劉歡歡 鄭愉心 黃賽娥
(福建中醫(yī)藥大學(xué) 1康復(fù)醫(yī)學(xué)院,福建 福州 350122;2附屬康復(fù)醫(yī)院)
神經(jīng)退行性疾病(ND)是一組由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定神經(jīng)元的逐漸喪失,出現(xiàn)明顯的運(yùn)動和認(rèn)知功能障礙的異質(zhì)性疾病。ND癥狀會隨著時(shí)間的推移進(jìn)行性加重,主要包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等。雖然這類疾病的病變部位和病因各不相同,但其共同特征是特征性蛋白質(zhì)在腦中的異常聚集所致的進(jìn)行性腦功能喪失〔1〕。目前,由于世界老年人口的逐年遞增,ND的發(fā)病率也日益增加,尤其是AD和PD,這兩種疾病給人類健康帶來巨大威脅,也給社會醫(yī)療體系帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1,2〕。AD好發(fā)于65歲以上的老年人群,是癡呆癥最常見的發(fā)病原因,約占癡呆癥病例總數(shù)的三分之二〔3〕。預(yù)計(jì)到2050年,全世界將有1.5 億AD患者〔4〕。PD是僅次于AD的第二大常見ND,占60歲以上人口的1%〔5〕。此外,HD、MS和ALS等可發(fā)生于各個(gè)年齡段,并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。ND的病理特征主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的破壞,但由于人類大腦結(jié)構(gòu)功能的復(fù)雜性和異質(zhì)性導(dǎo)致大多數(shù)治療手段效果不佳,所以針對ND治療手段的研究成為世界衛(wèi)生系統(tǒng)長期的研究熱點(diǎn)之一。近年來越來越多的研究證明,針刺對于ND的治療卓有成效,這為ND的治療提供了新思路。
針刺是中醫(yī)特有的疾病診治手段,作為替代醫(yī)學(xué)的一種形式,可以改善ND的功能障礙〔6〕。中醫(yī)認(rèn)為,AD屬于“呆病”,其病位在腦。是由髓??仗?,諸邪上擾清竅,神機(jī)失用所致。PD在中醫(yī)中屬于“顫癥”的范疇?!端貑枴っ}要精微論》有:“骨者,髓之府,不能久立,行則振掉,骨將憊矣”之論。而督脈入腦,有填補(bǔ)髓海,宣發(fā)陽氣,開竅醒腦之效。因此,在ND的針刺治療中,應(yīng)首選督脈,以通督調(diào)神為原則,針刺過程中疏通督脈,調(diào)整元神。以督脈上“神庭”“百會”為主穴,根據(jù)辨證配以輔穴如“足三里”“合谷”“水溝”等,主配穴治療后督脈調(diào)暢,陽氣宣發(fā),能夠濡養(yǎng)腦髓,神機(jī)靈透,達(dá)到通督調(diào)神之效〔7〕。近年來,通督調(diào)神針法治療ND因其顯著的治療效果而受到關(guān)注,研究人員廣泛的將其應(yīng)用于AD、PD的治療。本文將總結(jié)近年來通督調(diào)神針法治療AD、PD療效的現(xiàn)有證據(jù)。
AD起病緩慢且隱匿,早期無明顯癥狀,晚期出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙、情感淡漠等癥狀。其主要病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白(Aβ)的異常聚集、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎癥的發(fā)生。AD的治療已經(jīng)成為亟待解決的重要公共衛(wèi)生問題。但迄今為止,僅批準(zhǔn)了五種藥物用于AD,僅涉及兩類藥物可控制癥狀而不改變疾病的進(jìn)程〔8〕。而通督調(diào)神針法已從行為學(xué)、影像學(xué)等多個(gè)方面被證實(shí)可以改善AD的認(rèn)知障礙。
