肪分布、神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)等因素的影響，加之小樣本臨床研究難以較好地控制上述混雜因素，使得各研究的結(jié)論有所不同，因此需要大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究納入了1例老年（＞65歲）患者，其給藥劑量及血藥濃度均在指南推薦參考范圍內(nèi)，但由于樣本量有限，氨磺必利在老年患者體內(nèi)的代謝、清除特征還有待進(jìn)一步研究。本研究納入的8例未成年患者使用氨磺必利的劑量為 400.00（250.00，800.00）mg/d，血清濃度為148.39（132.24，336.71）ng/mL，其中有1例未成年患者的血清濃度低于指南推薦參考范圍，2例未成年患者的血清濃度高于指南推薦參考范圍；未成年患者的血清藥物濃度顯著低于成年患者，但其C/D值與成年患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡被潜乩诓煌挲g段患者體內(nèi)消除的個(gè)體差異較大。對(duì)于未成年患者，1歲以上兒童每千克體質(zhì)量腎清除率較成人高，藥物的消除較成人快，故可能導(dǎo)致血藥濃度偏低[17]。因此，當(dāng)未成年患者使用氨磺必利時(shí)，應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組患者的氨磺必利C/D值顯著低于正常組?？挂钟羲幒涂咕癫∷幭嚓P(guān)研究發(fā)現(xiàn)，部分藥物的C/D值與患者的BMI呈負(fù)相關(guān)，即BMI大的患者，其血清藥物濃度較低[18]。一項(xiàng)包含18種抗精神病藥對(duì)患者代謝影響的薈萃分析結(jié)果表明，在這18種抗精神病藥中，氨磺必利受患者體質(zhì)量和總膽固醇的影響處于中等水平（分列第7位和第10位），受血糖等方面的影響較小，故用于存在代謝問題的患者時(shí)具有較大優(yōu)勢(shì)[19]。但該研究并未明確氨磺必利C/D值與患者BMI的關(guān)聯(lián)，可能與研究間異質(zhì)性和小研究效應(yīng)有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于氨磺必利的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，具有一級(jí)吸收和消除特征的單室模型可表征患者體內(nèi)氨磺必利的血藥濃度；其所獲模型模擬結(jié)果顯示，氨磺必利清除率隨著患者年齡增長(zhǎng)而降低，并隨著體質(zhì)量增加而增加[6]。有報(bào)道稱，肥胖患者脂肪比例較高，水分含量偏少，血容量相對(duì)較大，肝血流量增加，上述因素均有可能導(dǎo)致肥胖患者體內(nèi)親脂性抗精神病藥血藥濃度下降[20—21]。精神疾病患者中，超重和肥胖患者的比例普遍高于一般人群，且肥胖和精神疾病的關(guān)系是雙向的，許多抗精神病藥尤其是第二代抗精神病藥與體質(zhì)量增加、糖脂代謝紊亂有關(guān)[22—23]。因此，臨床應(yīng)根據(jù)患者的BMI適當(dāng)調(diào)整給藥劑量，并密切監(jiān)測(cè)氨磺必利的血藥濃度，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂患者血清肌酐水平與氨磺必利C/D值呈顯著正相關(guān)，提示血清肌酐可在一定程度上反映患者氨磺必利血藥濃度和C/D值的變化。與大部分抗精神藥不同，氨磺必利很少涉及肝細(xì)胞色素酶系，約50%～70%以原型從尿液排出。血清肌酐水平升高提示患者的腎小球?yàn)V過率下降，可能會(huì)使氨磺必利經(jīng)腎排泄的途徑受到影響。鑒于腎功能變化對(duì)氨磺必利體內(nèi)消除過程的影響，臨床有必要為腎功能不全的患者制定個(gè)體化用藥方案。

本研究沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)氨磺必利C/D值有明顯影響的聯(lián)用藥物，提示聯(lián)用奧氮平、丙戊酸鈉和苯海索等藥物不會(huì)顯著影響氨磺必利的血藥濃度。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究納入了聯(lián)合奧氮平和氨磺必利治療的精神分裂癥患者，結(jié)果顯示，氨磺必利+奧氮平的治療效果略優(yōu)于奧氮平+安慰劑，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)用者有更明顯的不良反應(yīng)[24]。這提示氨磺必利與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可作為單藥效果不佳的備選方案，但當(dāng)聯(lián)合奧氮平等藥物治療復(fù)雜精神疾病時(shí)，臨床需關(guān)注聯(lián)用方案對(duì)治療安全性的影響，應(yīng)在充分權(quán)衡有效性和安全性后實(shí)施。

綜上所述，患者的年齡、BMI、血清肌酐水平與氨磺必利的C/D值密切相關(guān)。臨床在應(yīng)用該藥治療精神分裂癥時(shí)，應(yīng)充分考慮患者的年齡、體質(zhì)量、血清肌酐等因素，為患者制定個(gè)體化的用藥方案，保證治療的安全、有效。對(duì)于未成年患者和血清肌酐異常的患者，臨床需謹(jǐn)慎應(yīng)用氨磺必利，建議進(jìn)行持續(xù)的治療藥物監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整給藥方案。