1.1行為學(xué)表現(xiàn) 在臨床試驗(yàn)中,量表評分的改變?yōu)橥ǘ秸{(diào)神針法改善AD功能障礙提供了強(qiáng)有力的支撐。在一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)中,Peng等〔9〕針刺老年AD患者“百會”“風(fēng)府”等穴,55%的患者AD評估量表-認(rèn)知評分明顯降低,簡易精神量表評分顯著升高。除此之外,張淼等〔10〕發(fā)現(xiàn),針刺“百會”“四神聰”等穴后,患者的漢密爾頓抑郁量表、抑郁自評量表的評分均明顯下降,抑郁狀態(tài)得到改善。
在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中,水迷宮測試常用于檢測AD模型鼠干預(yù)后的認(rèn)知功能改善情況。電針AD模型鼠的“百會”“腎腧”等督脈穴后,電針組平均逃避潛伏期和首次穿越平臺的時(shí)間較模型組和假針刺組明顯縮短,且平臺穿越次數(shù)明顯增加〔11~13〕。表明通督調(diào)神針法可以顯著改善AD模型鼠的空間記憶能力。而在新物體識別測試中,與模型組相比,電針組對新物體的平均探索時(shí)間增加了1.3倍,AD模型小鼠的工作記憶得到顯著改善〔14〕。
1.2通督調(diào)神針法改善AD認(rèn)知障礙的作用機(jī)制 最新研究認(rèn)為,AD的進(jìn)程可以分為臨床前階段和臨床階段〔15〕。臨床階段的特征為Aβ出現(xiàn)異常沉積,患者出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能障礙。臨床前階段是指在明顯的臨床認(rèn)知功能下降之前,患者已經(jīng)發(fā)生神經(jīng)炎癥、突觸損傷和睡眠障礙等前驅(qū)癥狀,并持續(xù)10~20年〔4,15~17〕。目前研究表明,通督調(diào)神針法不僅能減少Aβ的沉積,還能增強(qiáng)突觸可塑性,降低炎癥反應(yīng)〔11,18,19〕。
通督調(diào)神針法 能減少Aβ的沉積從而改善認(rèn)知功能。針刺AD模型小鼠的“合谷”“大椎”和“腎腧”等穴,可以降低淀粉樣前體蛋白β位分解酶1的沉積,調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路〔20〕,增加低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1的表達(dá)〔21〕,激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMPK)并抑制蛋白激酶B的表達(dá),使皮層和海馬哺乳動物雷帕霉素靶蛋白表達(dá)下降〔22〕,最終減少海馬區(qū)Aβ的產(chǎn)生并提高對Aβ的清除率,改善小鼠的認(rèn)知功能〔23〕。
此外,辨別AD的臨床前階段是目前的一個(gè)研究重點(diǎn)。因?yàn)樵谏形闯霈F(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙時(shí)進(jìn)行干預(yù)和治療,是改變或減緩疾病進(jìn)程的重大突破點(diǎn)〔15〕。現(xiàn)有證據(jù)表明,針刺督脈穴能增強(qiáng)海馬突觸可塑性。如針刺“百會”“大椎”等穴,能抑制AD模型鼠中的AMPK磷酸化,增加突觸前標(biāo)記蛋白和突觸后標(biāo)記蛋白的表達(dá),使海馬突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)得到恢復(fù),從而改善AD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力〔24~26〕。除了早期突觸損傷,炎癥也可能是AD的先兆指標(biāo)之一〔17〕。針刺“百會”等督脈穴,能增強(qiáng)炎癥抑制劑的作用,降低磷脂酰肌醇3激酶、磷酸肌醇依賴性激酶1、新蛋白激酶C、Rac水平〔18〕,抑制白介素1β、NLRP3炎性小體相關(guān)蛋白的表達(dá)〔19〕,減輕炎癥反應(yīng),改善AD模型鼠的認(rèn)知功能。
1.3影像學(xué)表現(xiàn) 目前,影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為通督調(diào)神針法改善AD功能障礙提供了客觀證據(jù)。一項(xiàng)動脈自旋標(biāo)記磁共振成像(MRI)實(shí)驗(yàn)顯示,針刺SAMP8小鼠的“百會”和“銀塘”穴后,小鼠的雙側(cè)額葉和海馬的腦血流量明顯增加,空間學(xué)習(xí)和記憶能力增強(qiáng)〔12〕。有研究人員運(yùn)用靜息態(tài)功能磁共振成像(FMRI)發(fā)現(xiàn)針刺“合谷”“太沖”穴后,AD患者腦中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的活性得到提高,左后扣帶回皮質(zhì),右中顳回及DMN內(nèi)部連接增強(qiáng)〔27〕,右中額葉、雙側(cè)丘腦與左海馬的連接性明顯更高〔28〕。同軸正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)成像系統(tǒng)顯示,針刺“百會”后APP/PS1+小鼠的右側(cè)海馬、左側(cè)海馬、皮質(zhì)、扣帶回、基底前腦隔區(qū)、腦干和小腦區(qū)的葡萄糖攝取量明顯增加,小鼠大腦皮層和海馬的糖代謝提高,小鼠學(xué)習(xí)記憶的損害得到改善〔28〕。
PD是一種涉及多個(gè)運(yùn)動神經(jīng)和非運(yùn)動神經(jīng)回路的退行性綜合征。由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的慢性死亡和紋狀體多巴胺的耗竭,PD患者常發(fā)生運(yùn)動功能障礙。而神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺等的改變,導(dǎo)致了PD患者非運(yùn)動障礙的發(fā)生〔5〕。目前尚無治療手段能逆轉(zhuǎn)PD的病理發(fā)展,藥物治療如多巴胺替代治療只能緩解癥狀,但效果有限且伴隨一定的副作用。作為非藥物治療,通督調(diào)神針法在一定程度上改善了患者的癥狀,且目前暫未發(fā)現(xiàn)明顯副作用,是患者常選擇的替代治療之一。
2.1通督調(diào)神針法改善PD患者的運(yùn)動障礙 PD患者普遍存在運(yùn)動障礙,典型表現(xiàn)為:靜止性震顫、運(yùn)動啟動困難、肌肉關(guān)節(jié)僵硬和姿勢不穩(wěn)定。這些癥狀極易導(dǎo)致患者失去平衡進(jìn)而發(fā)生跌倒,給PD患者的日常生活帶來極大的安全威脅。并且跌倒損傷成為近年來PD患者死亡的主要原因之一。目前臨床試驗(yàn)已經(jīng)觀測到通督調(diào)神針法可以提高PD患者平衡功能,降低其跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床研究顯示,針刺治療后PD患者的BERG平衡量表評分提高,30 m的步行時(shí)間縮短,平衡功能得到改善〔29〕。 Toosizadeh等〔30〕、Lei等〔31〕用電針刺激PD患者“合谷”、雙側(cè)“足三里”等穴位,發(fā)現(xiàn)針刺治療后患者下肢肌肉的僵硬程度降低,踝關(guān)節(jié)策略的使用加強(qiáng),患者平衡控制的效率提高,姿勢平衡能力增強(qiáng),跌倒風(fēng)險(xiǎn)下降,日常生活活動得到改善。
在動物實(shí)驗(yàn)中,研究發(fā)現(xiàn)通督調(diào)神針法能改善嚙齒PD動物模型的多巴胺能神經(jīng)變性并改善其運(yùn)動癥狀。電針PD大鼠“百會”和“大椎”穴可以抑制其神經(jīng)毒性并提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率,從而顯著降低其運(yùn)動功能障礙〔32〕。Lin等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)電針“陽陵泉”“足三里”,可以增加PD大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,降低1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元凋亡,并改善其運(yùn)動功能。
2.2通督調(diào)神針法改善PD患者的非運(yùn)動障礙 PD的非運(yùn)動癥狀包括自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)精神障礙、睡眠障礙、胃腸道癥狀等。PD患者的胃腸道癥狀包括便秘、惡心、吞咽困難等。其中便秘是PD患者胃腸功能障礙最突出的表現(xiàn),它可能比PD運(yùn)動癥狀早出現(xiàn)很多年〔34〕。PD患者的便秘癥狀主要是由腸道肌肉中多巴胺能神經(jīng)元的喪失引起的,而臨床上治療PD的藥物如多巴胺激動劑反而會加重患者的便秘癥狀。研究表明,通督調(diào)神針法可以改善PD患者的便秘功能,其中“足三里”“合谷”“天樞”是最常用治療便秘的穴位〔35~37〕。一項(xiàng)Meta分析納入11項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合美多巴可以緩解PD患者的胃腸道反應(yīng)和精神障礙〔36〕。Li等〔37〕對存在便秘的PD患者進(jìn)行了12 w針刺“曲池”“合谷”“天樞”等穴的治療,發(fā)現(xiàn)患者的便秘癥狀有顯著的改善。
除了胃腸道反應(yīng),通督調(diào)神針法還能改善PD的其他非運(yùn)動癥狀。如針刺“百會”“神庭”“陽陵泉”等穴能降低PD相關(guān)的疼痛感和疲勞度〔38,39〕。在另一項(xiàng)雙盲先導(dǎo)研究中,針刺“百會”“足三里”等穴能改善PD患者的睡眠問題和情緒問題〔40〕。
2.3影像學(xué)表現(xiàn) 通過FMRI觀察發(fā)現(xiàn),針刺“百會”“神庭”“陽陵泉”等穴,患者左側(cè)顳中回和中央前回之間,右側(cè)中央后回和中央前回之間及左側(cè)顳中回和島葉皮質(zhì)之間的功能性連接加強(qiáng),患者的疼痛感降低〔38〕。針刺“陽陵泉”“曲池”等穴后,丘腦、扣帶回、前扣帶回、舌回、海馬旁回、蒼白球外側(cè)回、乳頭體、顳中回、楔狀回、梭狀回的神經(jīng)反應(yīng)均明顯高于針刺前〔41〕。Yeo等〔42〕針刺“陽陵泉”后發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)、基底節(jié)、中央前回和前額葉皮質(zhì)被激活。而后,Li等〔43〕在此研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,發(fā)現(xiàn)針刺“百會”“風(fēng)池”穴后患者大腦腦中(DMN)、視區(qū)和島葉被激活,前額葉皮層的區(qū)域均勻性值和振幅低頻起伏值顯著降低?;颊咔鹉X和運(yùn)動皮質(zhì)的區(qū)域均勻性值升高,震顫評分降低。在藥理學(xué)MRI中,刺激PD恒河猴的“足三里”“合谷”穴后可以改變治療同側(cè)半球紋狀體,原發(fā)性運(yùn)動皮層,扣帶回和整體蒼白球外部的神經(jīng)元活動〔44〕。
綜上,通督調(diào)神針法作為針刺的特色療法,操作簡便,毒副作用小,被廣泛應(yīng)用于ND的治療。其以督脈上有調(diào)神作用的腧穴為主穴,如“百會”“神庭”穴,根據(jù)辨證配以輔穴,針刺諸穴達(dá)到填補(bǔ)髓海,通督調(diào)神之效。本文從作用機(jī)制和臨床療效等角度綜述發(fā)現(xiàn),通督調(diào)神針法可以通過減輕特征蛋白質(zhì)的異常聚集、調(diào)節(jié)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,增強(qiáng)腦血流量,減緩神經(jīng)炎癥反應(yīng),增強(qiáng)突觸可塑性,平衡神經(jīng)遞質(zhì)的利用和加強(qiáng)腦區(qū)之間的功能連接,進(jìn)而改善ND患者的認(rèn)知和運(yùn)動等功能障礙,為臨床上ND的治療提供了有效的傳統(tǒng)中醫(yī)方法。
然而,目前國內(nèi)外所報(bào)道的文獻(xiàn)缺乏大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,使其科學(xué)性、準(zhǔn)確性受到一定程度的影響。希望學(xué)者能增加對多種結(jié)局指標(biāo)的觀察和不同治療方法的比較,為臨床上利用通督調(diào)神針法治療ND提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),為臨床決策提供更多元化、更可靠的治療選擇。